专利名称：口服延迟释放锭剂组成物及其制法的制作方法
技术领域：
本发明关于一种口服延迟释放(modified-release)锭剂组成物，特别是一种至少包含药学有效量的微米化降血糖活性成分与以亲水性聚合物组成的延迟释放剂，以及该口服延迟释放锭剂组成物的制法。
背景技术：
糖尿病是一种慢性疾病，是由许多不同原因所造成的高血糖疾病，可造成视网膜病变(retinopathy)、肾小球动脉血管硬化(glomerulosclerosis)和其它肾脏、神经及血管方面的病变或并发症，排在台湾十大死因的第五位，从1960年每万人中有0.37人上升到1999年每万人有4.1人。糖尿病主要分为I型与II型，I型为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，早期称为幼年型糖尿病，在不注射胰岛素的状况下，容易陷入急性酮酸中毒；II型糖尿病为非胰岛素依赖型糖尿病，又称作成年型糖尿病，因为代谢机能障碍造成，即胰岛素的抗性和β细胞功能的缺损所致，需口服降血糖药物来治疗。
一般而言，口服降血糖药物可分为四类，为磺酰尿素类(sulfonylurea)、双胍类(biguanldes)、噻唑烷二酮(thiazolidinedione)及α-配糖酶抑制剂(α-glucosidaseinhibitor)。磺酰尿素类是主治成年型糖尿病的口服降血糖药物，主要用于非肥胖型且β细胞尚有功能的患者，作用为刺激胰脏分泌胰岛素，使β细胞中含有胰岛素的颗粒发生脱颗粒作用，释放出颗粒中的胰岛素，此外，可减少胰岛素在肝脏中的代谢，促使胰岛素的受体数目增加。其副作用较少，多半是抑制碘离子进入甲状腺，过量会导致低血糖，引起恶心、呕吐、皮肤发痒。目前台湾医院多为使用第二代的磺酰尿素类药物，例如葛立克拉(Gliclazide)、格力匹来(Glipizide)与格力本(Glibenclamide)等；而双胍类药物不会刺激胰岛素分泌，故造成低血糖的危险性较磺酰尿素类低，为肥胖型病患首选用药；噻唑烷二酮类的作用机转主要在于降低肌肉与脂肪组织对胰岛素的阻抗而减少内生性葡萄糖制造；α-配糖酶抑制剂作用为抑制肠绒毛边上的α-配糖酶，而抑制淀粉与双糖类的吸收，减少饭后血糖值的上升，也常与其它口服降血糖药并用。
采用控制释放降血糖药物以达成平稳持续的治疗效果对糖尿病患者的疾病治疗来说是非常重要的，尤其是糖尿病患必须长期服用药物以控制病情，在必须服药的情形下，必须研发出尽量可使患者得到最佳治疗的药物，并避免因服用这些药物带来负面影响；对于延迟释放型的药物来说，因为可以延长药物在血液中的有效维持量，药效持久，故有减少服药次数，进而使释放速度与方式更接近生理与慢性治疗的优点；也因药效较为平稳持续，因此不需使用较高剂量作为达成较持久药效的手段，产生的副作用或是抗性机率因而降低。例如，微米化葛立克拉(Gliclazide)80毫克一天两次(bid)在临床使用上，未微米化成分因溶出度不佳无法完全释放，因此无法达到临床有效治疗效果。如美国专利第6,451,339号与6,537,578号等即属针对控制释放药剂的目的所进行的制剂制作。
发明内容
本发明主要针对糖尿病患者，利用药物溶出控制等手段，达成符合上述目的的口服延迟释放锭剂，进而使药物达成更佳的安全性与疗效。
本发明的目的在于提供一种口服延迟释放(modified release)锭剂组成物，采用微米化技术和和延迟释放剂结合，使药物溶出释放完全，并达到持久释放的目的。
本发明的目的还在于提供了一种口服延迟释放锭剂组成物的制法，通过微米化、与延迟释放剂混合、造粒、干燥及整粒等，最终制得口服具有延迟释放效果的锭剂。
本发明提供的一种口服延迟释放锭剂组成物，其特征为至少由微米化的降血糖活性成分及控制活性成分释放的延迟释放剂所组成，其微米化粒子的大小与比例为(1)≤5微米的粒子数目占总比例的50％以上；(2)≤15微米的粒子数目占总比例的90％以上；(3)≤25微米的粒子数目占总比例的95％以上；以及一控制活性成分释放的延迟释放剂。
本发明还提供了上述口服延迟释放锭剂组成物的制法，先将降血糖活性成分微米化，将其与延迟释放剂混合、造粒、干燥及整粒等；最后再加入赋形剂制成锭剂。
本发明提供的微米化的口服延迟释放锭剂组成物经过一定时间的溶出测试，微米化的降血糖活性成分在与延迟释放剂共同形成组成物比降血糖活性成分未微米化的组成物有更好的溶出率，能够使制作出的产品具有较佳的吸收稳定性，使其在临床上使用较少的剂量即可达到较佳治疗效果。
其中微米化的降血糖活性成分选自磺酰尿素类、葛立克拉(Gliclazide)、格力匹来(Glipizide)、格力本(Glibenclamide)、格力奎东宁(Gliquidonem)及格力美保来(Glimepiride)及其组合；该延迟释放剂选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯酮、羟丙基纤维素、乙烯基醋酸酯共聚物、聚乙烯氧化物及其组合，该延迟释放剂占组成物的10％～60％；微米化的降血糖活性成分葛立克拉(GliclazMe)的重量为组成物的15％-20％。
本领域技术人员可根据所选用的降血糖活性物质，调整延迟释放剂的成分，以使延迟释放效果达到最佳化。
本发明的口服延迟释放锭剂组成物，其经溶出测试两小时后约有5％～15％的微米化降血糖活性成分释出，在四小时后的有15％～35％释出，在八小时后释出50％～80％，而在12小时的时候已有85％以上的成份释出。
本发明的口服延迟释放锭剂组成物每天口服一次，一次服用1至2锭，预期但不限于用于治疗糖尿病的用途上。
上述口服延迟释放锭剂组成物，其组成至少包含微米化的葛立克拉(Gliclazide)、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯酮、乳糖、二氧化硅、油酸聚醇山梨醇、硬脂酸镁及滑石粉。
本发明的延迟释放剂的粘度优选4000cps～100,000cps。
本发明提供的口服延迟释放锭剂组成物的制法，其至少包含将降血糖活性成分微米化为(1)≤5微米的粒子数目占总比例的50％以上；(2)≤15微米的粒子数目占总比例的90％以上；(3)≤25微米的粒子数目占总比例的95％以上；将微米化的降血糖活性成分与延迟释放剂混合、造粒、干燥及整粒；加入赋形剂打锭，以制成硬度4至8公斤的的锭剂。
在本发明锭剂的制造上可加入药学可接受且与降血糖活性成分不易产生反应的各种赋形剂，如增量剂、稀释剂、润滑剂、矫味剂、崩解剂、粘合剂或着色剂、甜味剂等制成锭剂，例如乳糖、二氧化钛、微晶纤维素、山梨糖醇、硬脂酸镁与滑石粉等；可于打锭步骤前加入或在微米化降血糖活性成分与延迟释放剂混合时加入。打锭后的硬度优选4-8公斤左右。
本发明提供的一种新颖的口服延迟释放锭剂组成物，主要含有微米化的降血糖活性成分以及以亲水性的聚合物作为延迟释放剂的组分，以此来达成控制降血糖活性成分的延迟释放效果的目的。
图1为本发明的含微米化降血糖活性成分的葛立克拉口服锭剂组成物在纯水的溶出曲线；图2为本发明口服锭剂组成物中，含有微米化降血糖活性成分的葛立克拉(菱形)与含有未经微米化降血糖活性成分葛立克拉(正方形)的锭剂相比，其二者在纯水中的溶出曲线；图3A和图3B为本发明的葛立克拉的血药浓度曲线，图3B是图3A的局部放大图，其中锭剂组成物为30mg，n＝12。
具体实施例方式
以下结合具体实施例详细说明本发明，但不限定本发明的实施范围。
实施例1制备含有降血糖药物葛立克拉的口服锭剂组成物，成分如下所述微米化的葛立克拉 30毫克乳糖 30毫克二氧化硅 1.6毫克羟丙基甲基纤维素 84毫克聚乙烯吡咯酮 8毫克油酸聚醇山梨醇3.2毫克硬脂酸镁 1.6毫克滑石粉1.6毫克总计 160毫克；将上述组成物成分进行以下的步骤得到本发明的锭剂(1)将微米化的葛立克拉、乳糖、二氧化硅、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯酮相混合；(2)将油酸聚醇山梨醇溶于酒精水溶液中；(3)将前述(2)的溶液倒入前述(1)的混合粉末中，所得湿润团块再制成颗粒，干燥后再整粒(#20mesh)；(4)将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁、滑石粉相混合；(5)采用回转式打锭机打锭，其硬度大约在4～8kg之间。
实施例2含有降血糖药物葛立克拉的口服锭剂组成物，成分如下所述微米化的葛立克拉 60毫克乳糖 60毫克二氧化硅 3.2毫克羟丙基甲基纤维素 168毫克聚乙烯吡咯酮 16毫克油酸聚醇山梨醇6.4毫克硬脂酸镁 3.2毫克滑石粉3.2毫克总计 320毫克。
实施例3含有降血糖药物葛立克拉的口服锭剂组成物，成分如下所述微米化的葛立克拉 30毫克甘露糖醇 90毫克二氧化硅 1.6毫克甲基纤维素25.6毫克聚乙烯吡咯酮 6.4毫克十二烷基硫酸钠3.2毫克硬脂酸镁 1.6毫克滑石粉1.6毫克总计 160毫克。
实施例4含有降血糖药物葛立克拉的口服锭剂组成物，成分如下所述微米化的葛立克拉 60毫克甘露糖醇 180毫克二氧化硅 3.2毫克甲基纤维素51.2毫克聚乙烯吡咯酮 12.8毫克十二烷基硫酸钠6.4毫克硬脂酸镁 3.2毫克滑石粉3.2毫克总计 320毫克。
实施例5含有降血糖药物葛立克拉的口服锭剂组成物，成分如下所述微米化的葛立克拉 30毫克微晶纤维素60毫克乳糖 30毫克二氧化硅 1.6毫克羟丙基甲基纤维素 24毫克聚乙烯吡咯酮 4.8毫克油酸聚醇山梨醇6.4毫克硬脂酸镁 1.6毫克滑石粉1.6毫克总计 160毫克。
实施例6含有降血糖药物葛立克拉的口服锭剂组成物，成分如下所述微米化的葛立克拉 60毫克微晶纤维素120毫克乳糖 60毫克二氧化硅 3.2毫克羟丙基甲基纤维素 48毫克聚乙烯吡咯酮 9.6毫克油酸聚醇山梨醇12.8毫克硬脂酸镁 3.2毫克滑石粉3.2毫克总计 320毫克。
实施例7含有降血糖药物葛立克拉的口服锭剂组成物，成分如下所述
微米化的葛立克拉 30毫克乳糖 90毫克二氧化硅 1.6毫克羟丙基甲基纤维素 24毫克聚乙烯吡咯酮 8毫克油酸聚醇山梨醇3.2毫克硬脂酸镁 1.6毫克滑石粉1.6毫克总计 160毫克。
实施例8含有降血糖药物葛立克拉的口服锭剂组成物，成分如下所述微米化的葛立克拉 60毫克乳糖 180毫克二氧化硅 3.2毫克羟丙基甲基纤维素 48毫克聚乙烯吡咯酮 16毫克油酸聚醇山梨醇6.4毫克硬脂酸镁 3.2毫克滑石粉3.2毫克总计 320毫克。
本发明的口服锭剂组成物的体外试验-溶出测试以微米化的葛立克拉作为口服锭剂的活性成分，使实施例1所制的药锭在转速为100rpm的USP第一型药篮装置中，于37℃下900毫升的纯水中进行溶出测试。
所得结果如表一及图1所示。
表一
由上可知，在溶出测试两小时后约有5～15％的葛立克拉释出，在四小时后约有15～35％的葛丘克拉释出，在八小时后约有50～80％的葛立克拉释出而在十二小时的时候已有大约85％的葛立克拉释出。
本发明的口服锭剂组成物(实验组)与降血糖活性成分未经微米化的口服锭剂组成物(对照组)相比较的体外试验-溶出测试分别以微米化(实施例1)与未经微米化的葛立克拉作为口服锭剂的活性成分并制作锭剂，在转速为100rpm的USP第一型药篮装置，于37℃下900毫升的纯水中进行溶出测试，所得结果如图2所示。菱形(◆)代表活性成分微米化所制成的锭剂，而正方形(■)代表活性成分未经微米化所制成的锭剂，结果显示本发明的锭剂可以在较长时间的溶出测试下比未经微米化的葛立克拉所制成的锭剂具有较佳的溶出率，且未经微米化的剂型无法达到完全释放。
此外，在本发明中，该口服延迟释放锭剂组成物在血中浓度与时间之间的关系如图3所示，其选择符合试验要求的健康受试者，服用本发明的微米化制程所制造的降血糖药物，服用方式为每日定时服用一次并连续服用六日，设计采血点检测血药浓度；由图3可知，降血糖药物在血中释放的剂量随着时间的延长而持续释放，故可达到控制降血糖活性成分延迟释放的效果。
于此所引用的文件并入为参考资料，每一资料皆可作为本说明书披露所一部分，本领域技术人员可从本发明的具体实施例中作以不偏离本发明的应用性及原则的改进。即，以上描述了本发明的优选实施例，然其并非用以限定本发明，本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
权利要求
1.一种口服延迟释放锭剂组成物，其至少包含微米化的降血糖活性成分，其微米化的大小与比例为(1)≤5微米的粒子数目占总比例的50％以上；(2)≤15微米的粒子数目占总比例的90％以上；(3)≤25微米的粒子数目占总比例的95％以上；以及控制活性成分释放的延迟释放剂。
2.如权利要求1所述的口服延迟释放锭剂组成物，其中该微米化的降血糖活性成分选自磺酰尿素类、葛立克拉、格力匹来、格力本、格力奎东宁及格力美保来及其组合。
3.如权利要求1所述的口服延迟释放锭剂组成物，其中该延迟释放剂选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯酮、羟丙基纤维素、乙烯基醋酸酯共聚物、聚乙烯氧化物及其组合。
4.如权利要求1所述的口服延迟释放锭剂组成物，其中该延迟释放剂占锭剂组成物的10％至60％。
5.如权利要求1所述的口服延迟释放锭剂组成物，其中该微米化的降血糖活性成分占锭剂组成物的15％至20％。
6.如权利要求5所述的口服延迟释放锭剂组成物，其中组成物经溶出测试两小时后微米化降血糖活性成分释出5-15％，四小时后释出15-35％，八小时后释出50-80％，12小时成份释出85％以上。
7.如权利要求5所述的口服延迟释放锭剂组成物，其中该组成物每天口服一次，一次服用1至2锭。
8.如权利要求1-5中任一项所述的口服延迟释放锭剂组成物，其组成至少包含微米化的葛立克拉、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯酮、乳糖、二氧化硅、油酸聚醇山梨醇、硬脂酸镁及滑石粉。
9.如权利要求1或3所述的口服延迟释放锭剂组成物，其中该延迟释放剂的粘度为4000cps-100,000cps。
10.一种口服延迟释放锭剂组成物的制法，其中至少包含将降血糖活性成分微米化，其微米化的大小和比例为(1)≤5微米的粒子数目占总比例的50％以上；(2)≤15微米的粒子数目占总比例的90％以上；(3)≤25微米的粒子数目占总比例的95％以上；将微米化的该降血糖活性成分与延迟释放剂加以混合、造粒、干燥及整粒；加入赋形剂并进行打锭，制成硬度4至8公斤的锭剂。
全文摘要
本发明涉及一种口服延迟释放锭剂组成物，其特征为至少包含微米化的降血糖活性成分及控制活性成分释放的延迟释放剂；本发明还提供了该锭剂组成物的制法。上述口服延迟释放锭剂溶出率优于含有该活性成分的传统降血糖制剂，与之相比吸收更稳定、持久，治疗效果更好。
文档编号A61K9/00GK1689556SQ20041003744
公开日2005年11月2日 申请日期2004年4月29日 优先权日2004年4月29日
发明者王坤镇, 林东和 申请人:美时化学制药股份有限公司