专利名称：一种磁性插层结构缓释型5－氨基水杨酸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种磁性药物缓释剂及其制备方法，具体涉及一种磁性超分子插层结构缓释型5-氨基水杨酸的组装方法。
背景技术：
磁性缓释药物是一类兼具磁性和控制释放于一体的药物，不同于传统的磁性药物和缓释药物，当此类药物用于体内后，利用体外的磁场效应可引导药物在体内定向移动和定位集中，并且实现药物的控制释放。目前，此类药物主要用作抗癌药物载体。动物实验及临床观察证明，磁性物种具有确切的抑制癌细胞生长作用，可使患者肿瘤缩小，自觉症状改善等。
现有的磁性缓释剂药物有如下两类i磁性缓释片是在缓释片中加入铁磁性粉未。缓释方法是片剂中加入缓释剂或用缓释材料包衣。ii磁性缓释胶囊是一种不溶性的开有细孔的胶囊，内部装有药物和铁磁性粉末物质；也可将磁性粉末加在胶囊壳中；还可用铁磁物质制备胶囊，再装入药物。
5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid5-ASA)，商品名马沙拉嗪(Masalazine)，此药物在治疗溃疡性结肠炎和节段性回肠炎等疾病中具有良好的治疗效果。该药的包衣剂型被吸收后在胃中开始崩解，微粒穿过幽门进入小肠，不需胃的排空，无药物大量倾释现象，在胃中残留时间短，服药后20分钟内血中即可测出，在肠道内以常速持续均匀释放。由于该药普通制剂溶出快，体内消除半衰期短，因此关于5-氨基水杨酸缓释剂型的研究已经卓有成效，在临床上也取得了良好的治疗效果。且该药物的靶向制剂均采用对pH值敏感的高分子类材料为包衣材料，这样就可避免在胃及肠道内发生吸收从而直接靶向至结肠。
文献S.Davaran et al.Journal of Controlled Release 58(1999)279-287，以丙烯酸类高分子物质为包衣材料，利用该包衣材料在低pH值下存在较低程度的溶胀，而在高pH值下却能发生完全溶胀的特性，对5-氨基水杨酸进行包覆，这样便能达到靶向治疗的作用。
文献Stolk LML et al.Pharm Weekbl[Sci.].1990，12(5)200，以乙基纤维素半透膜对5-氨基水杨酸进行包衣而制成缓释片剂，释放性能仅与药物在不同pH值时的溶解度有关。但是这类高分子包衣材料均存在体内残留、降解不完全等现象。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述缺陷，提供一种可有效控制5-氨基水杨酸的释放速率及直接靶向至结肠部位的磁性插层结构5-氨基水杨酸缓释剂型5-ASA-LDHs/NFe2O4。
本发明的另一个目的是提供一种磁性插层结构5-氨基水杨酸缓释剂型的制备方法。
本发明提供的磁性5-氨基水杨酸缓释剂型5-ASA-LDHs/NFe2O4，其经验化学式可表示为(M2+)1-x(M3+)x(OH)2(5-ASA-)a(Bn-)b·mH2O/NFe2O4其中M2+是Zn2+、Mg2+、Ni2+、Cu2+、Fe2+、Co2+、Ca2+、Mn2+中的任意一种，优选Zn2+或Mg2+；M3+是Al3+、Fe3+、Cr3+、V3+、Co3+、Ga3+、Ti3+中的任意一种，优选Al3+；5-ASA-为层间的5-氨基水杨酸一价阴离子；Bn-为电荷数为n的无机阴离子，Bn-可以不存在或为CO32-、NO3-、Cl-、Br-、I-、OH-、H2PO4-中的任何一种、二种或三种；0.1＜X＜0.8；a、b分别为5-ASA-、Bn-的数量，且a、b满足a+n×b＝X；m为结晶水数量，0.01＜m＜4；NFe2O4为尖晶石型磁性物种，N可以是Mg2+、Co2+、Ni2+、Zn2+、Mn2+中的任何一种，优选Mg2+、Ni2+；其颗粒为纳米颗粒，粒径分布在14-110nm。
该缓释剂中5-氨基水杨酸的质量百分含量为15-35％；该磁性5-氨基水杨酸缓释剂的结构为壳核型结构，即在NFe2O4纳米颗粒外包覆层状材料5-ASA-LDHs，其比饱和磁化强度为1.0-4.0emu/g，粒度分布在25-120nm。
本发明提供的磁性5-氨基水杨酸缓释剂具体制备过程如下(1).将可溶性二价金属盐M2+Y和可溶性三价金属盐M3+Y按M2+/M3+＝1-5的摩尔比，用脱二氧化碳去离子水配成混合盐溶液A，其中M2+的摩尔浓度为0.2-2.5M，M3+的摩尔浓度为0.1-1.5M；将预定量的NFe2O4加入到溶液A，剧烈搅拌下使其均匀地分散在溶液A中；(2).将预定量NaOH与预定量的5-氨基水杨酸原药用脱二氧化碳去离子水配成碱溶液B，其中NaOH、5-氨基水杨酸的用量均以混合盐溶液A中三价金属离子[M3+]的量为基准来确定，即满足[NaOH]/[M3+]＝1-5∶1(mol/mol)，[5-ASA]/[M3+]＝1-10∶1(mol/mol)。
其中NFe2O4为磁性物种，N可以是Mg2+、Co2+、Ni2+中的任何一种，优选Mg2+、Ni2+；NFe2O4的加入量以混合盐溶液A中二价金属离子[M2+]的量为基准来确定，即满足[NFe2O4]/[M2+]＝20-1/1(mol/mol)。
其中M2+是Zn2+、Mg2+、Ni2+、Cu2+、Fe2+、Co2+、Ca2+、Mn2+中的任何一种，优选Zn2+或Mg2+；M3+是Al3+、Fe3+、Cr3+、V3+、Co3+、Ti3+中的任何一种，优选Al3+；Y是可溶性M2+、M3+盐的阴离子，可以是NO3-、Cl-、Br-、I-、OH-、H2PO4-、CO32-中的任意一种。
(3).将溶液A置于带搅拌的反应容器中，在滴加速率为0.001-1ml/s条件下将混合碱溶液B缓慢加入，至所得浆液的pH为7.5-8.5停止，转入晶化釜中。
(4).在晶化釜内用N2保护，使浆液在25-70℃温度下晶化24-48h，再经抽滤、水洗至中性，在15-70℃干燥24-60h，得到5-ASA-LDHs/NFe2O4。
上述步骤中所用水均为脱二氧化碳去离子水。
将得到的5-ASA-LDHs/NFe2O4进行X射线粉末衍射、IR、TEM、XPS和VSM表征结果见图1～5，表明5-ASA已插入层间，并通过氢键与层板发生作用，且该5-ASA-LDHs/NFe2O4具有水滑石类材料的特征晶体结构。
靶向性能表征将产物5-ASA-LDHs/NFe2O4均匀分散到乙醇溶液中，取一滴悬浊液置于玻璃片上，在液滴的一侧放置磁铁，立即可以在显微镜下观察到固体不溶颗粒迅速地向磁铁方向移动，并在靠近磁铁的一侧聚集。几分钟后，几乎全部固体颗粒都聚集在磁铁的一侧，说明固体颗粒具有良好的磁性。若将含固体颗粒的液滴与磁铁的距离加大，由于固体颗粒所受的磁力减小，运动速度明显减慢，但仍可见固体颗粒沿磁力线方向呈串珠状排列。这是由于在磁场的作用下，固体颗粒自身被磁化而成为小磁铁，因相互吸引前后连接而形成串珠状聚集。
本发明的优点是由于水滑石类物质能在体内酸性条件下溶解而随尿液排出体外，因此可以作为缓释骨架材料从而改变药物的释放性能。本发明赋予药物以磁性，在外磁性的引导下可靶向药物至病灶部位，可缩短治疗时间、提高治疗效果。因此该5-ASA-LDHs/NFe2O4药物能兼顾靶向治疗与缓慢释放的功效。
图1为实施例1组装条件下5-ASA-LDHs/NFe2O4的X射线粉末衍射图。
图2为实施例1组装条件下5-ASA-LDHs/NFe2O4的IR谱图。
图3为实施例1组装条件下5-ASA-LDHs/NFe2O4的TEM图。
图4为实施例1组装条件下5-ASA-LDHs/NFe2O4的XPS谱图。
图5为实施例1组装条件下5-ASA-LDHs/NFe2O4的VSM测试。
具体实施例方式实施例1(1).精确称量0.012mol的Zn(NO3)2·6H2O和0.003mol的Al(NO3)3·9H2O用200ml水配成Zn/Al摩尔比等于4的混合盐溶液A，再将0.0009835mol的MgFe2O4加入混合盐溶液A中；(2).另将0.038mol的NaOH和0.008mol的5-ASA原药用100ml水配成混合碱溶液B；(3).在N2保护下将混合碱B溶液缓慢滴入到剧烈搅拌的混合盐A溶液中，滴加完毕后，用0.1M的NaOH调节终点pH值为8.4；(4).所得浆液于60℃晶化48h，抽滤、洗涤，室温真空干燥72h，得到5-ASA-LDHs/MgFe2O4。过程中所用水均为脱二氧化碳去离子水。
将得到的5-ASA-LDHs/MgFe2O4进行X射线粉末衍射表征，结果见图1，由图1可见该5-ASA-LDHs/MgFe2O4具有水滑石类材料的特征晶体结构。
将得到的5-ASA-LDHs/MgFe2O4进行IR表征，结果见图2，由图2可看出5-ASA已插入层间，并通过氢键与层板发生作用。
将得到的5-ASA-LDHs/MgFe2O4进行TEM表征，结果见图3，由图3可看出在MgFe2O4纳米颗粒外包覆了层状材料5-ASA-LDHs，表现为壳层结构组成。
将得到的5-ASA-LDHs/MgFe2O4进行XPS表征，结果见图4，由图4分析得MgFe2O4以Zn-O-Fe(Mg)和Fe-O-Al(Mg)键同层板相连接，从Fe2p3/2的窄谱也可证明TEM结论即产物为壳层结构。
将得到的5-ASA-LDHs/MgFe2O4进行VSM表征，结果见图5，由图5可看出产物的比饱和磁化强度为1.53emu/g。
采用TG/DTA、ICP及元素分析方法对产品进行分析、表征，确定其经验化学式为Zn0.744Al0.256(OH)2(C7H6NO3-)0.144(CO32-)0.056·0.4H2O/(MgFe1.92O4)0.0192，其中5-氨基水杨酸含量为18.12％。
实施例2(1).精确称量0.012mol的Zn(NO3)2·6H2O和0.003mol的Al(NO3)3·9H2O用200ml水配成Zn/Al摩尔比等于4的混合盐溶液A，另加入0.00008mol的NiFe2O4；(2).另将0.038mol的NaOH和0.008mol的5-ASA原药用100ml水配成混合碱溶液B；(3).在N2保护下将混合碱B溶液缓慢滴入到剧烈搅拌的混合盐A溶液中，滴加完毕后，用0.1M的NaOH调节终点pH值为8.4；(4).所得浆液于60℃晶化48h，抽滤、洗涤，室温真空干燥72h，得到5-ASA-LDHs/NiFe2O4。过程中所用水均为脱二氧化碳去离子水。
将得到的5-ASA-LDHs/NiFe2O4进行VSM表征，产物的比饱和磁化强度为2.78emu/g。
经过分析，其经验化学式为Zn0.735Al0.265(OH)2(C7H6NO3-)0.152(CO32-)0.056·0.5H2O/(NiFe2O4)0.0204，5-氨基水杨酸含量为19.68％。
实施例3(1).精确称取0.008mol的Mg(NO3)2·6H2O和0.004mol的Al(NO3)3·9H2O用200ml水配成Mg/Al摩尔比等于2的混合盐溶液A，另加入0.0009835mol的MgFe2O4；(2).将0.038mol的NaOH和0.008mol的5-ASA原药用100ml水配成混合碱溶液B；(3).在N2保护下将混合碱B溶液缓慢滴入到剧烈搅拌的混合盐A溶液中，滴加完毕后，用0.1M的NaOH调节终点pH值为9.5；
(4).所得浆液于60℃晶化48h，抽滤、洗涤，室温真空干燥72h，得到5-ASA-LDHs/MgFe2O4。过程中所用水均为脱二氧化碳去离子水。
将得到的5-ASA-LDHs/MgFe2O4进行VSM表征，产物的比饱和磁化强度为1.76emu/g。
经验化学式为Mg0.6833Al0.3167(OH)2(C7H6NO3-)0.2300(CO32-)0.0434·0.4H2O/(MgFe1.92O4)0.0223，5-氨基水杨酸含量为26.52％。
实施例4(1).将0.008mol的Mg(NO3)2·6H2O和0.004mol的Al(NO3)3·9H2O用200ml水配成Mg/Al摩尔比等于2的混合盐溶液A，另加入0.00008mol的NiFe2O4；(2).将0.038mol的NaOH和0.008mol的5-ASA原药用100ml水配成混合碱溶液B；(3).在N2保护下将混合碱B溶液缓慢滴入到剧烈搅拌的混合盐A溶液中，滴加完毕后，用0.1M的NaOH调节终点pH值为9.5；(4).所得浆液于60℃晶化48h，抽滤、洗涤，室温真空干燥72h，得到5-ASA-LDHs/NiFe2O4。过程中所用水均为脱二氧化碳去离子水。
将得到的5-ASA-LDHs/NiFe2O4进行VSM表征，产物的比饱和磁化强度为2.64emu/g。
经验化学式为Mg0.6783Al0.3217(OH)2(C7H6NO3-)0.2248(CO32-)0.0485·0.6H2O/(NiFe2O4)0.0194，5-氨基水杨酸含量为31.89％。
权利要求
1.一种磁性5-氨基水杨酸缓释剂型，其经验化学式可表示为(M2+)1-x(M3+)x(OH)2(5-ASA-)a(Bn-)b·mH2O/NFe2O4其中M2+是Zn2+、Mg2+、Ni2+、Cu2+、Fe2+、Co2+、Ca2+、Mn2+中的任意一种；M3+是Al3+、Fe3+、Cr3+、V3+、Co3+、Ga3+、Ti3+中的任意一种；5-ASA-为层间的5-氨基水杨酸一价阴离子；Bn-为电荷数为n的无机阴离子，Bn-可以不存在或为CO32-、NO3-、Cl-、Br-、I-、OH-、H2PO4-中的任何一种、二种或三种；0.1＜X＜0.8；a、b分别为5-ASA-、Bn-的数量，且a、b满足a+n×b＝X；m为结晶水数量，0.01＜m＜4；NFe2O4为尖晶石型磁性物种，N是Mg2+、Co2+、Ni2+、Zn2+、Mn2+中的任何一种。
2.一种如权利要求1所述的磁性5-氨基水杨酸缓释剂型，其特征是其经验化学式中的M2+是Zn2+或Mg2+；M3+是Al3+；N是Mg2+或Ni2+；该磁性5-氨基水杨酸缓释剂型粒度分布在25-120nm；比饱和磁化强度为1.0-4.0emu/g；其中5-氨基水杨酸的质量百分含量为15-35％。
3.一种磁性5-氨基水杨酸缓释剂型的制备方法，具体步骤是(1).将可溶性二价金属盐M2+Y和可溶性三价金属盐M3+Y按[M2+]/[M3+]＝1-5的摩尔比，用脱二氧化碳去离子水配成混合盐溶液A，使溶液中M2+的摩尔浓度为0.2-2.5M，M3+的摩尔浓度为0.1-1.5M；再将预定量的NFe2O4加入到溶液A中，剧烈搅拌下使其均匀地分散在溶液A中，NFe2O4的加入量以混合盐溶液A中二价金属离子[M2+]的量为基准来确定，应满足[NFe2O4]/[M2+]＝20-1/1(mol/mol)；(2).将预定量NaOH与预定量的5-氨基水杨酸原药用脱二氧化碳去离子水配成碱溶液B，其中NaOH、5-氨基水杨酸的用量均以混合盐溶液A中三价金属离子[M3+]的量为基准来确定，应满足[NaOH]/[M3+]＝1-5∶1(mol/mol)，[5-ASA]/[M3+]＝1-10∶1(mol/mol)；(3).将步骤(1)的含磁性物质的混合盐溶液A置于带搅拌的反应容器中，在滴加速率为0.001-1ml/s条件下将步骤(2)的混合碱溶液B缓慢加入，至所得浆液的pH为7.5-8.5停止，转入晶化釜中；(4)在晶化釜内用N2保护，使浆液在25-70℃温度下晶化24-48h，再经抽滤、水洗至中性，在15-70℃干燥24-60h，得到5-ASA-LDHs/NFe2O4；步骤(1)中M2+是Zn2+、Mg2+、Ni2+、Cu2+、Fe2+、Co2+、Ca2+、Mn2+中的任何一种；M3+是Al3+、Fe3+、Cr3+、V3+、Co3+、Ti3+中的任何一种；Y是可溶性M2+、M3+盐的阴离子，是NO3-、Cl-、Br-、I-、OH-、H2PO4-、CO32-中的任意一种；所述NFe2O4为磁性物种，其中N是Mg2+、Co2+、Ni2+、Zn2+、Mn2+中的任何一种；上述步骤中所用水均为脱二氧化碳去离子水。
4.一种如权利要求3所述的磁性5-氨基水杨酸缓释剂型的制备方法，其特征是步骤(1)中M2+是Zn2+或Mg2+；M3+是Al3+；N是Mg2+或Ni2+。
全文摘要
本发明涉及一种磁性超分子插层结构缓释型5－氨基水杨酸及其制备方法。本发明以尖晶石型NFe
文档编号A61K33/26GK1689576SQ20041003765
公开日2005年11月2日 申请日期2004年4月29日 优先权日2004年4月29日
发明者段雪, 张慧, 孙辉 申请人:北京化工大学