专利名称：一种可直接静脉输液的注射液的制作方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，涉及一种可直接静脉输液的注射液，特别是涉及一种由新鱼腥草素钠制备的可直接静脉输液的注射液。
背景技术：
新鱼腥草素钠是近几年来在中国批准上市的一种新的消炎药，它是三白草科植物蕺菜(Houttuynia sulfite)全草挥发油中提取的一种醛类成分，并经化学合成而得。
中国已上市销售的新鱼腥草素钠注射液为小容量注射液，可用于肌肉注射，也可以用葡萄糖注射液稀释后直接静脉注射，其处方和制备方法已有专利文献公开报道(CN1404825A，中国专利申请号02135030.2)。目前批准上市的新鱼腥草素钠注射液的使用说明书(中国《国家药品监督管理局国家药品标准第4-323～4-324页》)中明确规定“注意事项在低温时可能析出乳白色小点或结晶，在热水中浸溶后，仍可应用”。由于新鱼腥草素钠在水中的溶解度小，以该专利方法制备的新鱼腥草素钠注射液在贮藏运输的过程中容易析出结晶，而且在注射液使用的稀释过程中，也容易析出结晶，这是非常危险的，特别是注射液与较少量的稀释液稀释时，更容易析出结晶，而且，该注射液在较低温度下也非常容易析出结果，一旦析出结晶，要重新溶解不但麻烦，而且比较困难，因此该注射液不适合直接用于静脉输液注射。
另外，为了使新鱼腥草素钠获得可以接受的溶解度，该专利报道的新鱼腥草素钠注射液中使用吐温-80作为增溶剂。但使用的吐温-80的浓度较高，远超过静脉输液剂使用的安全浓度，对于静脉注射用药剂来说，存在安全隐患，也就是说，按照该专利方法制备的新鱼腥草素钠注射液并不能直接用于静脉输注使用。
中国专利文献(CN1539414A，中国专利申请号200310104940.7)报道，将重量比为1∶99-99∶1的新鱼腥草素钠和吐温-80溶于注射用水中，调节pH4.9-6.1，再按现有技术制备成新鱼腥草素钠冻干粉针或无菌粉针。但该文献并没有对粉针产品的复溶性以及复溶后新鱼腥草素钠的溶解性进行考察，这对于注射药剂来说是极其重要的，因为很难保证该粉针产品在用注射溶媒稀释后能顺利复溶而直接静脉注射。
本发明人意外地发现，用较低的、人体可耐受的浓度的吐温-80为增溶剂，可以制备出一种以新鱼腥草素钠为药理活性成分制成的，稳定的、安全性良好的，可直接用于静脉输液的注射液，这是现有技术所不能导教的。从而完成了本发明。
因而，本发明的目的在于提供一种以新鱼腥草素钠为药理活性成分制成的，稳定的、安全性良好的，可直接用于静脉输液的注射液。
发明内容
本发明提供了一种以新鱼腥草素钠为药理活性成分制成的，稳定的、安全性良好的，可直接用于静脉输液的注射液。
本发明的新鱼腥草素钠的英文名为Sodium New Houttuyfonate，化学名为十二酰乙醛的亚硫酸氢钠加成物，分子式为C14H27NaO5S。
本发明提供的一种新鱼腥草素钠的可直接静脉输液的注射液，具体地说，其pH值为约3.0～约7.0，以每1000ml计，其中含有新鱼腥草素钠 20～400mg吐温-800.1～6.5g调渗剂 40～250g注射用水 适量，加至1000ml。
优选地，本发明提供的一种新鱼腥草素钠的可直接静脉输液的注射液，具体地说，其pH值为约3.0～约6.5，以每1000ml计，其中含有新鱼腥草素钠 40～300mg吐温-800.5～5g调渗剂 50～200g注射用水 适量，加至1000ml。
更优选地，本发明提供的一种新鱼腥草素钠的可直接静脉输液的注射液，具体地说，其pH值为约3.5～约6.0，以每1000ml计，其中含有新鱼腥草素钠 40～200mg吐温-801～4g调渗剂 50～100g注射用水 适量，加至1000ml。
可以理解，上述pH值的“约”所定义的范围应可以有±0.2的波动。
上述的调渗剂，用于调节注射液的渗透压，以便使注射液获得可直接静脉注射的渗透压，为选自葡萄糖、麦芽糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇中的一种或多种的混合物。而且，混合物的比例可以是任意的。
优选地，上述的调渗剂，为选自葡萄糖、麦芽糖、果糖中的一种或多种的混合物。而且，混合物的比例可以是任意的。
更优选地，上述的调渗剂，为选自葡萄糖、果糖中的一种或多种的混合物。而且，混合物的比例可以是任意的。
根据本发明的精神，本发明提供的新鱼腥草素钠的可直接静脉输液的注射液中，还可以加入pH值调节剂、助溶剂、稳定剂。
上述的pH值调节剂可选自盐酸、枸椽酸、氧氧化钠等。
上述的助溶剂可选自泊洛沙姆、多羟基醇、聚维酮等。所述的多羟基醇如甘油、丙二醇、PEG300、PEG400等。
上述的稳定剂可选自硫酸钠、硫酸氢钠、亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾等。
本发明提供的新鱼腥草素钠的可直接静脉输液的注射液，其制备方法，具体地说，按制备1000ml注射液计，含有20～400mg新鱼腥草素钠、0.1～6.5g吐温-80、40～250g调渗剂、适量注射用水加至1000ml的处方，包括以下步骤a.取20～400mg新鱼腥草素钠，加0.1～6.5g吐温-80，充分混合均匀；b.再加入温热至50～100℃的注射用水100～900ml，搅拌使药物溶解；c.加入40～250g调渗剂，搅拌溶解，加注射用水至近全量，调节溶液的pH值至3.0～7.0，补加注射用水至1000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤；d.注射液灌装，每瓶分装量可以是50～1000ml的任意容量，灭菌，即得。
以上过程均在注射液配制要求的生产条件下进行。
本发明提供的新鱼腥草素钠的可直接静脉输液的注射液，其制备方法，具体地说，按制备1000ml注射液计，含有20～400mg新鱼腥草素钠、0.1～6.5g吐温-80、40～250g调渗剂、适量注射用水加至1000ml的处方，还可以按包括以下步骤制备a.取20～400mg新鱼腥草素钠，加0.1～6.5g吐温-80，充分混合均匀；b.取100～900ml注射用水溶解40～250g调渗剂，按体积加入0.01～0.5％的活性炭，调节pH值，加热至50～90℃，搅拌，过滤脱炭；c.将上述b项温热的溶液加至a项混合物中，搅拌溶解，加注射用水至近全量，调节溶液的pH值至3.0～7.0，补加注射用水至1000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤；d.注射液灌装，每瓶分装量可以是50～1000ml的任意容量。
以上过程均在注射液配制要求的生产条件下进行。
对本发明的新鱼腥草素钠注射液与按照现有技术制备的对照品(见后述对照实施例)进行比照试验。试验方法和试验结果见后述具体实施方式
下。从研究结果可见，依照本发明制备的新鱼腥草素钠注射液具有更好的稳定性和更好的安全性，适用于直接以静脉输液的方式用药，可以减少临床用药受污染的机会，方便用药。从而完成了本发明。
具体实施例方式用新鱼腥草素钠作为药理活性物质，以下通过实施方式进一步详述本发明，但并非限制本发明。
实施例1(1)新鱼腥草素钠的可直接静脉输液的注射液处方(按1000ml计)
新鱼腥草素钠 400mg吐温-80 6.5g葡萄糖40g注射用水 适量，加至1000ml。
(2)制备方法(按1000ml计)a.取400mg新鱼腥草素钠，加6.5g吐温-80，充分混合均匀；b.再加入温热至70℃的注射用水500ml，搅拌使药物溶解；c.加入40g葡萄糖，搅拌溶解，加注射用水至近全量，调节溶液的pH值至6.5，补加注射用水至1000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤；d.注射液灌装，每瓶可按50ml、100ml、250ml或500ml分装，115℃灭菌20分钟，即得。
实施例2(1)新鱼腥草素钠的可直接静脉输液的注射液处方(按1000ml计)新鱼腥草素钠 200mg吐温-803g葡萄糖 50g注射用水 适量，加至1000ml。
(2)制备方法(按1000ml计)a.取200mg新鱼腥草素钠，加3g吐温-80，充分混合均匀；b.取500ml注射用水溶解50g葡萄糖，按体积加入0.05％(w/v)的活性炭，调节pH值至4.5，加热至80℃，搅拌3小时，过滤脱炭；c.将上述b项温热的溶液加至a项混合物中，搅拌溶解，加注射用水至近全量，调节溶液的pH值至4.5，补加注射用水至1000ml，无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤；d.注射液灌装，每瓶可按50ml、100ml或250ml分装，即得。
实施例3(1)新鱼腥草素钠的可直接静脉输液的注射液处方(按1000ml计)新鱼腥草素钠 20mg吐温-80 0.1gPEG400 5g果糖 100g注射用水 适量，加至1000ml。
(2)制备方法(按1000ml计)a.取20mg新鱼腥草素钠，加0.1g吐温-80和5g PEG400，充分混合均匀；b.取800ml注射用水溶解100g果糖，按体积加入0.1％(w/v)的活性炭，调节pH值至5.0，加热至80℃，搅拌3小时，过滤脱炭；c.将上述b项温热的溶液加至a项混合物中，搅拌溶解，加注射用水至近全量，调节溶液的pH值至4.5，补加注射用水至1000ml，无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤；d.注射液灌装，每瓶可按500ml或1000ml分装，即得。
实施例4(1)新鱼腥草素钠的可直接静脉输液的注射液处方(按1000ml计)新鱼腥草素钠 80mg吐温-80 4g山梨醇 250g亚硫酸氢钠 40mg注射用水 适量，加至1000ml。
(2)制备方法(按1000ml计)a.取80mg新鱼腥草素钠，加4g吐温-80，充分混合均匀；b.再加入温热至50℃的注射用水850ml，搅拌使药物溶解；c.加入250g山梨醇和40mg亚硫酸氢钠，搅拌溶解，加注射用水至近全量，调节溶液的pH值至3.5，补加注射用水至1000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤；d.注射液灌装，每瓶可按100ml、200ml、250ml或500ml分装，100℃灭菌30分钟，即得。
实施例5(1)新鱼腥草素钠的可直接静脉输液的注射液处方(按1000ml计)新鱼腥草素钠 300mg吐温-806g麦芽糖 100g丙二醇 10g注射用水 适量，加至1000ml。
(2)制备方法(按1000ml计)a.取300mg新鱼腥草素钠，加6g吐温-80和10g丙二醇，充分混合均匀；b.取300ml注射用水溶解100g麦芽糖，按体积加入0.25％的活性炭，调节pH值至6.0，加热至80℃，搅拌2小时，过滤脱炭；c.将上述b项温热的溶液加至a项混合物中，搅拌溶解，加注射用水至近全量，调节溶液的pH值至3.0，补加注射用水至1000ml，无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤；d.注射液灌装，每瓶可按50ml、100ml或200ml分装，即得。
实施例6(1)新鱼腥草素钠的可直接静脉输液的注射液处方(按1000ml计)新鱼腥草素钠 200mg吐温-802g泊洛沙姆 1g木糖醇 100g注射用水 适量，加至1000ml。
(2)制备方法(按1000ml计)a.取200mg新鱼腥草素钠，加2g吐温-80，充分混合均匀；b.再加入温热至100℃的注射用水600ml和1g泊洛沙姆，搅拌使药物溶解；c.加入100g木糖醇，搅拌溶解，加注射用水至近全量，调节溶液的pH值至4.5，补加注射用水至1000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤；d注射液灌装，每瓶可按50ml、100ml或250ml分装，121℃灭菌15分钟，即得。
对照实施例1按照市售的新鱼腥草素钠注射液的规格(2mg/ml)，并依照中国专利CN1404825A公开的方法，按以下处方制备对照品1。
对照品1新鱼腥草素钠 20mg吐温-80 0.3g5％葡萄糖溶液适量，加至10ml。
制备方法见中国专利CN1404825A。
对照实施例2按照市售的新鱼腥草素钠注射液的规格(2mg/ml)，并依照中国专利CN1404825A公开的方法，按以下处方制备对照品2。
对照品2新鱼腥草素钠 20mg吐温-80 0.1g注射用水 适量，加至10ml。
制备方法见中国专利CN1404825A。
实验例1新鱼腥草素钠注射液的稳定性考察1.试验样品实施例1样品；实施例2样品；实施例3样品；对照品1；对照品2。
2.考察项目与测定方法新鱼腥草素钠注射液的稳定性试验主要从样品的性状、澄明度、pH值、含量等指标考察。
(1)性状肉眼观察样品的性状。
(2)澄明度按中国卫生部标准WS1-362(B121)-91“澄明度检查细则和判断标准”的方法进行。
(3)pH值取样品直接测定pH值。
(4)含量按中国国家药品标准WS1-10001-(HD-0391)-2002中的方法测定样品的主药含量(以理论标示百分含量计)。
3.试验方法(1)高温试验取各样品置80℃烘箱中放置10天，分别于0天、10天取样测定。结果见表1。
(2)冻融试验取各样品，置-20℃的冰箱中冷冻24小时，再置25℃烘箱中放置24小时，如此循环冻融10天，分别于0天、10天取样测定。结果见表2。
(3)加速试验将各样品置于40℃的烘箱中，放置6个月，分别于0月、3月、6月取样，按规定考察项目及测试方法进行检查。结果见表3。
4.试验结果试验结果分别见表1、表2和表3。
从表中结果可见，高温试验和加速试验时，本发明样品稳定；本发明样品在冻融条件下仍具有良好的稳定性，而现有技术的产品在冻融条件下的稳定性不理想。这一结果是现有技术所不能导教的。
表1 高温试验考察结果
表2 冻融试验考察结果
表3 加速试验考察结果
实验例2新鱼腥草素钠注射液的混溶性考察(1)试验样品实施例1～6样品；对照实施例1、2样品。
(2)试验方法取2份样品各10ml，其中一份加5％葡萄糖注射液10ml做2倍稀释，另一份加5％葡萄糖注射液240ml做25倍稀释。观察稀释过程中药液的性状变化。
(3)试验结果试验结果见表4。从结果可见，本发明的新鱼腥草素钠注射液具有良好的混溶性，适合直接静脉输液用。
表4 新鱼腥草素钠注射液的混溶性考察试验结果
实验例3新鱼腥草素钠注射液的安全性考察——溶血性试验(1)试验方法①2％兔红细胞混悬液制备无菌操作自兔耳动脉取血20ml置于烧杯内，用玻璃棒轻轻搅动，数分钟后，除去纤维蛋白，取出血液，加等量生理盐水离心(1500rpm，10min)，除去上清液；沉淀的红细胞再加生理盐水清洗、离心(2500rpm，10min)。如此重复直至上清液透明。按红细胞的容量用生理盐水配成2％的混悬液。
②取干净试管14个(每剂量2个平行管)，分别编号，按下表配比依次加入2％兔红细胞混悬液和生理盐水，混匀后，置于37℃恒温箱中0.5小时，然后分别加入不同量药液，摇匀，6号管不加受试药作为空白对照，7号管不加受试药以蒸馏水代替生理盐水作为完全溶血对照，置于37℃恒温箱中，分别于0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时和24小时，观察是否有溶血现象及凝聚现象。
(2)试验样品①实施例2系实施例2样品；②对照品1系对照实施例1样品。
(3)结果判定全溶血溶液澄明红色，管底无细胞残留。
部分溶血溶液澄明红色或棕色，管底有少量红细胞残留。
无溶血红细胞全部下沉，上层液无色澄明。
凝聚虽不溶血，但溶液中有棕红色絮状沉淀，凝聚物在试管振摇后不能均匀分散或凝聚物放在载玻片上，在盖玻片边滴加2滴生理盐水，显微镜下观察，凝聚物红细胞不能分散。
(4)溶血性试验结果①实施例2样品的溶血试验结果见表5。
②对照实施例1样品的溶血试验结果见表6。
表5 实施例2样品的溶血试验结果
表6 对照实施例1样品的溶血试验结果
-平行2管均无溶血；+平行2管均溶血；±平行2管中一管无溶血，一管溶血。表5表示的意思相同。
可见，本发明的新鱼腥草素钠的静脉输液药剂不会发生溶血现象及红细胞凝聚现象，说明本发明的产品可直接用于静脉输液。
实验例4新鱼腥草素钠注射液的安全性考察——过敏性试验(1)试验样品实施例2样品(2)过敏试验方法试验前，豚鼠预先饲养一周以观察其表现，试验时剔除不合格动物，动物室温度21-23℃，湿度40-60％，试验时取18只豚鼠随机分为3组，其中1组为阳性对照，另2组为受试药，每组6只。
阳性对照组动物皮下注射30％蛋清无菌生理盐水0.5ml一次，受试药组隔日腹腔注射新鱼腥草素钠注射液(实施例2样品)0.5ml，连续3次。
然后，受试药组(1)于首次给药后14日由腹腔注射实施例2样品2.5ml；受试药组(2)于首次给药后21日由腹腔注射实施例2样品2.5ml；阳性对照组于首次给药后21日由腹腔注射30％蛋清无菌生理盐水2.5ml。
15分钟内观察三组动物有无用爪搔鼻、喷嚏、竖毛、蜷缩、抽搐、大小便失禁和死亡等指标。
(3)过敏试验结果样品3次给药后，于第14日和21日再次用药后，受试药组(2)组有一个动物短暂用爪搔鼻，其他动物无过敏反应症状。而阳性对照动物有明显过敏反应症状，反应率100％，并在30分钟内全部死亡。结果见表7。
表7 实施例2样品对豚鼠的过敏试验观察
-无反应；+反应可见，本发明的新鱼腥草素钠注射液对豚鼠无过敏反应，其安全性符合静脉输液剂的要求。
实验例5新鱼腥草素钠注射液的安全性考察——血管刺激性试验(1)材料药物新鱼腥草素钠注射液(实施例2样品)；0.9％灭菌氯化钠注射液。
动物雄性大耳白兔2.2-2.6kg。
(2)血管刺激性试验方法实验开始前，动物预先饲养一周以观察动物活动表现，动物室温度22-24℃，湿度40-60％。
试验时取大耳白兔7只，于一侧耳缘静脉注射药物，另一侧耳缘静脉注射等量的氯化钠注射液。药物剂量按动物体重给予(5ml/kg体重)。每天给药一次，连续3天。末次给药后24h处死动物，以耳缘静脉注射点至向心方向，连续取3段血管连同周围组织，每段1cm，共3块。经福尔马林固定后，常规脱水，石蜡包埋，切5μm薄片，HE染色，光镜下做组织学检查，另一侧对照血管也同样处理。
(3)试验结果病理组织学检查发现比较氯化钠注射液对照动物的组织病理学变化，兔耳缘静脉注射新鱼腥草素钠注射液(实施例2样品)，动物血管内皮无损伤，也未见其他异常改变。说明本发明的新鱼腥草素钠注射液对血管壁没有刺激性，其安全性符合静脉输液剂的要求。
权利要求
1.一种新鱼腥草素钠的可直接静脉输液的注射液，其pH值为约3.0～约7.0，以每1000ml计，其中含有新鱼腥草素钠20～400mg吐温-80 0.1～6.5g调渗剂 40～250g注射用水适量，加至1000ml。
2.按权利要求1的注射液，其pH值为约3.0～约6.5，以每1000ml计，其中含有新鱼腥草素钠40～300mg吐温-80 0.5～5g调渗剂 50～200g注射用水适量，加至1000ml。
3.按权利要求1的注射液，其pH值为约3.5～约6.0，以每1000ml计，其中含有新鱼腥草素钠40～200mg吐温-80 1～4g调渗剂 50～100g注射用水适量，加至1000ml。
4.按权利要求1～3任一项的注射液，所述的调渗剂为选自葡萄糖、麦芽糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇中的一种或多种的混合物。
5.按权利要求4的注射液，所述的调渗剂为选自葡萄糖、麦芽糖、果糖中的一种或多种的混合物。
6.按权利要求5的注射液，所述的调渗剂为选自葡萄糖、果糖中的一种或多种的混合物。
7.按权利要求1的注射液，其中还进一步含有pH值调节剂。
8.按权利要求1的注射液，其中还进一步含有助溶剂。
9.按权利要求8的注射液，所述的助溶剂为选自泊洛沙姆、多羟基醇、聚维酮中的一种或多种。
10.按权利要求1的注射液，其中还进一步含有稳定剂。
全文摘要
本发明提供了一种新鱼腥草素钠的可直接静脉输液的注射液，其pH值为约3.0～7.0，以每1000ml计，其中含有20～400mg新鱼腥草素钠、0.1～6.5g吐温－80、40～250g调渗剂、适量注射用水加至1000ml。本发明的注射液具有良好的稳定性和生物学安全性，可直接用于静脉输液。
文档编号A61K31/185GK1650851SQ200410102830
公开日2005年8月10日 申请日期2004年12月28日 优先权日2004年12月28日
发明者乔杰 申请人:乔杰