专利名称：通过调节心脏脂肪垫中神经元的传导来控制心律失常的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种对与心脏相关的医疗情况的处理，更具体地说，本发明涉及通过调节心脏脂肪垫中神经元的传导来控制心律失常。
背景技术：
自主神经系统(ANS)分为交感神经系统和副交感神经系统。交感神经系统使心搏率加快、心室收缩增强、骨骼肌血管舒张、皮肤和内脏血管收缩、血糖水平升高，并促使发汗、使瞳孔散开、使内脏活动和胃液分泌活动受到抑制。副交感神经系统在休息时更为活跃，总的来说其具有合成代谢的效果。例如，副交感神经系统使心搏率减慢、瞳孔缩小、胃液分泌量增加，并使肠动力增强。
神经对心脏的控制依赖于交感神经元和副交感神经元的活跃程度以及自主神经系统的这两个分支之间的交互作用。如McGuirt，A.S.在Am.J.Physiol.272(Heart Circ.Physiol.41)，1997，H2525-H2533上发表的文章“Autonomic interactions for control of atrial rate aremaintained after SA nodal parasympathectomy”中所披露为了控制心脏局部的功能，在通向心脏的自主神经突触(autonomic proiection)之间，特别是在终末器官的靶位点(例如窦房(SA)结、房室(AV)结以及心房和心室的收缩部分)处，都出现节前(pre-junctional)和节后(post-junctional)的相互作用。心脏神经节包含副交感神经、交感神经和传入神经元。在正常生理过程中，心脏传导是从一个细胞传导到另一个细胞，从SA结传导到AV结，并且从心房传导到心室。
心律失常是心脏的各个房室以及其它结构所发生的异常情况。参见Steinberg，Jonathan S.在Journal of the American College ofCardiology，Vol.43，No.6，2004上发表的文章“Postoperative AtrialFibrillationA Billion-Dollar Problem”，心房纤维性颤动(“AF”)是一种发病频率最高的持续性心律失常，特别是在老年人、有器质性心脏病的患者以及正从冠状动脉旁路移植(“CABG”)手术恢复的患者中容易发病。例如，在做过心脏手术的患者中，高达50％的患者会发生AF。患有慢性AF的患者具有有症状的心动过速或心排血量低，发生血栓栓塞并发症和事故的风险机率是5％到10％。
为了恢复窦性心律，通常使用心脏复律法来治疗AF，其中可以单独使用心脏复律法或者把心脏复律法和抗心律失常疗法结合起来治疗AF。据报道，采用这类疗法后，复发率高达75％。药理疗法对绝大部分患有AF的患者都有副作用。其它更通用的治疗AF的常规方法，都集中于通过外科手术方法或使用各种形式的能量来消除传导，以使分开的心房区电隔离，从而消融(破坏)异常传导通路。
消融术是为了破坏性地形成传导阻滞来干预并且堵塞异常传导通路而常用的治疗技术，否则，异常传导通路会干扰正常的心搏周期。形成传导阻滞的典型消融技术使用的系统和方法的设计意图为杀死导致心律失常的病源处的组织或异常的级联传导通路沿途上的组织。通常用高温作用、低温作用或化学作用来破坏传导通路中的细胞。适合于产生高温的能量类型包含射频电流、超声波、微波和激光能量。另外，使用冷冻疗法可产生低温。化学消融术的实例是把破坏性乙醇输送到心脏组织中。虽然通过使用上述各种技术形成传导阻滞时，已经观察到了显著的优点和成功的疗效，但是每种方法都有某种不利的后果。例如，据观察，消融性高温或其它导致坏死的方式会造成疤痕、形成血栓、使胶原(collagen)收缩，并且对较深组织造成不利的结构损伤。
因此，需要在不对心脏组织进行消融的情况下对心律失常进行控制。
发明概述本发明的一个实施方案是一种在患者心脏中控制心律失常的系统，该系统包括心脏输送系统(cardiac delivery system)以及与该心脏输送系统相连的传导调节剂药源。该传导调节剂对于调节神经节中的神经元传导是有效的。该心脏输送系统包括远端部分，该远端部分把传导调节剂从药源输送到至少一块心脏脂肪垫的神经节附近。
本发明的另一个实施方案是一种在患者心脏中控制心律失常的系统，该系统包括心脏输送系统以及与该心脏输送系统相连的传导调节剂药源。该传导调节剂对于调节神经节中的神经元传导是有效的，并且包含多种组分。该药源包含多个独立部件，把各组分分别单独地装在药源的各部件中。心脏输送系统包括远端部分以及多个独立的输送通道，该远端部分具有多个把传导调节剂的各组分输送到远端部分的末端的通道，心脏输送系统的远端部分的各通道通过各输送通道分别与药源的各部件是流体连通的。
本发明的另一个实施方案是一种注射针，该注射针包括远端部分以及多个独立的输送通道，该远端部分具有多个延伸到注射针末端的通道，该心脏输送系统的远端部分的各通道与输送通道是流体连通的。
本发明的另一个实施方案是一种在患者心脏中控制心律失常的方法，该方法包括以下步骤检测心律失常；制备出有效调节神经节中的神经元传导的传导调节剂药源；把有效治疗量的传导调节剂从药源输送到至少一块心脏脂肪垫中的神经节附近。
图1是从颈迷走神经的节前神经元到心脏的窦房结的神经通路的示意图。
图2是示出在把纤维蛋白胶(fibrin glue)注射到犬类试验对象的窦房结脂肪垫中一段时间后，在该时域内的结果图。
图3是单组分传导调节剂所用的导管注射系统的示意图。
图4是导管的横向剖面图，其中注射针可滑动地安装在导管主体的单腔体(lumen shaft)内。
图5是具有三个内腔的导管的横向剖面图，其中一个内腔中可滑动地安装着注射针。
图6是具有四个内腔的导管的横向剖面图，这四个内腔中可滑动地安装着注射针、拉线和两根导线。
图7是双组分传导调节剂所用的示例性导管注射系统的示意图。
图8是具有两个内腔的导管的横向剖面图，这两个内腔中分别可滑动地安装着注射针。
图9是注射双组分传导调节剂所用的示例性注射系统的示意图。
图10是注射双组分传导调节剂所用的另一种示例性注射系统的示意图。
图11示出一种注射针，其主体用间隔物隔开以形成截然分开的内腔。
图12示出一种注射针，在其主体内形成两个截然分开的内腔。
图13示出一种注射针，在其主体内环绕有第二个内部主体以形成截然分开的内腔。
图14是示出在注射纤维蛋白胶之前的时域内，刺激SN脂肪垫对窦性心律产生影响的图。
图15是示出紧随在注射纤维蛋白胶之后的时域内，刺激SN脂肪垫对窦性心律产生影响的图。
图16是示出在注射纤维蛋白胶之前的时域内，刺激AVN脂肪垫对心房起搏产生影响的图。
图17是示出紧随在注射纤维蛋白胶之后的时域内，刺激AVN脂肪垫对心房起搏产生影响的图。
图18是示出在注射纤维蛋白胶之前的时域内，刺激AVN脂肪垫对心房纤维性颤动产生影响的图。
图19是示出紧随在注射纤维蛋白胶之后的时域内，刺激AVN脂肪垫对心房纤维性颤动产生影响的图。
包括最佳实施方式的发明详述两种广泛使用的可供选择的治疗心房纤维性颤动(“AF”)的关键疗法是心律控制和心搏率控制。对于心律控制疗法来说，治疗的目标是要恢复和维持窦性心律。肺静脉和心房具有丰富的自主神经，主要通过心包区中的各个轮廓分明的脂肪垫内的心脏神经节而进行自主神经支配，其中部分自主神经与肺静脉相邻。长期以来对自主神经的控制和干预被认为是可以显著改变AF诱发和持续阈值的方法，在过去，该方法已经实验性地用于建立合适的AF模型。
基于肺静脉(PV)隔离策略的临床试验所产生的数据表明不用达到完全隔离，就有可能获得临床成功。上述观察结果表明该试验不仅达到了隔离AF触发因素(trigger)的效果，还通过使自主神经支配消失而达到改变发生AF的基质(substrate)的效果。可能后一效果是该疗法成功的主要决定性因素。
许多研究人员已经报道对心脏的自主神经节进行实验干预，可以改变AF发病的可能性，并且一些早期临床研究已经成功消除了AF，这些研究把某些位置(在这些位置中，刺激在自主神经张力中产生可测量的变化)作为目标，在肺静脉开口处进行了消融，表明了在位于心脏神经节下游的自主神经支配的位置。我们相信AF的发病机理取决于局部自主神经功能障碍(自主神经功能异常)，因此可以通过对自主神经支配功能进行特定改变或者通过中断自主神经供给，或者在脂肪垫中的自主神经节这一级别上通过对自主神经支配功能进行特定改变或者中断自主神经供给，来处理AF的触发因素和基质。
我们已经发现对AF触发因素特别是基质的治疗可以通过调节心脏中各种心外膜脂肪垫的神经元传导来进行。最引人关注的神经节在如下三种心外膜脂肪垫中优先为右上心房和窦房结提供神经纤维的右肺静脉(“RPV”)脂肪垫；为AV结区和两个心房提供神经纤维的下腔静脉一左心房(“IVC-LA”)脂肪垫；以及位于上腔静脉和主动脉之间的第三个脂肪垫(“SVC-AO”脂肪垫)。SVC-AO脂肪垫为所有RPV和IVC-LA脂肪垫提供传出纤维，并为两个心房提供附加的纤维。由于上述脂肪垫是可到达的并且清晰可辨，所以它们特别引人关注，然而其它脂肪垫也是适合的。在上述三种脂肪垫中，特别优选RPV脂肪垫和IVC-LA脂肪垫，这是因为它们也具有来自于SVC-AO脂肪垫的传出纤维的缘故。
各种传导调节剂包括各种生物聚合物(例如纤维蛋白胶和藻酸盐)、各种细胞(例如成纤维细胞(包括同种异基因的或自体的))、各种神经毒素(例如A型肉毒杆菌毒素)以及各种生长因子(例如成纤维细胞生长因子)。以任何所需的方式把传导调节剂从心外膜或心内膜引入脂肪垫中，优选的是通过经由皮肤插入的导管进行注射，或者在直视心脏手术中，通过心外膜直接注射。优选的是在整个注射过程中，患者心脏一直搏动。
例如，传导调节剂可以是由1比1(1∶1)的纤维蛋白原前体和凝血酶前体的混合物所形成的纤维蛋白胶。优选为用双通道注射针或独立的注射针，把纤维蛋白原和凝血酶以非混合的形式分别输送到解剖学上的靶位置，从而在该解剖学上的靶位置处产生混合，而不是在输送系统中或者是在所述解剖学上的靶位置之外产生混合。产生积极的临床效果的合适剂量是把一份1ml的纤维蛋白注射到解剖学上的靶位置处，但是该剂量也可以随着要达到的所需疗效而变化。
例如，传导调节剂可以是注入病人心脏的成纤维细胞。成纤维细胞可以注入到牛血清白蛋白(“BSA”)溶液中或者任何其它与人类组织相容的合适的载体溶液中。注射溶液的体积可以在每次注射约0.1ml到约5ml的体积范围内变化，并且每次注射的成纤维细胞多达1千万到1亿个。在同一个医学治疗过程中或在不同的医学治疗过程中，可以把多次注射的成纤维细胞输送到同一解剖学位置处。例如，可以把一“剂”成纤维细胞首先输送到治疗位置，并指定合适的“等待和观察”期以评价临床疗效。然后，如果认为合适，则可以把额外的成纤维细胞注射到大体上相同的解剖学位置处，以增加初始剂量，从而产生所需的临床效果。可以把多达50次注射或更多次注射的成纤维细胞注射到大体上相同的解剖学位置处，以产生所需的临床效果。
可以使用其它类型的细胞，条件是它们(例如成纤维细胞)与心脏细胞能形成足够的间隙连接来形成所需的传导阻滞。再来谈谈细胞输送，细胞可以是由患者自己的细胞(例如自体细胞)培养而成的，也可以是体外细胞(例如从受调控的细胞培养而得到的细胞)。
在心脏输送系统的一个具体的示例性的实施方案中，通过把传导调节剂输送到一块或多块心脏脂肪垫中来治疗心律失常。提供一种传导调节剂的药源。把心脏输送系统与该药源连接，从而把一定体积的传导调节剂从药源输送到心脏脂肪垫中的所需位置。
在心脏输送系统的一个示例性心内膜实施方案中，包含一种用于识别药源和/或心律失常的位置的心脏传导定位系统。可以使用任何合适的方式(例如通过施加电磁能或者通过检测组织中的电位)来实施定位。材料源含有传导调节剂制剂。使用导管把该传导调节剂输送到包含与心律失常相关的神经支配的脂肪垫中，以调节神经节中的传导，从而减少或消除心律失常。导管适合于向脂肪垫中注射。
在心脏输送系统的另一个示例性实施方案中，材料源是一种双组分(或多组分)传导调节剂前体的制剂，还提供一种导管，用于把传导调节剂输送到含有与心律失常相关的神经支配的脂肪垫中，以调节神经节中的传导，从而减少或消除心律失常。每种前体使用单独的注射器，注射器与分支部件相连，接下来分支部件又与多通道导管相连。独立的通道从各个注射器开始延伸，通过分支部件到达导管的末端。当压下注射器的活塞时，前体由各自的独立通道所运载，并且在通过导管的开口之后，立即在脂肪垫中的神经节丛附近混合。导管适合于向脂肪垫中注射，其末端在神经节丛附近。
在心律失常治疗系统的组装方法的一个示例性实施方案中，选择能够把传导调节剂制剂输送到心脏组织(例如脂肪垫)中的输送导管。该输送导管被插入心脏组织中，并且该导管也与传导调节剂药源相连。
在该组装方法的一种变化中，输送导管还包括注射器，通过输送导管把传导调节剂注射到所需的脂肪垫中。
用于在患者体内治疗心律失常的系统的另一个示例性实施方案包括心脏输送系统和传导调节剂药源，该药源与心脏输送系统相连。心脏输送系统适合于把传导调节剂从药源基本上输送到与患者心脏相关的脂肪垫中。心脏输送系统可以是心外膜式的或心内膜式的，传导调节剂在直视心脏手术过程中可以通过输送系统直接输送，或者可以用经由皮肤透入输送方法来输送。具体地说，根据更合适的装置和方法的变化，可以分别通过经胸廓的最小侵入技术来输送，或者经血管(例如通过冠状窦或中隔穿孔器)输送。
在本系统的一种变化中，心脏输送系统还包括适合于与脂肪垫充分接触的接触元件，当接触元件与脂肪垫充分接触时，心脏输送系统把传导调节剂输送到接触元件中。
在本系统的另一种变化中，心脏输送系统包括多根与上述接触元件共同操作的注射针。所述的多根注射针通过心脏输送系统置入脂肪垫中并且基本上贯穿脂肪垫，从而把成纤维细胞完全注射到脂肪垫中并贯穿脂肪垫，以调节神经节传导。
应该理解的是，可以预计到使用根据本文所述的各种细胞疗法方案所用的传导调节剂，还可以有其它各种方案和方式。通过研究本专利文献，上述其它方案和方式对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。
可用各种材料作为传导调节剂。一种这类材料是组合物，该组合物包含来自纤维蛋白胶或其它生物聚合物试剂的基架(scaffold)，该基架与成纤维细胞和/或神经毒素和/或生长因子结合在一起。可任选使该组合物仅包含(1)来自纤维蛋白胶或其它生物聚合物药剂的基架、(2)成纤维细胞、(3)神经毒素、(4)生长因子、或(5)任何其它阻滞或削弱脂肪垫神经节中的传导的生物药剂。
在一个实施方案中，传导调节剂包含自体成纤维细胞。成纤维细胞是非传导型的细胞，还分泌作为电绝缘体的胶原。自体成纤维细胞来自于患者皮肤的活组织检查，经过增殖后进行注射和/或移植。在另一个实施方案中，这类成纤维细胞取自于患者，并且以一种使之适合于输送到心脏所需部位的方式来制备。上述制剂与合适的输送导管连接。
在心脏脂肪垫的神经节中进行传导调节的机理哺乳动物的心脏具有各种与神经相关的被称为神经节丛的神经节的集合。神经节含有许多节内神经元，其中大部分是多极神经元，但是也有部分是单极或双极神经元。在人类心脏中已经发现，节内心脏神经节及其相关的神经主要包含在心外膜脂肪中，它们在心外膜脂肪中形成五个心房神经节丛和五个心室神经节丛。如Armour，J.Andrew等人在The Anatomical Record，Vol.247，1997，pp.289-298上发表的文章“Gross and Microscopic Anatomy of the Human Intrinsic CardiacNervous System”中所披露心房神经节丛(“AGP”)位于右心房的上表面上(右上AGP)、左心房的上表面上(左上AGP)、右心房的后表面上(右后AGP)、左心房的后中表面上(左后中AGP)(右后AGP和左后中AGP在它们向前延伸到心房间隔内后在中间融合到一起)、以及左后心房的下面和外侧面(左后外侧AGP)；而心室神经节丛(“VGP”)可位于环绕主动脉根的脂肪中(具有右、前、左、后成分的主动脉根VGP)、左右冠状动脉的起点(位于左冠状动脉的起点的神经节丛延伸到左冠状动脉前降支和回旋支的起点(前降支VGP))、冠状动脉后降支的起点(后降支VGP)、与右冠状动脉锐缘支相邻(右锐缘支VGP)以及左冠状动脉钝缘支的起点(钝缘支VGP)。神经元也可以位于上述部位以外的位置中，主要是位于与其它大型冠状动脉分支点相关的脂肪中。
虽然其它脂肪垫也可以根据本文所述的机理接受治疗，但是最引人关注的是三种心外膜脂肪垫。它们是优先为右上心房和窦房结提供神经纤维的右肺静脉(“RPV”)脂肪垫、为AV结区和两个心房提供神经纤维的下腔静脉-左心房(“IVC-LA”)脂肪垫；以及为所有RPV和IVC-LA脂肪垫提供传出纤维，并为两个心房提供附加的纤维的上腔静脉-主动脉(“SVC-AO”)脂肪垫。
在神经节丛中，在神经元之间的功能上发生联系的部位(被称为突触)上，冲动从一个神经元传导到另一个神经元。虽然中枢神经系统中有部分突触是电突触，但是神经元之间的传导通常是由兴奋细胞或突触前细胞的轴突末端所释放的化学神经递质来进行的。神经递质越过突触间隙而扩散，以与突触后细胞膜上的受体结合，由此对突触后细胞中的电变化产生影响。
一类传导调节剂是可注射的生物聚合物，例如纤维蛋白胶和藻酸盐。生物聚合物在注射后成为半刚性的基架(scaffold)，形成纤维蛋白基质，我们认为该纤维蛋白基质会使突触中的冲动传导被机械性地中断。纤维蛋白自身是电绝缘体，因此在任何可能存在的电突触中，纤维蛋白有望用来抑制传导。
一种典型纤维蛋白基质具有引人关注的性能，使之特别有利于在处于冠状动脉旁路移植(“CABG”)手术、其它心脏手术操作恢复期的患者中控制AF。如Steinberg，Jonathan S.在Journal of the AmericanCollege of Cardiology，Vol.43，No.6，March 17，2004，pp.1001-1003上发表的文章“Editorial CommentPostoperative Atrial Fibrillation，ABillion Dollar Problem”中所述AF是冠状动脉旁路移植(“CABG”)手术最常见的并发症。AF在手术后最初的二到四天内反复频繁发作。反复发作的部分原因是心房中预先存在电生理学上的弱点，但是可能存在大量起作用的其它因素，以及手术前的电异常和结构异常、手术后的致纤维性颤动(profibrillatory)因素。如Cummings，Jennifer E.在Journal of the American College of Cardiology，Vol.43，2004，pp.994-1000上发表的文章“Preservation of the anterior fat padparadoxically decreases the incidence of postoperative atrial fbrillation inhumans”中所报道在CABG过程中摘除前脂肪垫的常见措施看来是致心律失常的原因，可能是由于打乱了交感神经和副交感神经调节作用的平衡的缘故。Steinberg还提出由摘除前脂肪垫而造成的心房神经支配的异质损伤(heterogeneous loss)，会加重异质难治性(heterogeneity of refractoriness)，这对于促使作为AF机制的折返非常重要，并且是AF的关键决定性因素。如果这样，则会带来大量问题。一个这类问题是完全的去神经支配(denervation)是否比保留神经支配更加有效。另一个这类问题是当摘除脂肪垫时，是否会对窦房结或AV结的功能、或者其它自主神经心脏反应产生严重的有害效果。
引人关注的性能是典型纤维蛋白基质仅维持7天到10天，到时该蛋白基质开始降解，这种性能使典型纤维蛋白基质特别有利于在处于冠状动脉旁路移植(“CABG”)手术、其它心脏手术操作恢复期的患者中控制AF发作。因此，典型纤维蛋白基质的传导调节作用是暂时的，并且在手术或操作后的关键期内，可以用来达到完全的去神经支配，随后恢复功能，以避免由完全的不可逆转的去神经支配所造成的任何有害影响。即使是已经摘除了SVC-AO脂肪垫，剩余的RPV脂肪垫和IVC-LA脂肪垫也可以用生物聚合物处理，以在手术或操作后的关键期内达到完全的去神经支配，随后在剩余的RPV脂肪垫和IVC-LA脂肪垫中恢复功能。
图1是简化的示意图，示出从颈迷走神经120中的节前神经元110到窦房结160的神经通路100。在RPV或窦房结脂肪垫140内，节前神经元110和节后神经元150通过神经节突触130来联系。节后神经元150与窦房结160相连。
图2是曲线图200，示出在把纤维蛋白胶注射到犬类试验对象的窦房结脂肪垫140(图1)中一段时间以后的时域内的结果。时域描记线210、220、230和240代表窦性心律反应的对照数据，并且分别是在注射纤维蛋白混合物后大约4周、对颈迷走神经120施加电刺激之前的ECG、右心房RA、右心室RV和血压BP的信号。时域描记线250至280示出把电刺激施加到颈迷走神经120后所产生的与上述相同的生理反应。描记线250至280合在一起显示出心脏活动之间的时间间期加长，从而动物心搏率明显减慢。我们相信纤维蛋白胶基质被重吸收，使得颈迷走神经120所受的电刺激生效并且引起副交感神经反应，使动物心搏率减慢。
另一类传导调节剂是可注射的成纤维细胞制剂。成纤维细胞是一种在体内形成纤维组织的结缔组织细胞。我们相信当把成纤维细胞注入脂肪垫中的神经节丛附近时，成纤维细胞移入突触的附近，并且使突触中冲动的传导被机械性地中断。成纤维细胞是电绝缘体，在任何可能存在的电突触中，成纤维细胞有望用来抑制传导。并且该效果可持续。
另一类传导调节剂是可注射的成纤维细胞生长因子(“FGF”)制剂。成纤维细胞生长因子是细胞因子家族，其对体内的成纤维细胞起作用并使之增殖。体内各种器官(包括神经系统和心脏)的大部分细胞都具有FGF的受体，因此容易受其生物效应的影响。此外，成纤维细胞生长因子可以与各种生物聚合物连结而形成结合分子。合适的生物聚合物包括多聚糖和粘膜-附着剂(muco-adhesive)。FGF是一种小分子蛋白质，当受热或置于酸中时，容易变性。当FGF被结合时，蛋白质更加稳定。为了在特定位置上保持GF所需的作用，结合作用还可以使FGF从载体的释放过程有控制地进行。
另一类传导调节剂是可注射的神经毒素制剂。可用的神经毒素包括肉毒杆菌毒素(例如A型肉毒杆菌毒素，可为得自位于美国加利福尼亚州Irvine市Allergan公司，商品名为BOTOX纯化的神经毒素复合物)。另一种为本领域所公知的肉毒杆菌毒素是B型肉毒杆菌毒素。我们相信当将其注射到脂肪垫中的神经节丛附近的时候，肉毒杆菌毒素会中断突触中冲动的传导。这种效果是暂时性的，神经元一般在大约3到6个月内恢复。
根据本文所述的机理对心律失常进行治疗的方法由于是在脂肪垫的神经支配中形成传导阻滞，从而被认为是非常有益的非消融技术或最低限度的消融技术。其它形成心脏传导阻滞所用的常规技术(例如特定的常规手术切除术和常规能量消融术)具有许多其它副作用和缺点，在提供一种没有上述副作用和缺点的所需疗法时，本方案具有极大的优势。本方案避免了由消融术能量输送形式而产生的高温和胶原收缩以及其它实质性疤痕。此外，多数消融技术的缺陷是还要控制能量输送及其在靶位点或靶位点以外的组织中的影响范围。例如，多数RF能量消融设备和技术会造成炭化，这与形成透壁的传导阻滞所需的高温梯度有关。使用多数常规能量消融技术时经常会观察到能量不必要地分散到周围组织中，本方案也避免了这种情况。
因为主要的脂肪垫都易于识别并且其中的神经节丛容易进入，所以根据本文所述的机理对心律失常进行治疗的方法比较容易实施。此外，当把传导调节剂施加到脂肪垫时，传导调节剂的有效治疗量不像将其施加到其它心脏结构时那样重要。有效治疗量一般不重要是由于大多数类型的传导调节剂(包括成纤维细胞、神经毒素、生长因子和生物聚合物)通过脂肪垫(包括受神经支配的在其中须达到所需效果的部分，以及在其中没有效果或者效果很小的其它部分)中的脂肪而分散开了。另外，成纤维细胞在体内增加并扩散遍及靶组织。部分传导调节剂的制备技术可以使用成纤维细胞来调节心脏脂肪垫神经节中的传导。成纤维细胞通常与治愈组织相关。通过活化，细胞转变为活化的表型。活化的表型与正常组织中相应的静止期细胞具有根本不同的生物功能。上述细胞表型(源于协同基因表达)由细胞因子、生长因子和下游核靶来调控。这种细胞即使在低氧环境下也能存活并繁殖。正常组织中的静止期成纤维细胞主要负责以稳定状态来转换细胞外基质。
成纤维细胞移植用于把成纤维细胞沿着脂肪垫中心律失常的通路输送到神经节丛中。成纤维细胞的本性就是要填充组织内的空间。当将成纤维细胞注射到脂肪垫中时，成纤维细胞填充脂肪垫中的空间，但是在基因水平上被控制成一旦它们开始聚集，则停止增殖和繁殖。
成纤维细胞对于通过细胞疗法形成传导阻滞是非常有利的。一个特别有利的方面是当成纤维细胞转化为肌管时，它们不用像骨骼成肌细胞那样要经历从增殖到成熟细胞的转变阶段。因此，与骨骼肌相比，成纤维细胞具有更加均匀一致的兴奋表型。此外，所有成纤维细胞之间的电生理特性相当一致，并且被认为对阻滞传导有效。
一种示例性的制备成纤维细胞的方法是使用患者自己体内的自体成纤维细胞(例如由皮肤样品获得的成纤维细胞)，随后将其适当配制(例如在培养/制备试剂盒中)并移植到心脏组织结构中的靶位点处，以沿着心律失常通路延迟心脏组织的传导，从而治疗心脏中的传导紊乱(例如，心房纤维性颤动、心室心动过速和/或心室心律失常和CHF)。成纤维细胞具有阻滞或改变/改造心脏传导通路的能力。
皮肤成纤维细胞加强到PDGF的迁移，增强胶原的聚集和MMP的合成以及网状胶原的聚集。这种胶原基质的形成，再加上成纤维细胞中缺少间隙结合蛋白质，形成了电机械隔离的可能性。在先前患有心肌梗塞的患者的心肌中成纤维细胞迁移区内已经观察到了电传导的总体缺乏性。
成纤维细胞可以从体内许多组织(肺、心、皮肤)进行活组织检查、分离、培养增殖，并使用或不使用聚合物载体或骨架进行注射、移植输送、移植等而被引入到心脏中需要调节传导或隔离心律失常通路的区域。成纤维细胞的制备可主要包含一种材料或仅包含一种材料的组合或包含多种材料的组合。例如，包含成纤维细胞的制剂可能会包含其它材料(例如流体或其它基质)，以提供在整个制剂中的细胞，作为适合于注射(例如特别是通过输送导管的输送腔注射)的细胞介质。在一个具体的例子中，成纤维细胞可以与生物聚合物材料(例如纤维蛋白胶，其自身可以是这样得到的将两种前体材料经过混合而形成纤维蛋白胶)结合，当该生物聚合物材料与细胞一起被输送到心脏中所需位置处时，该生物聚合物材料辅助形成传导阻滞。在这种组合物中，其中的胶原或制剂(包括胶原的前体或类似物或衍生物)也是有用的。
可以使用生物聚合物来调节心脏脂肪垫神经节中的传导。把生物聚合物沿着脂肪垫中的心律失常通路输送到神经节丛。通常认为聚合物是多个单元或“单体链节”构成的链。例如，纤维蛋白胶包含聚合了的纤维蛋白单体，因为其成分是生物成分，所以在本文中还被看作是生物聚合物的说明性实例。试剂盒中的凝血酶是引发剂或催化剂，把纤维蛋白原酶解裂化成纤维蛋白。然后把单体聚合成纤维蛋白胶体或胶。可用的纤维蛋白胶是TISSEALTM(得自美国伊利诺伊州Chicago市的Baxter Healthcare公司)。Sierra DH在J.Biomater Appl.，vol.7，1993，pp.309-52上发表的文章“Fibrin sealant adhesive systemsareview of their chemistry，material properties and clinical applications”中披露了纤维蛋白胶的其它实例，在此以引用方式将其全部内容并入本文。
生物聚合物可以单独使用或与其它材料组合使用。在一个有益的组合中，把成纤维细胞和生物聚合物的制剂输送到心脏组织结构中以在此处形成传导阻滞。该生物聚合物使输送到将要形成传导阻滞位置处的成纤维细胞的持续性(retention)增强，并且还有助于形成传导阻滞。在与成纤维细胞的细胞疗法结合使用中提供显著优点的材料中，一个具体实例是纤维蛋白胶。
成纤维细胞生长因子(“FGF”)可以用于调节心脏脂肪垫的神经节中的传导。生长因子(“GF”)通常是结合到细胞表面受体部位并且直接对靶细胞发挥作用的蛋白质短链(通常被称为多肽)。这个过程通常经过细胞增殖和/或细胞分化。通常，生长因子在细胞水平起作用，以修复受损的细胞、增强细胞增殖、保持靶器官的最佳功能并且使老化的组织复原。
成纤维细胞生长因子是指对体内的成纤维细胞发挥作用使之增殖的细胞因子家族。可能有23个FGF超家族成员，它们与至少四种截然不同的细胞表面受体交互作用。得自位于美国明尼苏达州Minneapolis市的R&D Systems公司的多种材料(包括R&D Systems公司2001年的目录Fibroblast Growth Factors，2001(http//www.rndsystems.com/asp/g_SiteBuilder.asp？BodyID＝308)；以及R&D Systems公司1996年的目录Fibroblast Growth Factors 9，1996(http//www.rndsystems.com/asp/g_sitebuilder.asp？bBodyOnly＝1&bodyId＝199))中对成纤维细胞生长因子进一步进行了详细描述，还可以参考以下文献Gospodarowicz Denis，Fibroblast growth factorchemicalstructure and biologic function，Clinical Orthopedics and Related Research，Number 257，August 1990，pp.231-248。
可以使用神经毒素调节心脏脂肪垫神经节中的传导。一个可用的神经毒素的实例是肉毒杆菌毒素，该毒素是由肉毒杆菌产生并且能抵抗蛋白水解酶消化的几种有效力的神经毒素中的任意一种。Allergan公司2004年发布的产品信息Botoxmechanism of action(http//www.botox.com/site/professionals/product info/mechanism of action.asp)披露了A型肉毒杆菌毒素的作用机理。从本质上说，A型肉毒杆菌毒素通过使SNAP-25裂解以阻止乙酰胆碱的释放，SNAP-25是一种位于细胞膜上的胞质蛋白质，并且是释放上述递质所必需的。
本文所述的各种材料(例如纤维蛋白胶及其相关药剂、类似物和衍生物)特别有效并有益。但是，在特定用途中也可以与上述特定材料组合或作为其替代品来使用其它合适的材料。在一个具体方面中，其中在本文中描述了纤维蛋白胶或相关的生物聚合物药剂，在这种情况下，特别是在与调节神经节中的传导相关的情况下，还期望使用胶原或其前体或类似物或衍生物。此外，在以此方式包含胶原的情况下，还期望使用胶原的前体或类似物或衍生物，例如在体内被代谢或改变而形成胶原的结构；或最终会形成胶原的组合材料；或分子结构与胶原没有实质性区别、从而其活性相对于本文预期的所需用途(例如，相对于这种功能去掉或改变非官能性基团)与胶原完全相似的材料。可以把这组胶原及其这类前体或类似物或衍生物称为“胶原剂”。同样地，其它“药剂”(例如生物聚合物药剂、纤维蛋白胶药剂、神经毒素药剂和生长因子药剂)还可以包括实际上的最终产物、它们的被单独输送的前体或者它们的被一起输送或以协同的方式输送的前体，以形成最终材料。
虽然本发明在心脏中使传导阻滞，而基本上没有使心脏组织消融，但是应该理解的是，例如“基本上没有消融”、“基本上为非消融性的”以及类似含义的术语是指作用的主要机理不是使组织消融，并且绝大多数组织在输送材料的位置处并不消融。但是，应该考虑到的是，输送到组织中的任何材料都会导致某些相关细胞死亡。例如，注射压力或者甚至是针的穿刺过程本身都会杀死某些细胞，但是这不是获得传导阻滞的主要机理。类似方面是可能所有材料在一定程度上都会对所有细胞具有某种毒性。
但是，如果当材料被输送时基本上没有使组织消融，并且在材料以这种输送量而存在的情况下，心脏细胞一般都能存活，则这类材料在本文中被认为对心脏细胞基本上是非消融性的。
还可以预期根据本发明所实施的细胞输送，在某种情况下会导致在实施了输送的组织区中的心脏原始细胞中的细胞大量死亡，或者随后使该原始细胞凋亡，但是该原始细胞被移植的细胞所代替。这种情况的结果仍然是有益的，因为该结构把细胞保持为组织，我们认为该结果优于传统消融技术所导致的疤痕损伤区的结果。
此外，尽管用于非消融性传导阻滞的本发明的各个方面提供了显著的优点，然而其它实施方案还可包括消融方式(例如把细胞或纤维蛋白胶的输送和消融术相结合的方式，这两者或同时进行或依次进行)。
把传导调节剂输送到脂肪垫中的方法可以使用各种方法把传导调节剂输送到脂肪垫的神经节中。在下列文献中描述了合适的方法2002年l2月23日申请的美国专利申请No.10/329,295(Randall J.Lee和Mark Maciejewski，System andMethod for Forming a Non-Ablative Cardiac Condition Block)，2003年11月20日公开的国际公开No.WO03/094855 A1(Randall J.Lee和Mark Maciejewski，System and Method for Treating Cardiac Arrhythmiaswith Fibroblast Cells)；2003年1月21日申请的美国专利申请No.10/349,323(Randall J.Lee，System and Method for Forming aNon-Ablative Cardiac Conduction Block)，以及2003年11月20日公开的国际公开No.WO03/095016 A1，这些专利文献的全部内容在此以引用方式并入本文。
图3是示例性的单组分传导调节剂所用的导管注射系统300的示意图。导管注射系统包括输送导管330，输送导管330是其近端用联结器340与注射器310的管350相连、其远端具有注射针320的伸长体。内腔延伸通过输送导管330。注射针320延伸超出输送导管330的远端并延伸到组织中，从而把药剂从注射器310输送到组织中。注射针320可以相对固定到输送导管330上，或者在轴向上可活动。注射针320可以采用各种不同的形式，包含笔直尖顶型和中空螺旋形的形式，以助于在靶位点锚定。
输送导管330的性能可以根据要实施的操作而大幅度变化。图4是导管400的横向剖面图，其中注射针420可滑动地安装在导管主体410中的单腔体内。图5是导管500的横向剖面图，其中，注射针520可滑动地安装在导管主体510的内腔中。导管主体510中具有另外的内腔530和540，根据具体需要上述内腔可以具有各种不同的功能。图6是具有四个内腔的导管600的横向剖面图。其中一个内腔中可滑动地安装着注射针630，一个内腔中可滑动地安装着拉线640，剩下的两个内腔安装着导线620和650，例如，上述导线可以连接到定位电极(mapping electrode)。定位电极是定位系统的一部分，所述定位系统用于检测材料注射的合适位置，特别是在从心脏内部(心内膜)注射到脂肪垫中的情况下。心脏定位是众所周知的，Pappone，Carlo等人在Circulation 109，r7-r14，2004上发表的文章“Pulmonary vein denervationenhances long-term benefit after circumferential ablation for paroxysmalatrial fibrillation”描述了一个心脏定位的实例，该文章的全部内容在此以引用方式并入本文。
应该理解的是，图3所示的导管系统300以及图4到6所示的导管变体仅是示例性的。可以使用各种不同形式的导管系统和导管把传导调节剂输送并注射到脂肪垫中。
图7是示例性的双组分传导调节剂所用的导管注射系统700的示意图。导管注射系统包括输送导管750，输送导管750是其近端由联结器760与注射器720和710各自的管770和780相连、其远端分别具有注射针730和740的伸长体。注射针730和740延伸超出输送导管750的远端并延伸到组织中，从而把药剂从注射器710和720输送到组织中。注射针730和740可以相对于输送导管750固定，或者在轴向上可活动。
导管注射系统700特别适合用于其中组分是生物聚合物前体(例如纤维蛋白胶)的双组分传导调节剂。当纤维蛋白原在钙离子存在的条件下与凝血酶混合时，就会形成纤维蛋白，纤维蛋白是血液凝结所必需的纤维状蛋白质。在特定用途下，需要把纤维蛋白原和凝血酶在身体组织的特定区域(例如环绕心脏(心外膜)的脂肪垫或心脏内(心内膜)的脂肪垫)中混合。通常，在大多数上述用途中，不希望使这两种组分在要将它们精确注射的部位以外的位置处混合。在导管注射系统700中，双组分保持完全分开直到从注射针730和740的远端输出，这样就不存在使各组分在导管注射系统700中或在注射部位以外的任何其它位置处聚合的机会。
图8是导管注射系统700适用的导管800的横向剖面图。导管800在导管主体810中具有两个内腔，其中分别可滑动地安装着注射针820和830。注射针730和740(图7)与注射器720和710通过内腔而流通。纤维蛋白胶前体沿着完全分开的通道从各自的注射器流到各自的注射针中，从而使前体仅在注射到组织中之后混合。
应该理解的是，图7所示的导管系统700以及图8所示的导管变体仅是示例性的。可以使用各种不同形式的导管系统和导管把传导调节剂输送并注射到脂肪垫中。
图9是一个示例性注射系统的示意图，该系统用于在例如直视心脏手术过程中注射双组分传导调节剂。图9所示的注射系统包括两个注射器940和960，两个注射器可以成型为单一的单元体，也可以是用夹具950夹在一起的独立的注射器。图中所示的注射器940和960分别具有与它们各自的活塞相配合的空筒。或者，可以把各空筒的活塞连接到一起，这样它们就可以同时压下。注射针部件900具有双通道部分910以及分别与注射器940和960连接的分支部分920和930。从注射器940和960输出的传导调节剂的两种组分被引导通过各自的分支920和930，进入通道部分910中的各自的通道。两种组分保持完全分开，直到从注射针部件900的远端输出，这样就不存在使各组分在注射器中或在注射部位以外的任何其它位置处聚合的机会。
图10是另一个示例性注射系统的示意图，该系统用于在例如直视心脏手术过程中注射双组分传导调节剂。除注射针部件1000存在差异之外，图10所示的注射系统与图9的注射系统相同。注射针部件1000具有螺旋状的双通道部分1010以及分别与注射器940和960相连的分支部分1020和1030。从注射器940和960输出的传导调节剂的两种组分被引导通过各自的分支1020和1030，进入通道部分1010中各自的通道。两种组分保持完全分开，直到从注射针部件1000的远端输出，这样就不存在使各组分在注射器中或在注射部位以外的任何其它位置处聚合的机会。
通过线性运动引导注射针900(图9)进入组织中，而通过螺旋运动引导注射针1000(图10)进入组织中，注射针1000特别适合用于运动中的组织(例如心脏)。优选的是，注射针900和注射针1000中开有一直通到它们远端的通道。
虽然图9和图10所示的注射系统是双通道的，但是注射针中也可以设置任何数量的独立通道。多通道注射针中独立的通道把各自前体引导到注射针的远端。注射针的远端被注入身体组织的特定部位(例如环绕心脏的或心脏内的脂肪垫)中。被配送的材料离开注射针的远端，然后在被注射的组织中混合，而不是在注射针或注射器的内部混合。注射器可以具有任何数量的空筒以及相应数量的由空筒向下延伸到远端的通道。可以把多通道注射针从筒上拿走以分别进行处理，或者可以固定到空筒上。此外，导管注射系统300(图3)和700(图7)可以设置多通道注射针而不是图中所示的单通道注射针。
图11、12和13仅示出注射针中具有双通道的一些可能方法。图11示出具有主体1110的注射针1100，主体1110被间隔物1140分开以形成截然分开的内腔1120和1130。图12示出具有主体1210的注射针1200，主体1210中形成了两个截然分开的内腔1220和1230。图13示出具有主体1310的注射针1300，主体1310内环绕着第二个内部主体1340，以形成截然分开的内腔1320和1330。虽然图中所示的内腔和注射针是圆形的，但是它们也可以是椭圆形的或者是任何其它所需的形状。
应该理解的是，本文所述的导管注射系统和注射系统仅是示例性的，为了达到输送两种前体材料并使之混合以形成被注射的药剂的目的，可以使用其它合适的替代物。例如，有些类型的前体材料可以在从注射针的远端输出之前(例如在导管联结器附近的混合室中)就混合，或者在连接到输送导管之前就混合。此外，可以为所输送的两种材料中的每一种使用一种以上的输送设备；例如，可以使用两根截然分开的注射针从各自的药源处输送两种前体材料中的每一种，该药源位于患者身体之外。
实验例手术准备如下对两只成年杂种狗(体重为23到30kg)用硫喷妥钠(20mg/kg)从静脉注射而实施术前用药，插管并用呼吸器(Narkomed 2型，得自位于美国宾夕法尼亚州Telford市的NorthAmerican Drager公司)通入按需补充了氧气的室内空气，以维持正常的动脉血气体。然后用1％到2％的异氟烷使得整个实验过程维持麻醉。以100到200mL/小时的速度静脉输注生理盐水溶液以补充自发的液体损失。在整个研究过程中，连续监控体表的标准ECG导联(I、II、III)。间歇检测动脉血气体并调节呼吸器以纠正任何代谢异常。用直肠探头监测直肠温度，并且用狗身体下的电热垫和手术室灯使狗的体温保持为36到37℃。
进行右侧股动脉插管并插入顶端装有微量测压计的导管压力传感器(可得自位于美国德克萨斯州Houston市的Millar公司)，该压力传感器前进到主动脉瓣附近的胸主动脉，以监控全身的血压。在通过正中胸骨切开术打开胸腔后，创设心包支架以支撑心脏。把定制的Ag-AgCl四极平板电极缝合到右心房和右心室的高位，用于双极起搏和记录。再使用类似的双极平板电极刺激两块含有副交感神经通路的心外膜脂肪垫，该副交感神经分别选择性支配窦房结(SN)和AVN。SN脂肪垫位于右肺静脉(RPV)-心房的结合处。AVN脂肪垫位于下腔静脉和左心房(IVC-LA)的结合处。把所有的信号(表面ECG、右心房和心室心电图、动脉血压)放大、滤波、数字化并连续显示在监控系统(Prucka Engineering公司)上。此外，这些信号和校正信号同时记录在磁带(Vetter Digital，4000A)上，之后用Axoscope(AxonInstrument公司)和用户软件程序进行计算机分析。
研究方案如下。研究分2个阶段，最初的急性手术(acute surgery)和4周恢复后的观察期。在最初的急性手术中，我们通过向脂肪垫传递电刺激来检测迷走神经的效果。电刺激以20Hz(50ms的间隔)、持续时间为0.2到0.5ms、振幅为3到5mA的矩形脉冲来传递。在最后的研究阶段，除了脂肪垫，我们还把电刺激传递到颈迷走神经(在完整时以及在分离后)。在这种情况下，电刺激的各参数是3、5和10Hz、持续时间为1ms、振幅为5mA。
在最初的急性研究时，把纤维蛋白胶注入到2块脂肪垫中。我们使用Quixil(一种凝血酶和BAC的双组分混合物)，通过双通道注射器和23号(gauge)的注射针来输送，使上述的两个组分仅在脂肪垫内混合。把注射针插入脂肪垫心外膜表面之下1到2mm。把总量为1ml的纤维蛋白胶输送到各脂肪垫中。
观察到以下效果。在注射纤维蛋白胶之前，脂肪垫受到电刺激会产生各种可观察到的效果。图14示出在注射纤维蛋白胶之前，窦房结脂肪垫受到电刺激会产生明显的变时作用；把间期1410和间期1420进行比较，可观察到周期时间延长了。图16同样示出在注射纤维蛋白胶之前，AV结脂肪垫受到电刺激会产生明显的变导作用；把脉冲1610和1620的相对定时比较，可观察到RA-RV间期的延长。此外，比较间期1810和1820可见图18示出在诱发AF期间，AV结脂肪垫受到刺激导致心室搏率明显减慢。但是，在注射纤维蛋白胶之后马上对脂肪垫进行电刺激没有观察到上述作用。比较图15和图14可见，图15所示的间期1510和1520基本相等。比较图17和图16可见，图17所示的脉冲1710和1720的相对定时基本没有改变。比较图19和图18可见，图19所示的间期1910和1920基本相等。
首次注射之后4周的时候，按相同的方案重复实验，此外也通过颈迷走神经传递迷走神经刺激。在4周的周期之后，所有的迷走神经作用都出现了。
本文给出的包含实施方法和优点的发明描述，是为了说明的目的，而不是限定本发明的范围，本发明的范围由权利要求限定。通过研究本专利文献，可以对本文所披露的实施方案进行变化和改变，本领域普通技术人员可以理解的是所述实施方案的各种要素具有实用的替代物以及等价物。只要不偏离本发明的范围和精神，可以对本文披露的实施方案进行上述和其它变化和改变。
权利要求
1.一种用于在患者心脏中控制心律失常的系统，该系统包括心脏输送系统；以及传导调节剂药源，其与所述心脏输送系统相连，所述传导调节剂对于调节神经节中的神经元传导有效；其中，所述心脏输送系统包括远端部分，所述远端部分用于从所述药源把所述传导调节剂输送到至少一块心脏脂肪垫中的神经节附近。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述心脏输送系统的所述远端部分包括至少一根具有末端的注射针，所述末端用于把所述传导调节剂通过所述脂肪垫的表面注射到所述神经节附近。
3.根据权利要求2所述的系统，其中，所述远端部分是笔直的。
4.根据权利要求2所述的系统，其中，所述远端部分是螺旋状的。
5.根据权利要求1所述的系统，其中，所述心脏输送系统包括心脏内输送系统。
6.根据权利要求1所述的系统，其中，所述心脏输送系统包括心内膜系统。
7.根据权利要求1所述的系统，其中，所述心脏输送系统包括经血管系统，用于把所述传导调节剂通过与所述心脏相连的血管壁输送到所述脂肪垫中。
8.根据权利要求1所述的系统，其中，所述传导调节剂包括成纤维细胞。
9.根据权利要求1所述的系统，其中，所述传导调节剂包括生物聚合物。
10.根据权利要求9所述的系统，其中，所述生物聚合物是纤维蛋白胶。
11.根据权利要求9所述的系统，其中，所述生物聚合物是藻酸盐。
12.根据权利要求1所述的系统，其中，所述传导调节剂包括神经毒素。
13.根据权利要求12所述的系统，其中，所述神经毒素是A型肉毒杆菌毒素。
14.根据权利要求1所述的系统，其中，所述传导调节剂包括生长因子。
15.根据权利要求14所述的系统，其中，所述生长因子是成纤维细胞生长因子。
16.根据权利要求1所述的系统，其中，所述心脏输送系统包括至少一根注射针，其具有用于把所述传导调节剂通过所述脂肪垫表面注射到所述神经节附近的远端，并具有近端；以及联结器，其置于所述注射针的所述近端处，用于连接所述注射针和所述药源。
17.根据权利要求1所述的系统，其中，所述心脏输送系统包括导管，所述导管包括伸长体，其具有近端和远端；至少一个内腔，其在所述伸长体的远端和所述伸长体的近端之间贯穿所述伸长体；至少一根注射针，其置于所述伸长体的所述远端处，并具有把所述传导调节剂通过所述脂肪垫的表面注射到所述神经节附近的末端，所述注射针与所述内腔是流体连通的；以及联结器，其置于所述伸长体的所述近端处，用于连接所述内腔和所述药源。
18.根据权利要求17所述的系统，所述系统还包括定位电极，其置于所述伸长体的所述远端处；以及导体，其在所述伸长体的远端和所述伸长体的近端之间贯穿所述伸长体。
19.根据权利要求1所述的系统，所述系统还包括置于所述心脏输送系统的所述远端部分的锚，所述锚用于把所述心脏输送系统的所述远端锚定在所述脂肪垫上的某一位置处，从而在所述锚被锚定于所述位置处的同时，把所述传导调节剂输送到所述位置附近的组织区中。
20.一种用于在患者心脏中控制心律失常的系统，该系统包括心脏输送系统；以及传导调节剂药源，其与所述心脏输送系统相连，所述传导调节剂对于调节神经节中的神经元传导有效且包含多种组分；其中，所述药源包括多个独立部件，所述各组分分别单独地装在所述药源的各独立部件中；并且所述心脏输送系统还包括具有多个通道的远端部分，所述通道用于把所述传导调节剂的组分输送到所述远端部分的末端；以及多个独立的输送通道，所述心脏输送系统的所述远端部分的各通道通过所述各输送通道分别与所述药源的各独立部件流体连通。
21.根据权利要求20所述的系统，其中，所述组分包括生物聚合物前体。
22.根据权利要求21所述的系统，其中，所述组分还包括成纤维细胞、神经毒素、生长因子或其组合物。
23.一种注射针，该注射针包括具有多个通道的远端部分，所述通道延伸到所述远端部分的末端；以及多个独立的输送通道，心脏输送系统的所述远端部分的各通道与所述各输送通道是流体连通的。
24.根据权利要求23所述的注射针，其中，所述远端部分是笔直的。
25.根据权利要求23所述的注射针，其中，所述的远端部分是螺旋状的。
26.根据权利要求23所述的注射针，所述注射针还包括近端部分，所述输送通道延伸到所述近端部分处；以及联结器，其用于将所述输送通道与一导管连接。
27.根据权利要求23所述的注射针，所述注射针还包括近端部分，所述输送通道延伸到所述近端部分处；以及联结器，其用于将所述输送通道分别和各注射器连接。
28.一种用于在患者心脏中控制心律失常的方法，该方法包括检测心律失常；制备对调节神经节中的神经元传导有效的传导调节剂的药源；以及把有效治疗量的所述传导调节剂从所述药源输送到至少一块心脏脂肪垫中的神经节附近。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，用心脏内系统实施所述的输送步骤。
30.根据权利要求28所述的方法，其中，用心内膜系统实施所述的输送步骤。
31.根据权利要求28所述的方法，其中，用经血管系统实施所述的输送步骤。
32.根据权利要求28所述的方法，其中，所述传导调节剂包括成纤维细胞。
33.根据权利要求32所述的方法，其中，所述成纤维细胞是自体的。
34.根据权利要求28所述的方法，其中，所述传导调节剂包括神经毒素。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述神经毒素是A型肉毒杆菌毒素。
36.根据权利要求28所述的方法，其中，所述传导调节剂包括生长因子。
37.根据权利要求36所述的方法，其中，所述生长因子是成纤维细胞生长因子。
38.根据权利要求28所述的方法，其中，所述传导调节剂包括生物聚合物。
39.根据权利要求38所述的方法，其中，所述生物聚合物是纤维蛋白胶。
40.根据权利要求38所述的方法，其中，所述生物聚合物是藻酸盐。
41.根据权利要求38所述的方法，其中，所述生物聚合物选自纤维蛋白、胶原、藻酸盐、它们的前体和/或衍生物、以及两种或多种这些物质的组合。
42.根据权利要求38所述的方法，其中，所述生物聚合物具有使成纤维细胞更新(recruit)的特征。
43.根据权利要求38所述的方法，其中，所述的输送步骤还包括在将所述生物聚合物施加到神经节之前，由多种前体形成所述生物聚合物。
44.根据权利要求38所述的方法，其中，所述的输送步骤还包括在将所述生物聚合物施加到神经节时，由多种前体形成所述生物聚合物。
45.根据权利要求28所述的方法，其中，所述传导调节剂包含多种传导调节剂组分。
46.根据权利要求45所述的方法，其中，所述传导调节剂组分包括两种或多种组分的组合，所述的两种或多种组分选自成纤维细胞组分、神经毒素组分、生物聚合物组分以及生长因子组分。
47.根据权利要求28所述的方法，其中，所述的输送步骤包括经一次注射来输送所述有效治疗量的所述传导调节剂。
48.根据权利要求28所述的方法，其中，所述的输送步骤包括经多次注射来输送所述有效治疗量的所述传导调节剂。
49.根据权利要求28所述的方法，其中所述传导调节剂包含成纤维细胞；以及所述的输送步骤包括经一次注射来输送约一百万个到约十亿个成纤维细胞。
50.根据权利要求28所述的方法，其中所述传导调节剂包含生物聚合物；以及所述的输送步骤包括经一次注射来输送约0.1ml到约5ml的所述生物聚合物。
51.根据权利要求28所述的方法，其中所述传导调节剂包含生物聚合物；以及所述的输送步骤包括经一次注射来输送约0.5ml到约2ml的所述生物聚合物。
52.根据权利要求28所述的方法，其中所述传导调节剂包含多种传导调节剂组分材料；以及所述的输送步骤包括分别注射各种所述传导调节剂组分材料。
53.根据权利要求52所述的方法，其中，各种所述传导调节剂组分材料包含成纤维细胞、神经毒素、生长因子、生物聚合物或这些物质的任意组合。
54.根据权利要求28所述的方法，所述方法还包括定位所述心脏的电活动来检测脂肪垫中的神经节。
55.根据权利要求28所述的方法，所述方法还包括把心脏输送系统的远端锚定在所述脂肪垫上的某一位置处；以及在所述心脏输送系统的远端被锚定于所述位置处的同时，把所述传导调节剂输送到所述位置处的组织区附近。
全文摘要
为了控制心律失常，把各种传导调节剂(包括生物聚合物、成纤维细胞、神经毒素和生长因子)通过心外膜或心内膜引入脂肪垫的神经节附近。可以使用任何所需的技术进行注射，包括可以从经由皮肤插入的导管注射，或者可以在直视心脏手术过程中通过心外膜直接注射。优选的是，患者的心脏在整个注射过程中一直博动。
文档编号A61F13/00GK1878521SQ200480033455
公开日2006年12月13日 申请日期2004年11月15日 优先权日2003年11月13日
发明者马克·马切耶夫斯基, 尼古拉斯·S·皮特斯 申请人:辛弗尼医药有限公司