尼古丁口香糖对使用者提供快速缓解的方法

专利名称：：尼古丁口香糖对使用者提供快速缓解的方法
背景技术：
：渴望或成瘾美国的医学和科学团体认为尼古丁令人上瘾。尼古丁符合成瘾的心理和生理标准心理-对某物成瘾的人会情不自禁地使用它，而不顾其对他们健康或生活的负面影响。好的例子就是某人不停地吸烟，即使由于吸烟已经对肺造成的损害而使他们使用氧气筒来呼吸。生理-神经学家认为开启大脑中奖赏途径的任何东西都令人上瘾。因为刺激该神经回路使你感觉很棒，你将不停地反复做它以重温那些感觉。当吸烟者突然停止吸烟——在缺乏药物的情况下身体不能以像以前一样的方式运行，对尼古丁的生理影响至少在短期内保持。他们将经历烦躁、焦虑、抑郁和渴望尼古丁。一段时间后这些症状和生理变化消退。在这个期间，为了成功戒烟，递送尼古丁的替代方法的必需的。尼古丁尼古丁通常占烟草植物的约5重量％。取决于品牌，香烟含有8-20mg尼古丁，但是当你吸烟时实际上只有约1mg被你的身体吸收。尼古丁的影响是短暂的，仅仅持续40分钟至两个小时。这导致人们在一天内周期性地吸烟以给自身服用尼古丁。在吸入10-15秒期间，大部分吸烟者处于尼古丁影响的艰苦过程中。可以采取不同的方法以抵抗与血液中缺乏尼古丁相关的渴望。已经开发或探索了许多药物疗法以帮助吸烟者停止吸烟。主要的药物疗法为尼古丁替代疗法。尼古丁替代疗法包括通过合适的递送体系管理尼古丁。市场上可得到的尼古丁替代产品包括尼古丁透皮贴剂、吸入器、尼古丁喷鼻剂或尼古丁口香糖。像香烟一样，这些类型的产品借助尼古丁扩散通过皮肤或粘膜而将尼古丁递送入血液中。尼古丁透皮贴剂通过皮肤将尼古丁释放入血流中。每天将贴剂施加至干、湿、无毛发皮肤的不同区域并保留如产品标签上所推荐一样久-通常为一天内的非睡眠时间。使用该产品在施加期间内对血液产生恒定低浓度的尼古丁。从泵型瓶中将尼古丁喷鼻剂吸入人的鼻子中并通过鼻内层将其吸收入血流中。这种形式的尼古丁递送体系几乎像香烟一样快地在血液中产生尼古丁浓度的快速增加。尼古丁吸入器通过连接塑料药筒的嘴儿进入使用者口中。尽管该产品被称为“吸入器”，但其不像香烟一样将尼古丁递送到肺中。几乎所有尼古丁仅仅只到口腔和喉咙，在那里尼古丁通过粘膜被吸收。尼古丁口香糖通过口腔内层，即粘膜将尼古丁释放入血流中。与咀嚼来用于愉悦的口香糖不同，尼古丁口香糖要求标准的程序-将其缓慢咀嚼直到轻微麻刺感出现或辛辣味产生，然后将其放在阻挡物和口香糖(checkandgum)之间直到这种味道或麻刺感几乎消失。对每个口香糖，该循环通常重复进行约30分钟。经过起初10-15分钟的咀嚼可得到的产物缓慢增加了尼古丁血液浓度。本发明涉及借助含有尼古丁的口香糖抵抗渴望。像这样借助含有尼古丁的口香糖抵抗渴望在本领域内众所周知。基本上在现有技术中遵循两种不同途径，单独或组合使用。原来的方法为将尼古丁掺入口香糖中，然后使整个咀嚼期内口香糖的释放与全部所需尼古丁的释放匹配。与一次或数次不同的吸烟模式相比，通常这种方法包括对一天内尼古丁的释放的考虑。借助口香糖来改进对渴望的抵抗的另一尝试为将尼古丁掺入例如包衣口香糖的包衣中。这种方法在本领域内可称作为两段法，即该方法在开始咀嚼口香糖后立即提供初始的显著尼古丁剂量，然后后续提供第二次长时间的剂量。该后续剂量还被称为维持剂量，其例如可持续约10至30分钟的咀嚼过程。然而现有技术所存在的问题为一些口香糖使用者可能尤其不喜欢初始剂量以及后续剂量通常与使用者减轻尼古丁的渴望的期望不匹配。本发明的目的为获得一种口香糖，应用该口香糖不仅在使用后而且在使用过程中可有效且使用者可接受地抵抗渴望。
发明内容本发明涉及一种减轻尼古丁渴望的方法，其包括如下步骤对使用者提供至少一种包含烟草生物碱的口香糖；通过咀嚼所述口香糖使烟草生物碱从口香糖转移入所述使用者的人体中而对所述使用者提供尼古丁渴望的减轻，其中所述口香糖的所述咀嚼包括如下咀嚼过程以大于阈值转移速度的速度在从所述咀嚼过程开始的约分钟至约2分钟时间内将烟草生物碱从所述口香糖中转移出来。根据本发明，在咀嚼过程的中间阶段将尼古丁或通常为烟草生物碱的转移维持在阈值转移速度，从而易于有利且有效地快速减轻，这是由于例如与咀嚼过程后期的尼古丁的转移相比，在该具体时期的转移显著地影响了尼古丁的感觉并因此得到减轻。尤其应注意的是本发明所期望的“有效减轻(reliefkick)”涉及咀嚼过程中通常忽略的时间，也称作中间阶段，为人体提供显著份量的所需尼古丁剂量，因为该特定时间在通常用来吸烟的时间内。根据本发明，阈值转移速度理解为在给定时间间隔内尼古丁转移的最小速度。换言之，大于该最小速度的转移速度可在本发明范围内应用。2分钟对应于150秒。根据本发明，已认识到现有技术所存在的一个问题为当与吸烟相比时对口香糖使用者的减轻几乎得不到或至少是缓慢的。还已经认识到涉及该问题的现有技术的措施通常涉及从口香糖中释放的尼古丁的量且基本上很少考虑怎样完成尼古丁的实际转移。这对于基于经过约30分钟咀嚼时间的常规长期释放和在例如包衣中尼古丁的快速释放而言均为事实。因此已经认识到尼古丁例如从包衣中的最初几秒的非常快速的释放似乎对咀嚼的最初5至10分钟影响很小，因为大部分尼古丁被吞入并仅仅通过新陈代谢转移至血液中。根据本发明应将转移速度理解为尼古丁或烟草生物碱从口香糖到外部的转移速度，即释放速度，但是口香糖基本所需的性能也包括从口香糖到相关人体血液的转移。该释放速度例如可在30秒的子时间段内测定。在本发明中术语“烟草生物碱”是指游离碱或药理上可接受的酸加成盐形式的尼古丁或尼古丁类生物碱如降烟碱、山梗菜碱等。该类型的植物碱可由为尼古丁和降烟碱来源的烟草种类以及为山梗菜碱来源的Lobelia和Lobeliaceae(印度烟草)种类获得。此外，通常应注意的是将尼古丁具体称作针对渴望的活性剂的具体实例和解释无论如何都不会限制本发明在为相同具体目的使用其它烟草生物碱方面的范围。该应用中在任何地方对尼古丁的具体提及仅仅用于以有形形式举例说明本发明的目的而不是为了排除可替代的功能等效物。通常应注意的是尼古丁为优选的烟草生物碱。在本发明中，术语尼古丁包括任何形式的尼古丁或尼古丁衍生物以及其任何药物上可接受的盐、配合物或溶剂化物，其中任何形式例如为物理形式如无定形、晶体、polymerphous等或化学形式如异构体和对映体等。尼古丁可从尼古丁碱、尼古丁盐酸盐、尼古丁二盐酸盐、尼古丁单酒石酸盐、尼古丁二酒石酸盐、尼古丁硫酸盐、尼古丁氯化锌如氯化锌一水合物和尼古丁水杨酸盐中选择。在本发明实施方案中所述烟草生物碱包括尼古丁。在本发明实施方案中所述转移速度是指尼古丁从口香糖中转移至口香糖的外部。根据本发明的有利实施方案，咀嚼时间可因为至少两个不同理由大大缩短，首先由于本发明的措施使用者相对快速地获得减轻，其次在血液中仅仅维持尼古丁似乎为动态而不是静态过程，从而使得与初始渴望的快速减轻相比，使用者更不希望仅仅使持续保持尼古丁。在本发明实施方案中所述阈值转移速度在从所述咀嚼过程开始的约分钟至约2分钟时间的子时间段内评价。根据本发明实施方案，30秒的子时间段可以有利地用于证实转移速度是否维持。在30秒内测定转移速度因此已经证明对获得快速释放而言是足够的。因此当应用30秒的子时间段时，转移应遵循在四个子时间段，即-1分钟、1-1分钟、1-2分钟和2-2分钟的子时间段内所限定的要求。明显的是转移速度甚至可在更短的子时间段时间内测定，例如可应用15秒时间。也可应用较长的子时间段或不同长度的子时间段，但是为避免中间释放过程中尼古丁或烟草生物碱转移的降低或下降应仔细选择时间。尤其是根据本发明在中间转移，即约至2分钟中应避免下降，因为该下降不可避免地会导致转移减慢，尽管事实为尼古丁的完全释放高。在本发明实施方案中，所述口香糖的所述咀嚼包括如下咀嚼过程在从所述咀嚼过程开始的约2分钟至约10分钟时间内，优选从所述咀嚼过程开始的约2分钟至约5分钟时间内以大于另一阈值转移速度的速度从所述口香糖中转移烟草生物碱。根据本发明的另一实施方案，在咀嚼的初始2分钟之后可将另一阈值应用于咀嚼过程。因此，根据本发明的有利实施方案该阈值应优选确保在2分钟直到10或优选至少5分钟的时间内获得较高的烟草生物碱转移。以这种方式可维持初始所得的减轻。在本发明实施方案中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的分钟至约2分钟时间内每隔30秒释放至少2％，优选至少约2.5％。根据本发明实施方案，咀嚼的烟草生物碱每隔30秒释放至少2％，优选至少2.5％，从而在咀嚼时维持对粘膜的高渗透压。这种初始集中于保持口腔内恒定可得到烟草生物碱在咀嚼过程的早期尤其重要，因为与常规含有烟草生物碱的口香糖相比应优选十分快地得到使用者的快速减轻且这种所希望的快速减轻不仅要求只是偶发或延迟的释放阶段而且要求至少在吸烟通常所要求的部分时间内维持烟草生物碱在口腔中恒定的高可得性。在本发明实施方案中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约分钟至约2分钟时间内每隔30秒释放至少3％，优选至少约4％。根据本发明实施方案，咀嚼的烟草生物碱每隔30秒释放至少3％，优选至少4％，从而在咀嚼时维持对粘膜的高渗透压。这种初始集中于保持口腔内恒定可得到烟草生物碱在咀嚼过程的早期尤其重要，因为与常规含有烟草生物碱的口香糖相比应优选十分快地得到使用者的快速减轻且这种所希望的快速减轻不仅要求只是偶发或延迟的释放阶段而且要求至少在吸烟通常所要求的部分时间内维持烟草生物碱在口腔中恒定的高可得性。在本发明实施方案中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约分钟至约2分钟时间内每隔30秒释放至少5％，优选至少约6％。根据本发明的另一有利实施方案，转移速度可建立且维持在高水平，从而其特征为改进使用者的快速减轻。在本发明实施方案中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约2分钟至约5分钟时间内每隔30秒释放至少2％，优选至少3％。根据本发明的另一有利实施方案，在咀嚼过程开始之后的约2分钟至5分钟时间内烟草生物碱还应该保持为高速可得的。还应注意的是应在从所述咀嚼过程开始的2.5-5分钟的间隔内的基本上任何时间均遵循该阈值速度。在本发明实施方案中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约2分钟至约5分钟时间内每隔30秒释放至少3％，优选至少3.5％。根据本发明的另一有利实施方案，在咀嚼过程开始之后的约2分钟至5分钟时间内烟草生物碱还应该保持可以高速得到。还应注意的是应在咀嚼过程开始的2.5至5分钟的间隔内的实际上任何时间遵循该转移速度。在本发明实施方案中，其中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约5分钟至约10分钟时间内每隔30秒释放至少4％，优选至少5％。在本发明实施方案中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约0秒至约30秒时间内释放至少2-10％，优选至少5％。在本发明实施方案中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约0秒至约2分钟时间内的释放小于14％，优选小于12％。根据本发明实施方案，烟草生物碱从口香糖中的初始转移应保持低于包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱的12-14％以避免所谓的烧灼或麻刺感。此外，例如尼古丁的太多释放会在另一方面导致部分释放的尼古丁被吞入并因此只通过新陈代谢转移起效。在本发明实施方案中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约10至约30分钟时间内释放至多18％，优选至多15％。在本发明实施方案中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约分钟至约2分钟时间内每隔30秒释放至少0.03mg，优选至少0.04mg。根据本发明血液中尼古丁或烟草生物碱的累积应优选通过在咀嚼过程中期如咀嚼过程的最初10分钟内维持口腔粘膜的渗透压而获得。在本发明实施方案中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约分钟至约2分钟时间内每隔30秒释放至少0.05mg，优选至少0.06mg。在本发明实施方案中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约分钟至约2分钟时间内每隔30秒释放至少0.08mg，优选至少0.1mg。在本发明实施方案中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约2至约5分钟时间内每隔30秒释放至少0.03mg，优选至少0.04mg。在本发明实施方案中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约2分钟至约5分钟时间内每隔30秒释放至少0.05mg，优选至少0.06mg。在本发明实施方案中，其中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约2至约5分钟时间内每隔30秒释放至少0.08mg，优选至少0.1mg。在本发明实施方案中至少0.5mg烟草生物碱在咀嚼过程的初始10分钟内或优选在咀嚼过程的初始5-8分钟内释放。根据本发明实施方案应获得甚至更高的释放，例如至少0.8mg烟草生物碱在咀嚼过程的初始10分钟内或优选在咀嚼过程的初始5-8分钟内释放。在本发明实施方案中，其中口香糖的不同部分为在咀嚼过程的不同时刻或不同时间内转移的目标烟草生物碱。根据本发明实施方案，口香糖的不同部分可以是在咀嚼过程的不同时刻或不同时间内转移的目标烟草生物碱，从而易于获得咀嚼过程相应时期，即通常在咀嚼过程的最初3-5分钟内的所希望的恒定转移或至少所希望的最小转移。因此可借助例如含有尼古丁的包衣增加烟草生物碱的最开始的转移，即咀嚼过程最初几秒的转移。或者，尼古丁可包含在珠或其它缓释物质中。其它物质还可包括具有不同释放性能的不同聚合物的混合物。其它物质可包括不同类型的缓冲剂。因此阈值转移速度通过结合具有不同释放曲线的口香糖的不同部分而获得。在本发明实施方案中，其中所述口香糖包含包衣，其中所述包衣包含烟草生物碱。根据本发明实施方案，烟草生物碱包含在包衣中且因此可在咀嚼过程的最早阶段中十分快速地释放。在本发明实施方案中，所述口香糖包含基本亲水的聚合物。在本发明实施方案中，使转移速度的变化最小化。根据本发明实施方案，应避免烟草生物碱随时间的显著变化以获得有利的味觉遮盖。突然的烟草生物碱峰值因此会难以遮盖味道，尤其是当涉及在最开始的咀嚼过程之后出现的峰值时。下述的I1和I3为这种平滑释放的实例。在本发明实施方案中，其中所述烟草生物碱包含在离子交换树脂中。根据实施方案烟草生物碱为波拉克磷尼古丁(nicotinepolacrilex)。在本发明实施方案中，其中所述烟草生物碱包括尼古丁的盐。在本发明实施方案中所述烟草生物碱包括游离形式的尼古丁。在本发明实施方案中将烟草生物碱缓冲。在本发明实施方案中咀嚼过程小于30分钟，优选小于20分钟。根据实施方案应保持短的咀嚼过程以遵循通过对吸烟过程的理想模拟而获得的快速减轻的基本原理。在本发明实施方案中咀嚼过程与吸烟的时间匹配。在本发明实施方案中所述口香糖包含约2至约99重量％的聚合物体系，约0.001至约30重量％的香料和约2至约80重量％的甜味剂。在本发明实施方案中所述口香糖包含约0至约60重量％的填料，约0.001至约30重量％的香料和约2至约80重量％的甜味剂。在本发明实施方案中所述口香糖包含约0.001至约3重量％的高甜度甜味剂和约0.001至约30重量％的香料。在本发明实施方案中所述聚合物体系包含占口香糖重量约0.1至约40％，优选占口香糖重量约2至约10％的弹性体。在本发明实施方案中所述聚合物体系包含占口香糖重量约2至约60％，优选约5至约30％的弹性体增塑剂。在本发明实施方案中，所述聚合物体系包含占口香糖重量约0至约30％，优选约0至约15％的蜡。在本发明实施方案中所述聚合物体系包含占口香糖重量约2至约30％，优选占口香糖重量约5至约20％的软化剂。在本发明实施方案中所述聚合物体系包含占口香糖重量约0至约50％，优选占口香糖重量约0至约30％的填料。在本发明实施方案中所述聚合物体系包含占口香糖重量约0至约5％，优选占口香糖重量约0至约2％的抗氧化剂。在本发明实施方案中每次咀嚼至少一片所述口香糖。在本发明实施方案中每次咀嚼至少两片所述口香糖。在本发明实施方案中一天咀嚼至少一片所述口香糖。在本发明实施方案中当某人渴望尼古丁时咀嚼至少一片所述口香糖。根据本发明的有利实施方案，含有烟草生物碱的口香糖甚至可仅仅为了反作用于使用者的渴望而应用。换言之，可避免一直维持血液中的高尼古丁浓度。在本发明实施方案中当某人需要包括烟草生物碱或尼古丁的治疗时咀嚼至少一片所述口香糖。现在参考如下附图对本发明进行描述图1显示现有技术尼古丁口香糖的释放曲线，图2显示在现有技术的尼古丁口香糖的中间释放的30秒间隔内释放的分解，图3显示在应用本发明的尼古丁口香糖的中间释放的30秒间隔内释放的分解，和图4显示现有技术口香糖和本发明口香糖的组合的释放曲线。具体实施例方式通常而言，口香糖组合物通常包含水溶性本体部分、水不溶性可咀嚼胶基部分和调味剂。在咀嚼过程中随着时间水溶性部分消耗了部分香料。整个咀嚼过程中胶基部分保留在口中。术语口香糖是指通常意义上的咀嚼型和泡泡型这两种类型的口香糖。胶基为口香糖的咀嚼物质，其赋于最终产品咀嚼特性。胶基通常限定了香料和甜味剂的释放曲线且在口香糖产品中起重要作用。口香糖的不溶部分通常可含有弹性体、乙烯基聚合物、弹性体增塑剂、蜡、软化剂、填料和其它任选成分如着色剂和抗氧化剂的任何组合。取决于待制备的具体产品以及取决于最终产品所希望的咀嚼和其它感觉特性，胶基配方的组成可显著变化。然而，上述胶基组成的典型范围(重量％)为5-50重量％弹性体化合物，5-55重量％弹性体增塑剂，0-40重量％蜡，5-35重量％软化剂，0-50重量％填料和0-5重量％其它成分如抗氧化剂、着色剂等。弹性体的功能弹性体为口香糖提供橡胶似的、内聚的特性，该特性取决于该成分的化学结构和其与其它成分混合的方式而变化。适合于本发明胶基和口香糖的弹性体可包括天然或合成类型。弹性体弹性体可为本领域中已知的任何水不溶性聚合物，包括那些在FoodandDrugAdministration，CFR，Title21，Section172，615中以“MasticatorySubstancesofNaturalVegetableOrigin”和“MasticatorySubstances，Synthetic”列出的用于咀嚼口香糖和泡泡糖的口香糖聚合物。有用的天然弹性体包括天然橡胶如烟熏或液体胶乳和银胶菊，天然胶如节路顿胶、香豆果胶(Lechicaspi)、perillo、香豆果胶(sorva)、二齿铁线子胶、巧克力铁线子胶、红檀木胶(nispero)、山榄胶、糖胶树胶(chicle)、杜仲胶、古塔卡太胶(guttakataiu)、尼日尔杜仲胶、卡斯德拉胶、托帕匡斯麻风树胶、赤奎巴胶(chiquibul)、古塔杭康胶(guttahangkang)。有用的合成弹性体包括高分子量的弹性体如丁二烯-苯乙烯共聚物、聚异丁二烯和异丁烯-异戊二烯共聚物，低分子量弹性体如聚丁烯、聚丁二烯和聚异丁烯，乙烯基聚合弹性体如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯，乙烯基共聚物弹性体如乙酸乙烯酯/月桂酸乙烯酯、乙酸乙烯酯/硬脂酸乙烯酯、乙烯/乙酸乙烯酯，聚乙烯醇或其混合物。丁二烯-苯乙烯类型弹性体，或可将其称为SBR，通常为约20∶80-60∶40的苯乙烯∶丁二烯单体的共聚物。这些单体的比例影响SBR的弹性，所述弹性通过门尼粘度来评价。随苯乙烯∶丁二烯比例降低，门尼粘度降低。SBR的结构通常由与苯乙烯共聚的直链1，3-丁二烯构成且提供这些弹性体的非线性分子特性。SBR的平均分子量为＜600,000g/摩尔。异丁烯-异戊二烯类型弹性体，或可将其称为丁基橡胶，其异戊二烯的摩尔百分数浓度范围为0.2-4.0。与SBR类似，随着异戊二烯异丁烯比例降低，弹性也降低，弹性由门尼粘度测定。丁基橡胶的结构通常由与支化2-甲基丙烯(异丁烯)共聚的2-甲基-1，3-丁二烯(异戊二烯)构成，且与SBR一样，该类型结构性质为非线性。SBR的平均分子量为150,000g/摩尔至1,000,000g/摩尔。聚异丁烯类型弹性体，或可将其称为PIB，为2-甲基丙烯的聚合物且与SBR和丁基橡胶一样，其性质为非线性。低分子量弹性体为胶基提供软咀嚼特性且还像其它弹性体一样提供弹性。平均分子量可为约30,000至120,000g/摩尔且穿透率可为约4毫米至20毫米。穿透率越高，PIB就越软。与SBR和丁基橡胶类似，高分子量弹性体为口香糖提供弹性。平均分子量可为120,000-1,000,000g/摩尔。聚丁烯的平均分子量为约5,000g/摩尔至约30,000g/摩尔。乙烯基聚合物的功能乙烯基聚合和共聚合类型弹性体提供耐粘性，改变由这些具有乙烯基聚合物的胶基制得的口香糖的咀嚼特性并提供有益于最终口香糖的感觉的亲水性。乙烯基聚合物对于乙烯基共聚类型，存在于月桂酸乙烯酯/乙酸乙烯酯(VL/VA)、硬脂酸乙烯酯/乙酸乙烯酯(VS/VA)或乙烯/乙酸乙烯酯(EVA)共聚物中的月桂酸乙烯酯、硬脂酸乙烯酯或乙烯的量通常各自为共聚物重量的约10-约60％。这些聚合物的平均分子量可以为约2,000g/摩尔至约100,000g/摩尔。乙烯基聚合物如聚乙烯醇和聚乙酸乙烯酯的平均分子量为约8,000g/摩尔至约65,000g/摩尔。乙酸乙烯酯聚合物(PVAc)性质为支化的。当乙酸乙烯酯单体与月桂酸乙烯酯、硬脂酸乙烯酯、乙烯等共聚时，支化程度增加。支化程度越高，当与正链烷烃和异链烷烃类型蜡共混或混合时的相容性就越高。例如工业中通常将高分子量的合成弹性体和低分子量弹性体组合用于胶基。本发明优选的合成弹性体的组合包括但不限于聚异丁烯和苯乙烯-丁二烯、聚异丁烯和聚异戊二烯、聚异丁烯和异丁烯-异戊二烯共聚物(丁基橡胶)以及聚异丁烯、苯乙烯-丁二烯共聚物和异丁烯异戊二烯共聚物的组合，以及所有上述单个合成聚合物与各个聚乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯-月桂酸乙烯酯共聚物或其混合物的混合物。弹性体增塑剂的功能弹性体增塑剂改变胶基的坚固性。其弹性体分子间链断裂(增塑)伴随其软化点的改变的特征引起最终口香糖坚固程度和用于胶基中时相容性的改变。在蜡为链烷烃的情况下当某人想提供更有弹性的链时该性能会很重要。弹性体增塑剂适合于本发明的弹性体增塑剂包括常被称为酯胶的天然松香酯。在本领域中已知的这种弹性体增塑剂为松香和改性松香的甲基酯、甘油酯和季戊四醇酯，例如氢化、二聚和聚合松香。实例为木蒸松香和松香的甘油酯、部分氢化木蒸松香和松香的甘油酯、聚合的木蒸松香和松香的甘油酯、部分二聚合的木蒸松香和松香的甘油酯、塔罗油松香的甘油酯、木蒸松香和松香的季戊四醇酯、部分和完全氢化的木蒸松香和松香的季戊四醇酯、木蒸松香和松香的甲基酯以及木蒸松香和松香的部分和完全氢化的甲基酯。合成的弹性体增塑剂包括衍生自α-蒎烯、β-蒎烯和/或d-柠檬烯的萜烯树脂。使用的弹性体增塑剂可为一种类型或超过一种类型的组合。通常一种增塑剂与另一种增塑剂的比例取决于其各自的软化点，对香料释放的影响以及其各自相对于胶的发粘度。上述松香酯类的球与环软化点可为约45℃至约120℃。萜烯树脂的软化点可为约60℃至约130℃。蜡的功能石油蜡有助于由胶基所制的最终口香糖的固化以及改进储藏寿命和质感。蜡的晶体尺寸影响香料的释放。那些富有异链烷烃的蜡比那些富有正链烷烃的蜡，尤其是碳原子数小于30的正链烷烃的蜡的晶体尺寸小。较小的晶体尺寸使得香料较慢释放，因为相比于具有较大晶体尺寸的蜡，香料从较小晶体尺寸的蜡逃逸的障碍更多。与由异链烷烃蜡制得的胶基相比，用正链烷烃蜡制得的胶基的相容性较小。蜡石油蜡(精炼的石蜡和微晶蜡)和石蜡由主要为直链的正链烷烃和支化的异链烷烃组成。正链烷烃与异链烷烃的比例变化。正链烷烃蜡的碳链长度通常＞C-18，而其大部分的长度不长于C-30。对于那些主要为正链烷烃的蜡，支化和环结构位于链端附近。正链烷烃蜡的粘度为＜10mm2/s(在100℃)且合并的数均分子量为＜600g/摩尔。异链烷烃蜡的碳链长度通常大多大于C-30。在那些主要为异链烷烃的蜡中的支化链和环结构沿着碳链无规分布。异链烷烃蜡的粘度大于10mm2/s(在100℃)且合并的数均分子量为＞600g/摩尔。合成蜡通过对于石油蜡生产而言非典型的方式生产并因此不被认为是石油蜡。合成蜡可包括含有支化链烷烃且与例如但不限于丙烯的单体共聚的蜡、聚乙烯以及FischerTropsch类蜡。聚乙烯蜡为含有变化长度的其上连接有乙烯单体的链烷烃单元的合成蜡。天然蜡可包括米糠蜡、蜂蜡、巴西棕榈蜡或小烛树腊。蜡可单独或以任何组合使用。软化剂的功能软化剂的选择影响胶基的柔软度。软化剂改变质感，使胶基的疏水和亲水组分混溶，且可进一步增塑胶基的合成弹性体。属于软化剂类的乳化剂为胶基提供结合水的性能，这给予了胶基令人愉悦的光滑表面并减小了其粘附性。软化剂适合于胶基的软化剂包括未氢化、部分氢化和完全氢化的植物油和牛脂、可可油和脱脂可可粉的甘油三酸酯以及除了这些以外的乳化剂。甘油三酸酯包括棉籽、棕榈、棕榈仁、椰子、红花、油菜籽、向日葵、牛脂、大豆、可可油、中等链长的甘油三酸酯等。与主要含有硬脂酸的甘油三酸酯相比，甘油三酸酯的己酸、辛酸、癸酸、肉豆蔻酸、月桂酸和棕榈脂肪酸更倾向于增塑合成弹性体。甘油单酸酯，甘油二酸酯，乙酰化的甘油单酸酯和甘油二酸酯，蒸馏的甘油单酸酯和甘油二酸酯，甘油单硬脂酸酯，丙二醇单硬脂酸酯，硬脂酸钠，硬脂酸钾，硬脂酸镁，硬脂酸钙，甘油三乙酸酯，甘油单脂肪酸酯(例如硬脂酸、棕榈酸、油酸和亚油酸)，乳酸和乙酸的甘油单酯和甘油二酯、也称作蔗糖聚酯的包括那些公开在WO00/25598中的可食用脂肪酸的糖酯、卵磷脂和羟基化卵磷脂属于乳化剂，由其制造加工，其中绝大部分可含有小于2重量％的甘油三酸酯。包括乳化剂的软化剂可单独或至少两种或更多种组合使用。填料的功能用于胶基中的填料改变胶基的质感且有助于加工。粒度影响胶基的内聚性、密度和加工性及其混合。粒度越小，最终胶基就越致密和越内聚。通过基于粒度分布选择填料还可改变初始物质的混合，因此使得可以改变胶基加工过程中初始物质的混合特性和由这些胶基制得的口香糖的最终咀嚼特性。填料适合于胶基的填料包括碳酸镁和碳酸钙、细磨石灰石粉和硅酸盐类如硅酸镁和硅酸铝、高岭土和粘土、氧化铝、氧化硅、滑石，以及氧化钛、磷酸一钙、磷酸二钙和磷酸三钙、硫酸钠、纤维素聚合物如乙基纤维素、甲基纤维素和木材或其混合物。滑石填料可用在本发明的胶基和口香糖中，其可与酸性香料接触或使用酸性香料或提供所需的酸性环境以通过与碳酸钙类填料反应而防止人造甜味剂降解。碳酸钙和滑石填料的平均粒度通常为约0.1微米至约15微米。填料还可包括天然有机纤维如果蔬纤维、谷物、米、纤维素和其组合。其它任选成分如抗氧化剂、着色剂和香料的功能和名单抗氧化剂延长胶基、最终口香糖或其各自组分包括脂肪和香料油的储藏寿命和储存。适合于胶基的抗氧化剂包括丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、β胡萝卜素、生育酚、酸化剂如维生素C、没食子酸丙酯，其它合成和天然类型或其混合物。香料和着色剂赋于特性或者除去或遮盖不希望的特性。着色剂通常可包括FD&C类色淀、植物萃取物、水果和蔬菜萃取物和二氧化钛，香料通常可包括可可粉、热改性的氨基酸和其它植物萃取物。制备胶基胶基通常通过将一定量的弹性体、弹性体增塑剂和填料以及必要时的乙烯基聚合物加入到加热(10℃-120℃)的西格玛型混合器中而制备，其中混合器的前后速比为约1.2∶1-约2∶1，其中较高速比通常用于要求更激烈混合其弹性体的胶基。包含初始物质的成分的初始用量可由混和釜的工作能力确定以达到合适的一致性且可由破坏弹性体和增加链支化所需的混合程度确定。初始填料浓度或具有一定粒度分布的填料的选择水平越高，混合程度就越高且因此更多弹性体链交联断裂，导致弹性体更加支化，因此降低胶基的粘度且因此最终胶基和由该胶基制得的口香糖就越软。混合时间越长，使用越低分子量或软化点的胶基成分，最终胶基的粘度和坚固度就越低。一旦成分聚集在一起则混合通常开始有效。15-90分钟内任何时间可为混合时间的长度。优选混合时间为20分钟至约60分钟。加入的弹性体增塑剂的量取决于存在的弹性体和填料的浓度。如果加入太多弹性体增塑剂，则初始物质会过于塑化且不均匀。将初始成分均匀聚集且混合所希望的时间之后，顺序加入胶基成分的补足余量直至得到完全均匀熔化的物质。通常弹性体、弹性体增塑剂、乙烯基聚合物和填料的任何剩余物在初始混合时间后的60分钟内加入。通常将填料和弹性体增塑剂单独称重且在该时间内分份加入。任选的蜡和软化剂通常在弹性体和弹性体增塑剂之后和下一个60分钟时间内加入。然后使物质在排料之前变均匀。取决于配方，典型的胶基加工时间可在约1至约3个小时内，优选约1-2小时内变化。排料时的最终物质温度可在70℃和130℃之间，优选在100℃和120℃之间。将完全熔化的物质从混和釜中倒入包衣锅或包裹盘(linedpan)中，挤出或浇铸成任何所希望的形状并使其冷却固化。那些本领域内熟练技术人员会认识到可进行上述程序的许多变化。口香糖的水溶性部分口香糖的水溶性部分可包含软化剂、甜味剂、高甜度甜味剂、香料、酸化剂、填料、抗氧化剂以及提供所希望属性的其它组分。软化剂通常构成约0.5至约25.0重量％的口香糖。填充剂通常构成约5至约90％，优选约20至约80％的口香糖。口香糖中的高甜度甜味剂通常为约0.01至0.50重量％。存在于口香糖中的香料可为口香糖重量的约0.1至约30.0％。软化剂将软化剂加入到口香糖中以优化口香糖的可咀嚼性和口感。考虑用于口香糖的软化剂包括甘油、改性卵磷脂和其组合。可将其它甜味剂水溶液如那些含有山梨糖醇、氢化淀粉水解产物、玉米糖浆及其组合用作软化剂。甜味剂填充型甜味剂包括糖和无糖组分。填充型甜味剂通常可构成5至约95重量％的口香糖，更通常构成20至约80重量％以及更通常为30-60重量％的口香糖。甜味剂通常起口香糖中填充剂的作用。甜味剂改进口香糖的汁液性并支持口香糖的香味特性。糖类甜味剂通常包括但不限于口香糖领域通常已知的含糖组分，例如蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、蔗精、乳糖、山梨糖、糊精、海藻糖、D-塔格糖、干燥转化糖、果糖、左旋糖、半乳糖、淀粉糖浆干粉、葡萄糖浆、氢化葡萄糖浆等，单独或组合使用。甜味剂可与无糖甜味剂组合使用。通常而言，无糖甜味剂包括具有加甜特性的组分，但其缺乏通常已知的糖且包含但不限于糖醇如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、氢化淀粉水解产物、麦芽糖醇、异麦芽酚、赤藓糖醇、乳糖醇等，单独或组合使用。取决于具体的甜味释放曲线和所需的储藏寿命稳定性，填充型甜味剂还可与高甜度甜味剂组合使用。优选的高甜度甜味剂包括但不限于三氯蔗糖、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸盐、阿力甜、糖精及其盐、环己氨基磺酸及其盐、环己氨基磺酸盐、甘草甜素、二氢查耳酮、索马甜、莫内林、甜菊苷等，单独或组合使用。为提供更持久的甜味和香味感觉，希望的是形成胶囊或者以其他方式控制至少一部分人造甜味剂的释放。可采用技术如湿造粒、蜡造粒、喷雾干燥、喷雾冷冻、流化床包覆、凝聚(coascervation)、泡腔包覆和纤维挤出，以得到所希望的释放特性。胶囊化还可用其它材料如树脂进行。人造甜味剂的使用浓度将极大变化且将取决于如甜味剂效力、释放速度、产品的所需甜味、所用香料的水平和类型以及成本考虑。因此人造甜味剂的活性浓度可在0.02至约8％间变化。当包括用于胶囊化的载体时，胶囊化甜味剂的使用浓度将按比例地更高。糖和/或无糖甜味剂的组合可用在口香糖中。此外如果使用如糖或醛醇水溶液的软化剂，则软化剂还可提供额外的甜味。如果需要低卡路里口香糖，则可使用低卡路里的填充剂。低卡路里填充剂的实例包括聚葡萄糖；Raftilose(低聚果糖)、Raftilin(菊粉)；低聚果糖(NutraFlora@)；低聚异麦芽酮糖；瓜尔豆胶水解产物(SunFiber@)；或不易消化的糊精(Fibersol)。然而，也可使用其它低卡路里填充剂。香料本文提供的口香糖芯可含有香味剂和调味剂，包括例如以天然植物组分、精油、香精、萃取物、粉的形式的天然和合成香料，包括能够影响味觉曲线的酸和其它物质。液体和粉末香料的实例包括椰子、咖啡、巧克力、香草、葡萄、桔子、酸橙、薄荷醇、甘草、焦糖香、蜜香、花生、胡桃、腰果、榛子、杏仁、菠萝、草莓、覆盆子、热带水果、樱桃、肉桂、胡椒薄荷、冬青、留兰香、桉树和薄荷、水果香精例如来自苹果、犁、桃、草莓、杏、覆盆子、樱桃、菠萝和李子的香精。精油包括胡椒薄荷、留兰香、薄荷醇、桉树、丁香油、月桂叶油、茴香、百里香、雪松叶油、肉豆蔻以及上述水果油(例如柠檬、香柠檬和桔子)。口香糖香料可为冷冻干燥的天然调味剂，优选其呈粉末、片或块的形式或其组合。根据颗粒的最长尺寸计算，粒度可小于3mm，优选小于2mm，更优选小于1mm。天然香料可呈其中粒度为约3μm至2mm如4μm至1mm的形式。优选的天然调味剂包括来自水果如草莓、黑莓和覆盆子的种子。还可将各种合成香料如混合的水果香料用在本发明口香糖芯中。香味剂可以小于那些通常使用的量使用。取决于所用香味剂和/或香料的所希望的强度，香味剂和/或香料的用量可为最终产品重量的0.01至约30％(优选0.01至约15％)。优选香味剂/香料的含量为总组分重量的0.2-3重量％。酸化剂通常还将各种酸与水果香料组合使用，其中各种酸例如为己二酸、琥珀酸、延胡索酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乙酸、乳酸、磷酸和戊二酸或其盐。它们通常以0.01-10％的量加入。填料适用于口香糖的填料包括碳酸镁和碳酸钙，细磨石灰石粉和硅酸盐类如硅酸镁和硅酸铝，高岭土和粘土，氧化铝，氧化硅，滑石，以及氧化钛，磷酸一钙，磷酸二钙和磷酸三钙，硫酸钠，纤维素聚合物如乙基纤维素、甲基纤维素和木材或其混合物。滑石填料可用在本发明口香糖中，其可与酸性香料接触或使用酸性香料或提供所需的酸性环境以通过与碳酸钙类填料反应而防止人造甜味剂降解。碳酸钙和滑石填料的平均粒度通常为约0.1微米至约15微米。填料还可包括天然有机纤维如果蔬纤维、谷物、米、纤维素和其组合。其它任选成分如抗氧化剂、着色剂和味觉遮盖剂的功能和名单抗氧化剂延长胶基、最终口香糖或其各自组分包括脂肪和香料油的储藏寿命和储存。抗氧化剂适合于胶基的抗氧化剂包括丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、β胡萝卜素、生育酚、酸化剂如维生素C、没食子酸丙酯，其它合成和天然类型或其混合物。着色剂着色剂和增白剂可以包括FD&C类色淀、水果和蔬菜萃取物、二氧化钛及其组合。味觉遮盖剂味觉遮盖剂改进了产品的器官感觉性能。遮盖剂包括三氯蔗糖、葡萄糖酸锌、乙基麦芽酚、甘氨酸、乙酰磺胺酸钾(acesulfame-K)、阿斯巴甜、糖精、果糖、木糖醇、喷雾干燥的甘草、glycerrhizine、葡萄糖、葡萄糖酸钠、葡糖酸δ-内酯、乙基香草醛、香草醛、常效和高效甜味剂以及各种合适的香料。活性剂本发明口香糖还可包含尼古丁之外的活性剂。待与本发明联合使用的活性剂可为任何希望从口香糖中释放的物质。如果希望加快速度，则相应于香料所获得的效果，主要物质为那些具有通常低于10g/100ml的有限水溶性的物质，其包括完全不溶于水的物质。实例为药物、营养强化剂、口腔组合物、戒烟剂、高效甜味剂、PH调节剂等。活性成分的其它实例包括对乙酰氨基酚、苯佐卡因、肉桂苯哌嗪、薄荷醇、香芹酮、咖啡因、乙酸氯己定、赛克利嗪盐酸盐、1，8-桉油醇、诺龙、咪康唑、mystatine、阿斯巴甜、氟化钠、尼古丁、糖精、鲸蜡基吡啶输氯化物、其它季铵盐化合物、维生素E、维生素A、维生素D、优降糖或其衍生物、黄体酮、乙酰基水杨酸、乘晕宁、赛克利嗪、甲硝哒唑、碳酸氢钠、来自银杏的活性成分、来自蜂胶的活性成分、来自人参的活性成分、美沙酮、胡椒薄荷油、水杨酰胺、氢化可的松或阿司咪唑。呈营养强化剂形式的活性剂的实例例如为具有维生素B2(核黄素)、B12，亚叶酸，烟酸(niacine)，钙长石，溶解性差的甘油磷酸盐，氨基酸，维生素A、D、E和K，呈盐、配合物和化合物形式的含有钙、磷、镁、铁、锌、铜、碘、锰、铬、硒、钼、钾、钠或钴的矿物质的营养作用的盐和化合物。此外，参考不同国家权威机构如UScodeofFederalRegulations，Title21，Section182.5013.1825997和182.8013-182.8997公认的营养物名单。用于口腔和牙齿护理或治疗的化合物形式的活性剂的实例例如为结合过氧化氢和能够在咀嚼过程中释放脲的化合物。防腐剂形式的活性剂的实例例如为具有有限水溶性的胍和双胍(例如乙酸氯己定)以及如下类型的物质的盐和化合物季铵化合物(例如神经胺(ceramine)、氯二甲酚、结晶紫、氯胺)、醛(例如多聚甲醛)、地喹胺(dequaline)化合物、聚羟甲脲(polynoxyline)、酚(例如百里酚，对氯苯酚，甲酚)、六氯酚、水杨酸酰苯胺化合物、三氯生、卤素类(碘，碘酊，氯胺，二氯氰尿酸盐)、醇(3，4-二氯苄醇，苄醇，苯氧乙醇，苯乙醇)，进一步参见Martindale，TheExtraPharmacopoeia，28thedition第28版，第547-578页；具有有限水溶性的金属盐、配合物和化合物，例如铝盐(例如硫酸铝钾AIK(S04)2，12H20)，此外应包括硼、钡、锶、铁、钙、锌(乙酸锌、氯化锌、葡萄糖酸锌)、铜(氯化铜、硫酸铜)、铅、银、镁、钠、钾、锂、钼、钒的盐、配合物和化合物；用于口腔和牙齿护理的其它组分例如含有氟的盐、配合物和化合物(例如氟化钠、单氟磷酸钠、氨基氟化物、氟化亚锡)，磷酸盐，碳酸盐和硒。进一步参见J.Dent.Res.，第28卷，第2期，第160-171页，1949，其中提及了宽范围的试验化合物。调节口腔PH的试剂形式的活性剂的实例包括例如可接受的酸如己二酸、琥珀酸、延胡索酸或其盐或者柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乙酸、乳酸、磷酸和戊二酸的盐，可接受的碱如碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐或钠、钾、铵、镁或钙，尤其是镁和钙的氧化物。戒烟剂形式的活性剂的实例包括例如尼古丁、烟草粉末或银盐如乙酸银、碳酸银和硝酸银。活性剂的其它实例为任何类型的药物。药物形式的活性剂的实例包括咖啡因、水杨酸、水杨酰胺和相关物质(乙酰基水杨酸、胆碱水杨酸盐、水杨酸镁、水杨酸钠)、对乙酰氨基酚、镇痛新的盐(镇痛新盐酸盐和镇痛新乳酸盐)、布本诺酚盐酸盐、可待因盐酸盐和可待因磷酸盐、吗啡和吗啡盐(盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐)、美舍东盐酸盐、凯托米酮和凯托米酮的盐(盐酸盐)、β阻断药、(心得安)、钙拮抗剂、戊脉安盐酸盐、硝苯地平以及在Pharm.Int.，Nov.85，第267-271页，BarneyH.Hunter和RobertL中提及的合适物质和其盐，Talbert，硝化甘油，硝酸赤藓醇，马钱子碱和其盐，利多卡因，丁卡因盐酸盐，羟戊甲吗啡盐酸盐，阿托品，胰岛素，酶(例如木瓜蛋白酶、胰蛋白酶、淀粉葡萄糖苷酶、葡萄糖氧化酶、链激酶、链道酶、葡聚糖酶、α淀粉酶)，多肽(催产素、促性激素释放素、(LH.RH)、乙酸去氨加压素(DDAVP))，苯氧丙酚胺盐酸盐，麦角胺化合物，氯奎(磷酸盐、硫酸盐)，异山梨醇，去氨催产素，肝素。其它活性成分包括β-羽扇醇、Letigen、西地那非柠檬酸盐和其衍生物。牙科产品包括Carbami、CPP酪蛋白磷酸肽；氯己定、乙酸氯己定、氯化氯己定、葡糖酸氯己定、Hexetedine；氯化锶、氯化钾、碳酸氢钠、碳酸钠；含氟成分，氟化物、氟化钠、氟化铝、氟化铵、氟化钙、氟化亚锡；其它含氟成分，氟硅酸铵、氟硅酸钾、氟硅酸钠、单氟磷酸铵、单氟磷酸钙、单氟磷酸钾、单氟磷酸钠、油烯基(octadecentyl)氟化铵、硬脂基三羟乙基丙烯二胺二羟基氟化物；维生素包括A、B1、B2、B6、B12、亚叶酸、烟酸、泛酸(Pantothensyre)、生物素、C、D、E、K。矿物质包括钙、磷、镁、铁、自然锌(zink)、铜(Cupper)、lod、锰、铬、硒、钼。其它活性成分包括Q10@、酶。天然药物包括白果、生姜和鱼油。本发明还涉及使用抗偏头痛药物，如5-羟色胺拮抗剂舒马曲坦、佐米曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、依来曲普坦；抗恶心药物，如赛克利嗪、桂利嗪、茶苯海明、苯海拉明；抗花粉热药物，如西替利嗪、氯雷他定(Loratidin)；疼痛缓解药物，如丁丙诺啡、曲马多；抗口腔疾病药物，如米康唑、两性霉素B、丙酮去炎松(Triamcinolonaceton)；和药物Cisapid、多潘立酮、甲氧氯普胺。制备口香糖通常而言，口香糖可通过将各个口香糖成分顺序加入到本领域已知的市售可得的混和器中来制造。初始成分完全混和之后，将口香糖物质从混和器中排出，成型为所希望的形式如通过压延形成片状和通过切割形成棒状，挤出成块或浇铸成丸。通常而言，可通过首先熔化胶基并将其加入到运转的混和器中来混和成分。颜料、活性剂和/或乳化剂也可在此时加入。软化剂如甘油也可在此时与糖浆和部分填充剂/甜味剂一起加入。然后可将其它部分填充剂/甜味剂加入混和器中。调味剂通常与最后部分的填充剂/甜味剂一起加入。高甜度甜味剂优选在加入最后部分的填充剂和香料之后加入。完全混和程序通常花费5-15分钟，但有时要求较长的混和时间。那些本领域熟练技术人员会认识到可进行上述程序的许多变型。包括在此合并引作参考文献的US专利申请2004/0115305所述的一步法。口香糖的结构根据本发明，尼古丁口香糖的形式和形状可为任何合适的且对使用者友好的结构。因此口香糖芯或口香糖例如可呈选自丸、垫状(cushion-shaped)丸、棒、片、块、糊、丸状、球和球状的形式，口香糖通过挤出、压缩、压延形成且其芯可填充液体和/或任何形式的固体。包衣根据本发明，口香糖单元可包含施加至口香糖芯上的约0.1至约75重量％的外包衣。因此合适的包衣类型包括任何组成的硬包衣、膜包衣和软包衣和其任何组合，其中所述组成包括那些通常用于口香糖、药品和糖果的包衣的组成。一个本发明优选的外包衣类型为硬包衣，在常规意义上该术语用于糖包衣和无糖(或不含糖)包衣和其组合。硬包衣的目的是为获得甜的、易碎的层，这为顾客所欣赏且此外由于各种理由而保护口香糖芯。在为口香糖芯提供保护性糖包衣的典型过程中，在合适的包衣设备中用可结晶糖如蔗糖或葡萄糖的水溶液依次处理口香糖芯，且取决于包衣所达到的阶段，该水溶液可含有其它功能成分如填料、粘合剂、颜料等。在本发明上下文中，糖包衣可含有其它功能或活性化合物，包括香料化合物和/或药物活性化合物。然而，在口香糖生产中，可优选用其它不具有生龋齿效应的优选的可结晶的加甜化合物替代包衣中的生龋齿糖化合物。本领域中该包衣通常被称为无糖或不含糖包衣。本发明优选的不生龋齿硬包衣物质包括多元醇如山梨糖醇、麦芽糖醇，甘露醇，木糖醇，赤藓醇，乳糖醇，异麦芽酚和塔格糖以及为不生龋齿的单糖和二糖的海藻糖，这些多元醇通过工业方法由分别氢化D-葡萄糖、麦芽糖、果糖或左旋糖，木糖，赤藓糖，乳糖，异麦芽酮糖和D-半乳糖而得到。在将在下文中详述的典型硬包衣方法中，将含有可结晶糖和/或多元醇的悬浮液施加至口香糖芯上并通过鼓风蒸发出其含有的水。该循环必须重复数次，通常3-80次，以达到所要求的膨胀。术语“膨胀”是指产品重量或厚度的增加，这是考虑包衣操作时与起始相比的包衣产品的最终重量或厚度。根据本发明，包衣层构成约0.1至约75重量％的最终口香糖单元，例如约10至约60重量％，包括约15至约50重量％。在其它有用的实施方案中，本发明口香糖单元的外包衣为经历膜包衣工艺的单元且因此包含一种或多种成膜聚合物试剂和任选的一种或多种辅助化合物如增塑剂、颜料和遮光剂。膜包衣为施加在任何上述形式口香糖芯上的基于聚合物的薄包衣。该包衣的厚度通常在20-100μm之间。通常而言，膜包衣通过使口香糖芯通过喷雾区，其后在接受下一部分包衣之前干燥粘在口香糖芯上的材料而获得，喷雾区中具有合适的水性或有机溶剂媒介物中包衣材料的雾化小滴。重复该循环直至完成包衣。在本发明上下文中，合适的膜包衣聚合物包括可食用的纤维素衍生物如纤维素醚，包括甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)。其它有用的膜包衣剂为丙烯酸聚合物和共聚物，例如甲基丙烯酸盐氨基酯共聚物或纤维素衍生物和丙烯酸聚合物的混合物。也称为功能聚合物的膜包衣聚合物具体为除了成膜性能之外还改变了口香糖配方活性组分的释放性能的聚合物。该改变释放的聚合物包括甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纤维素(EC)和设计来抵抗酸性胃环境且还易溶于十二指肠的肠溶性聚合物。后一组聚合物包括乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、虫胶、甲基丙烯酸共聚物、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)和HPMC。应理解的是本发明的外部膜包衣可包含上述膜包衣聚合物的任何组合。在其它实施方案中，本发明口香糖单元的膜包衣层包含可改变聚合物物理性能以使其以成膜材料起作用时更有用的增塑剂。通常而言，增塑剂的效果为使聚合物更软且更易挠，因为增塑剂分子插入各聚合物链束之间并因此破坏了聚合物-聚合物的相互作用。用于膜包衣的大部分增塑剂为无定形或具有非常小的结晶度。在本发明上下文中，合适的增塑剂包括多元醇如甘油、丙二醇、聚乙二醇例如200-6000级的聚乙二醇，有机酯如邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸酯和三醋精，包括蓖麻油、乙酰基化甘油单酸酯和分馏的椰子油的油/甘油酯。适当考虑达到包衣可能的最佳阻隔性能所涉及的溶解性和水分和气体从膜中的扩散性，选择用于本发明口香糖外包衣的成膜聚合物和增塑剂。口香糖单元的膜包衣还可含有一种或多种着色剂或遮光剂。除了提供所希望的色调之外，该试剂可反射光或形成对水分和气体的阻隔。合适的着色剂/遮光剂包括有机染料和其色淀，无机着色剂如二氧化钛和天然颜料如β-胡萝卜素或叶绿素。此外，膜包衣可含有一种或数种辅助物质如香料和蜡或糖类化合物如聚葡萄糖、包括麦芽糖糊精的糊精、乳糖、改性淀粉，蛋白质如明胶或玉米蛋白，植物胶或其任何组合。在一个具体实施方案中，口香糖芯呈棒的形式，在其至少一面上具有包含成膜剂包衣的可食用膜，成膜剂例如纤维素衍生物、改性淀粉、shallac、阿拉伯树胶、糊精、明胶、玉米蛋白、植物胶、合成聚合物和其任何组合，和蜡如蜂蜡、小烛树蜡、微晶蜡、石蜡和其组合。实施例如下实施例用于举例说明但不限制本发明。表1实施例1制备胶基制备胶基，胶基包含如下成分弹性体弹性体增塑剂蜡软化剂填料抗氧化剂表1中给出了详细的配方。应该强调的是数个其它胶基组合物可在本发明范围内应用。将弹性体和填料加入到配有如水平放置的Z形臂的混和工具的混和釜中。已将釜预热15分钟至约120℃的温度。由于釜中的机械作用橡胶断裂成小片并软化。将弹性体增塑剂缓慢加入弹性体中直至混合物变均匀。然后将剩余弹性体增塑剂加入釜中并混和10-20分钟。加入软化成分并混和20-40分钟直至整个混合物变均匀。然后将混合物排入盘中并使其从120℃的排料温度冷却至室温。实施例2通过使用根据表1配制的实施例1中的胶基制备口香糖。使用常规的机械混和程序，仅使用适度加热。将胶基和填料在配有如水平放置的Z形臂的混和工具的混和釜中混和。已将釜预热到至多约50℃的温度。当釜内物质均匀时根据规定时间表加入其它成分。尼古丁在最初一半混和过程内加入。可将片配制为每片0.1-8mg，优选2-4mg的尼古丁。用来评价的片每片包含2mg尼古丁。口香糖借助硬包衣包覆。包衣可例如根据公开在通过参考并入本文的US专利6,627,234中的方法施加。实施例3通过使用根据表1配制的实施例1中的胶基制备口香糖。使用常规的机械混和程序，仅使用适度加热。将胶基和填料在配有如水平放置的Z形臂的混和工具的混和釜中混和。已将釜预热到至多约50℃的温度。当釜内物质均匀时根据规定时间表加入其它成分。尼古丁在最初一半混和过程内加入。可将片配制为每片0.1-8mg，优选2-4mg的尼古丁。用来评估的片每片包含2mg尼古丁。口香糖借助硬包衣包覆。包衣可例如根据公开在通过参考并入本文的US专利6,627,234中的方法施加。实施例4通过使用根据表1配制的实施例1中的胶基制备口香糖。使用常规的机械混和程序，仅使用适度加热。将胶基和填料在配有如水平放置的Z形臂的混和工具的混和釜中混和。已将釜预热到至多约50℃的温度。当釜内物质均匀时根据规定时间表加入其它成分。尼古丁在最初一半混和过程内加入。可将片配制为每片0.1-8mg，优选2-4mg的尼古丁。用来评估的片每片包含2mg尼古丁。口香糖借助硬包衣包覆。包衣可例如根据公开在通过参考并入本文的US专利6,627,234中的方法施加。实施例5在体外测定实施例2-4和两种市购产品中活性剂的释放。体外试验在咀嚼机器上进行(EuropeanPharmacopeia第4版，2.9.25Chewinggummedicated，drugreleasefrom)，其中在规定时间间隔0、1、2、3、5、7.5、10、20和30分钟在PH为7.4的磷酸盐缓冲剂内咀嚼一片口香糖。结果描述并解释如下图1描述了两种现有技术的尼古丁口香糖随时间变化的释放曲线。应注意的是在相应于典型吸烟时间，即5-8分钟的时间内的最初和中间释放较低。与剩余的中间释放相比0-1分钟的释放速度甚至更低。这两种现有技术口香糖PA1和PA2均希望借助约30分钟的咀嚼过程使用。换言之，使用者血液中所需尼古丁的累积为长期运转的过程。应注意的是尼古丁口香糖似乎为相对线性的释放。图2描述了在0-5分钟的初始咀嚼期内，间隔为30秒时上述口香糖PA1和PA2在规定间隔内的图1的释放。换言之，一种对释放的微分图解集中于在图解释放时间的单个子时间段内的释放。根据图解，评价的子时间段为0-分钟、-1分钟、1-1分钟、1-2分钟、2-2分钟、2-3分钟、3-3分钟、3-4分钟、4-4分钟和4-5分钟。应注意的是在比典型吸烟时间较长的时间内最初和中间释放增加较慢，尽管事实为显示在图1中的释放似乎较恒定。图3描述了可应用本发明的三种口香糖I1、I2和I3的最初和中间释放。将口香糖从口香糖到外部的释放或转移以与图2的现有技术口香糖相同的方式描述。所描述的口香糖受益于吸烟的最初5-8分钟的整个关键时间内的初始有利释放。因此应注意的是在每个子时间段，即30秒内释放从不低于2％。换言之，当根据本发明应用口香糖时，可得到恒定量的尼古丁经由粘膜转移至血液内。应注意的还有口香糖I3的特征为在咀嚼过程的最初几分钟内非常显著地释放，从而易于快速减轻，因为可从最开始维持对于粘膜的高渗透压。进一步应注意的是口香糖I1和I2的特征为在咀嚼最初5分钟内非常恒定的释放。当遵照例如涉及口中尼古丁的味觉问题时，可认为该特征非常有利。图3描述了当在咀嚼机器中咀嚼尼古丁口香糖时所获得的最终曲线。根据本发明，可根据如下方法步骤应用具有如图3中所示性能的尼古丁口香糖。将尼古丁口香糖如I1、I2或I3提供给人体使用者。然后人类使用者可咀嚼所选的尼古丁口香糖并可通过尼古丁经由粘膜从尼古丁口香糖到使用者血液中的转移获得对于渴望的快速减轻。由于所应用的尼古丁口香糖特征为在从所述咀嚼过程开始的约分钟至约2分钟时间内尼古丁以大于所选阈值转移速度的速度从口香糖中转移，可在咀嚼过程的较长中间时间内维持对于粘膜的恒定渗透压。以这种方式，根据本发明实施方案已获得快速减轻。应注意的是根据本发明应用的口香糖特征为尼古丁从口香糖中的转移每30秒低于2mg。应注意的还有例如I2特征为维持每30秒永不低于4mg的剂量。图4描述了在咀嚼过程的初始约8分钟内从上述口香糖PA1、PA2、I1、I2和I3的初始和中间释放。应注意的是在咀嚼约4-5分钟后最快释放曲线倾向于变平。权利要求1.减轻尼古丁渴望的方法，所述方法包括如下步骤向使用者提供至少一种包含烟草生物碱的口香糖，通过咀嚼所述口香糖使烟草生物碱从口香糖转移到所述使用者的人体中而为所述使用者提供尼古丁渴望的减轻，所述口香糖的所述咀嚼包括如下咀嚼过程以大于阈值转移速度的速度在从所述咀嚼过程开始的约分钟至约2分钟时间内将烟草生物碱从所述口香糖中转移出来。2.根据权利要求1的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述烟草生物碱包括尼古丁。3.根据权利要求1或2的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述转移速度是指尼古丁从口香糖中转移至口香糖的外部。4.根据权利要求1-3中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述阈值转移速度在从所述咀嚼过程开始的约分钟至约2分钟时间的子时间段内评价。5.根据权利要求1-4中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述口香糖的所述咀嚼包括如下咀嚼过程在从所述咀嚼过程开始的约2分钟至约10分钟时间内，优选从所述咀嚼过程开始的约2分钟至约5分钟时间内以大于另一阈值转移速度的速度从所述口香糖中转移出烟草生物碱。6.根据权利要求1-5中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的分钟至约2分钟时间内每隔30秒释放至少2％，优选至少2.5％。7.根据权利要求1-6中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约分钟至约2分钟时间内每隔30秒释放至少3％，优选至少约4％。8.根据权利要求1-7中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约分钟至约2分钟时间内每隔30秒释放至少5％，优选至少约6％。9.根据权利要求1-8中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约2分钟至约5分钟时间内每隔30秒释放至少2％，优选至少3％。10.根据权利要求1-9中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约2分钟至约5分钟时间内每隔30秒释放至少3％，优选至少3.5％。11.根据权利要求1-10中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约5分钟至约10分钟时间内每隔30秒释放至少4％，优选至少5％。12.根据权利要求1-11中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约0秒至约30秒时间内释放至少2-10％，优选至少5％。13.根据权利要求1-12中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约0秒至约2分钟时间内的释放小于14％，优选小于12％。14.根据权利要求1-13中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约10至约30分钟时间内释放至多18％，优选至多15％。15.根据权利要求1-14中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约分钟至约2分钟时间内每隔30秒释放至少0.03mg，优选至少0.04mg。16.根据权利要求1-15中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约分钟至约2分钟时间内每隔30秒释放至少0.05mg，优选至少0.06mg。17.根据权利要求1-16中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约分钟至约2分钟时间内每隔30秒释放至少0.08mg，优选至少0.1mg。18.根据权利要求1-17中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约2至约5分钟时间内每隔30秒释放至少0.03mg，优选至少0.04mg。19.根据权利要求1-18中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约2分钟至约5分钟时间内每隔30秒释放至少0.05mg，优选至少0.06mg。20.根据权利要求1-19中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述阈值转移速度导致包含在咀嚼之前所述口香糖中的烟草生物碱在从所述咀嚼过程开始的约2分钟至约5分钟时间内每隔30秒释放至少0.08mg，优选至少0.1mg。21.根据权利要求1-20中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中至少0.5mg烟草生物碱在咀嚼过程的初始10分钟内或优选在咀嚼过程的初始5-8分钟内释放。22.根据权利要求1-21中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述口香糖的不同部分为在咀嚼过程的不同时刻或不同时间内转移的目标烟草生物碱。23.根据权利要求1-22中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述口香糖包含包衣，并且其中所述包衣包含烟草生物碱。24.根据权利要求1-23中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述口香糖包含基本亲水的聚合物。25.根据权利要求1-24中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中使转移速度的变化最小化。26.根据权利要求1-25中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述烟草生物碱包含在离子交换树脂中。27.根据权利要求1-26中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述烟草生物碱包括尼古丁的盐。28.根据权利要求1-27中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述烟草生物碱包括游离形式的尼古丁。29.根据权利要求1-28中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中将所述烟草生物碱缓冲。30.根据权利要求1-29中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述咀嚼过程小于30分钟，优选小于20分钟。31.根据权利要求1-30中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述咀嚼过程与吸香烟的时间匹配。32.根据权利要求1-31中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述口香糖包含约2至约99重量％的聚合物体系，约0.001至约30重量％的香料和约2至约80重量％的甜味剂。33.根据权利要求1-32中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述口香糖包含约0至约60重量％的填料，约0.001至约30重量％的香料和约2至约80重量％的甜味剂。34.根据权利要求1-33中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述口香糖包含约0.001至约3重量％的高甜度甜味剂和约0.001至约30重量％的香料。35.根据权利要求1-34中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述聚合物体系包含占口香糖重量约0.1至约40％，优选占口香糖重量约2至约10％的弹性体。36.根据权利要求1-35中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述聚合物体系包含占口香糖重量约2至约60％，优选占口香糖重量约5至约30％的弹性体增塑剂。37.根据权利要求1-36中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述聚合物体系包含占口香糖重量约0至约30％，优选占口香糖重量约0至约15％的蜡。38.根据权利要求1-37中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述聚合物体系包含占口香糖重量约2至约30％，优选占口香糖重量约5至约20％的软化剂。39.根据权利要求1-38中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述聚合物体系包含占口香糖重量约0至约50％，优选占口香糖重量约0至约30％的填料。40.根据权利要求1-39中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中所述聚合物体系包含占口香糖重量约0至约5％，优选占口香糖重量约0至约2％的抗氧化剂。41.根据权利要求1-40中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中每次咀嚼至少一片所述口香糖。42.根据权利要求1-41中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中每次咀嚼至少两片所述口香糖。43.根据权利要求1-42中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中一天咀嚼至少一片所述口香糖。44.根据权利要求1-43中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中当某人渴望尼古丁时咀嚼至少一片所述口香糖。45.根据权利要求1-44中任一项的减轻尼古丁渴望的方法，其中当某人需要包括烟草生物碱或尼古丁的治疗时咀嚼至少一片所述口香糖。全文摘要本发明涉及一种减轻尼古丁渴望的方法，所述方法包括如下步骤向使用者提供至少一种包含烟草生物碱的口香糖，通过咀嚼所述口香糖使烟草生物碱从口香糖转移到所述使用者的人体中而为所述使用者提供尼古丁渴望的减轻，其中所述口香糖的所述咀嚼包括如下咀嚼过程以大于阈值转移速度的速度在从所述咀嚼过程开始的约文档编号A61K31/465GK101090713SQ200480044489公开日2007年12月19日申请日期2004年11月30日优先权日2004年11月30日发明者卡斯滕·安德森申请人:费尔廷制药公司