一种治疗溃疡性结肠炎的口服结肠靶向制剂及其制备方法

专利名称：一种治疗溃疡性结肠炎的口服结肠靶向制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗溃疡性结肠炎的口服结肠靶向制剂，具体地说，是以中药材为原料制备的药物及其制备方法和用途，属中药领域。
背景技术：
溃疡性结肠炎是一种原发的，非特异性结肠慢性疾病。结肠镜下可见仅侵犯结肠的粘膜和粘膜下层，并有糜烂和浅表溃疡。
目前，西医治疗溃疡性结肠炎主要有以下几类药物磺胺类、抗生素类、灭滴灵、激素治疗、口服皮质激素、局部给药、免疫抑制剂；上述西药通过长期药效试验及临床试验均证明具有可靠的治疗效果，但是，大多毒性大，副作用多，比如磺胺类口服后常有恶心呕吐、头痛、全身不适，或引起白细胞减少、关节痛、皮疹、蛋白尿等；抗生素口服易导致胃肠道刺激症状；静脉用药毒副作用大；免疫抑制剂对骨髓造血功能影响大，在用药过程中应定期复查骨髓象；外用洗剂用药的体位限制，患者使用不方便。
中医理论将溃疡性结肠炎分属泻泄、痢疾、便血、肠风、脏毒等范畴。其致病原因有脏腑虚弱、感受外邪、饮食所伤及情志失调等，其基本病机为脾胃气虚、湿热之邪蕴结于大肠，致热毒痢疾、腹痛里急后重、下痢脓血。与西药相比，中医药治疗本病具有辨证灵活、治法多样、疗效可观、毒副作用少等优点，且更能针对溃疡性结肠炎的病因。
目前，已有美洲大蠊提取物制剂康复新液单独使用或与其它药物联合使用治疗溃疡性结肠炎的相关报道用康复新液保留灌肠治疗溃疡性结肠炎，共21例，显效13例，有效7例，部分缓解1例，显效率62.5％(康复新液保留灌肠治疗溃疡性结肠炎21例吕文，梅琴娜等中国中西医结合消化杂志2003，11(2).-107-108)；中药内服加康复新治疗慢性非特异性溃疡性结肠炎120例，显效92例，有效28例，总有效率100％，治愈病例中随访21例，停药1年以上均无复发(中药内服加康复新液灌肠治疗慢性非特异性溃疡性结肠炎120例王萌董华英吉林中医药2003，23(12).-24-24)。康复新液有通利血脉、养阴生肌、消炎消肿、改善局部微循环、促进血管再生、促进坏死组织脱落、促进肉芽组织增生和上皮生长等作用，常用于治疗溃疡、烧伤等，可内服、外洗、外敷。结肠途径治疗主要机理是利用结肠黏膜、肠腺潜在功能，排除肠腔和肠黏膜上的细菌及其产生的毒素、有毒物质，局部灌肠易于吸收对机体有用物质，达到治疗作用。目前多采用口服或灌肠或两者皆用给药，康复新液中由于所含主要成分为氨基酸类，在胃肠道上段易溶、易分解，稳定性差，无法口服以高浓度分散于作用部位，最大限度地发挥疗效；虽然灌肠给药能够较好解决以上问题，但药物在结肠分布不均匀，个体差异大，而且使用不方便，患者不易接受，且该法未被法定国家药品标准收载。从上述报道可知，本发明提取物仅有外用治疗的报道，没有口服治疗溃疡性结肠炎的报道。
以下是康复新液用于其它病症治疗的报导1、康复新液在尖锐湿疣术后创面的临床应用 姚春海，李淑文 华西药学杂志 2004，19(2).-160-1602、康复新液治疗II度烧伤疗效观察 杨新蕾，张新合 中华中西医学杂志 2004，2(1).-49-503、康复新液与清热解毒口服液治疗小儿手足口病58例 邓颖 中国中西医结合杂志 2004，24(2).-164-1644、“康复新液”治疗褥疮30例的临床观察 席小燕，易红梅等 四川医学 2004，25(2).-249-2495、康复新液治疗糜烂型胃炎112例疗效分析 武和平，李萍，郑昱 上海中医药杂志 2004，38(2).-28-296、康复新液治疗鼻咽癌放疗后口腔反应 朱效勤 中华现代中两医杂志 2003，1(11).-964-9647、康复新液含漱治疗化疗性口腔炎27例 陈旭烽，朱月娇，李洁 中国药业 2003，12(12).-72-728、康复新液治疗糜烂性胃炎60例疗效观察 彭阵雨 医学临床研究 2003，20(10).-788-7909、痔疮术后康复新液创面换药疗效观察 金建媚，丁云龙 现代中西医结合杂志 2003，12(18).-1984-198410、康复新液在恶性血液病病人口腔溃疡中的应用 钟慧芬 中国基层医药 2003，10(3).-275-27511、康复新液联合法莫替丁治疗消化性溃疡82例 关云艳，刘万里等 中国中西医结合消化杂志2003，11(2).-83-8412、康复新液在放疗后皮肤粘膜损伤护理中的应用 姚秀琴，赵海剑等 南方护理学报 2002.9(6)-6-613、康复新液治疗褥疮10例 林少颜 美国中华临床医学杂志 2002，4(4).-303-30314、中药康复新液与西药短期化疗联合治疗肺结核的休会 肖洁 湖南中医药导报 2002，8(7).-401-401.40615、超短波合康复新液治疗糖尿病皮肤溃疡 查天文，聂梅 中国民间疗法 2002，10(5).-52-5316、康复新液治疗消化性溃疡近期疗效观察 梅坚 河北医学 2002，8(3).-255-25517、康复新外治小肠外瘘1例 周瑞堂 中医外治杂志 2002，11(2).-54-5418、口服康复新液治疗消化道溃疡的临床观察 谭琳 成都医药 2002，28(2).-89-8919、康复新液抗实验性胃溃疡作用的研究 林青，曹东等 中成药2001，23(2).-122-124虽然已有使用美洲大蠊提取物治疗溃疡性结肠炎的报道，但目前尚无该药物制备口服结肠靶向制剂用于治疗溃疡性结肠炎的相关报道。

发明内容
针对以上问题，本发明的目的就是提供一种治疗溃疡性结肠炎的口服结肠靶向制剂，它是一种新的剂型。
本发明的另一目的是提供该治疗溃疡性结肠炎的口服结肠靶向制剂所用靶向包衣辅料及制剂制备方法。
美洲大蠊为蜚蠊科大蠊属动物美洲大蠊的全虫；性味咸、寒，具有破瘀，化积，消肿，利尿，解毒的功效。
本发明提供一种治疗溃疡性结肠炎的口服结肠靶向制剂，它是由美洲大蠊(Peripleneta americana(Linnaeus))的提取物与药学上可接受的结肠靶向制剂的辅料混合制成的口服结肠靶向制剂。所述的药学上可接受的结肠靶向制剂的辅料是丙烯酸树脂III或EUDRAGIT S100、柠檬酸三乙酯、果胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的任意一种或几种的混合物.。这些结肠靶向辅料的原理是丙烯酸树脂III或EUDRAGIT S100不溶于pH值较小的胃及小肠液中，而是溶于pH值较大的结肠液中，故考虑用一定量丙烯酸树脂III或EUDRAGIT S100并加入一定量增塑剂柠檬酸三乙酯对制剂进行包衣，制备pH依赖口服结肠靶向制剂；果胶在胃、肠由于相应的酶的缺乏不能被降解，但可被结肠所特有的果胶酶分解，与HPMC按一定比例混合后，可改善果胶的亲水性，两者联用对制剂进行包衣，可制备酶依赖口服结肠靶向制剂。
具体地，所述的药学上可接受的口服结肠靶向制剂的辅料分别是丙烯酸树脂III或EUDRAGIT S100、柠檬酸三乙酯，果胶与HPMC，其中混合使用中HPMC的含量为10％~90％，丙烯酸树脂III或EUDRAGIT S100、柠檬酸三乙酯混合使用的比值范围是20∶1～2∶1。
所述的口服结肠靶向制剂是口服结肠靶向片剂、口服结肠靶向胶囊、口服结肠靶向丸剂，具体地是口服结肠靶向胶囊。
所述治疗溃疡性结肠炎的口服结肠靶向制剂，含有18种氨基酸，以原药材重量为基准，总氨基酸含量不低于接。
本发明还提供该治疗溃疡性结肠炎的口服结肠靶向制剂的制备方法，它包含以下步骤a、制备含有美洲大蠊(Peripleneta americana(Linnaeus))提取物的半成品b、将a步骤所得半成品与药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成口服结肠靶向制剂。
其中a的具体步骤是i、取美洲大蠊加乙醇回流提取，过滤，滤液备用ii、将i步骤得到的滤液脱脂，浓缩成浸膏，干燥，得半成品步骤i中所用的乙醇浓度为70％～90％。
其中本发明口服结肠靶向胶囊pH依赖制剂具体制备方法为取半成品粉末，加入等量淀粉及少量滑石粉和羧甲基纤维素钠混匀，按泛丸工艺制备微丸，得本发明药物素丸；配制含丙烯酸树脂III或EUDRAGIT S100与柠檬酸三乙酯乙醇包衣液，使微丸增重18％，40℃烘干，微丸分装胶囊，即得本发明药物结肠靶向pH依赖胶囊。
本发明口服结肠靶向胶囊酶依赖制剂具体制备方法为取半成品浸膏，加入等量淀粉及少量滑石粉和羧甲基纤维素钠混匀，按泛丸工艺制备微丸，得本发明药物素丸；将含HPMC25％的果胶与HPMC混合包衣辅料，配制成5％的水包衣液；喷入包衣液进行包衣，使微丸增重110％，40℃烘干，微丸分装胶囊，即得本发明药物结肠靶向酶依赖胶囊。
本发明还提供了该制剂组合物在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途。
本发明制剂具有通利血脉、养阴生肌、消炎消肿、改善局部微循环、促进血管再生、促进坏死组织脱落、促进肉芽组织增生和上皮生长等作用，治疗主要机理是利用结肠黏膜、肠腺潜在功能，排除肠腔和肠黏膜上的细菌及其产生的毒素、有毒物质，局部灌肠易于吸收对机体有用物质，达到治疗作用。
本发明口服结肠靶向制剂具有剂型新颖、药物直接定位于靶区(结肠)，使靶区药物浓度高于其它正常组织，降低全身副作用，且服用方便、服用量更小、物质基础明确、疗效更为显著。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施例方式
实例1 pH依赖制剂包衣辅料筛选取美洲大蠊，加乙醇回流提取三次，醇浓度70％~90％，合并提取液，脱脂，干燥，得药物干粉。加入适量淀粉及滑石粉，羧甲基纤维素钠，泛丸法制备微丸，得素丸；取不同配比的EUDRAGIT S100与柠檬酸三乙酯溶于95％乙醇制得包衣液进行包衣。流化床底喷包衣，以4g/分钟的速度喷入包衣液对微丸进行包衣，喷气压力0.8kg/cm2，进风温度34℃，于40℃烘箱中干燥2小时，微丸装胶囊，得成品。

采用药典附录XC溶出度测定法中第二法对以上样品进行释放度评价，即桨法；溶出介质人工胃液(0.1mol/l盐酸溶液)750ml、人工肠液(pH6.8的磷酸盐缓冲液)1000ml、人工结肠液(pH.7.8～8.0的磷酸盐缓冲液)900ml；搅拌桨转速150rpm；温度37±0.5℃。
制备的结肠靶向胶囊投入杯中，分别放入人工胃液中，2小时后取样5ml(同时补加等量的溶出介质)，过0.46μm微滤膜，进样测定。加入0.2mol/L磷酸钠溶液250ml，调节pH＝6.8，4小时后取样5ml(同时补加等量的溶出介质)，过0.46μm微滤膜，进样测定。倾去溶出液，加入900ml人工结肠液，分别于1、2小时后取样5ml(同时补加等量的溶出介质)，过0.46μm微滤膜，进样测定。
测定结果具体测定结果见下表结肠靶向胶囊总氨基酸体外累计释放百分率(％)

结果表明样品4经过人工胃液、人工肠液后氨基酸仅释放总量的7.3％；当药片在人工结肠液中1小时后，总氨基酸的释放量达76.8％，在结肠液中2小时后，药物基本释放完全，结肠定位效果最佳，故该包衣配比最佳。
实例2 酶依赖制剂包衣辅料筛选取美洲大蠊，加乙醇回流提取三次，醇浓度70％~90％，合并提取液，脱脂，干燥，得药物干粉。加入适量淀粉及滑石粉，羧甲基纤维素钠，泛丸法制备微丸，得素丸；取不同配比的果胶与HPMC溶于水中制得5％的包衣液进行包衣。流化床底喷包衣，以30ml/h的速度喷入包衣液对微丸进行包衣，喷气压力1kg/cm2，进风温度70℃，使微丸增重一定比例，于40℃烘箱中干燥3小时，微丸装胶囊，得成品。

采用药典附录XC溶出度测定法中第二法对以上样品进行释放度评价，即桨法；溶出介质人工胃液(0.1mol/l盐酸溶液)750ml、人工肠液(pH6.8的磷酸盐缓冲液)1000ml、人工结肠液(pH.7.8～8.0的磷酸盐缓冲液)900ml，及果胶酶溶液(pH 4)；搅拌桨转速150rpm；温度37±0.5℃。
制备的结肠靶向胶囊投入杯中，分别放入人工胃液中，2小时后取样5ml(同时补加等量的溶出介质)，过0.46μm微滤膜，进样测定。加入0.2mol/L磷酸钠溶液250ml，调节pH＝6.8，4小时后取样5ml(同时补加等量的溶出介质)，过0.46μm微滤膜，进样测定。倾去溶出液，加入900ml人工结肠液，于1小时后取样5ml(同时补加等量的溶出介质)，过0.46μm微滤膜，进样测定。倾去溶出液，加入900ml果胶酶溶液(pH 4)，分别于1、2小时后取样5ml(同时补加等量的溶出介质)，过0.46μm微滤膜，进样测定。
测定结果具体测定结果见下表结肠靶向胶囊总氨基酸体外累计释放百分率(％)

结果表明样品6经过人工胃液、人工肠液后氨基酸仅释放总量的9.7％；当药片在人工结肠液中1小时后，总氨基酸的释放量15.6％，加入酶后药物释放迅速，2小时后，药物基本释放完全，结肠定位效果最佳，故该包衣配比最佳。
实例3 口服结肠靶向胶囊制备工艺取美洲大蠊1000g，加乙醇回流提取三次，醇浓度70％~90％，合并提取液，脱脂，干燥，得药物干粉178g。加入淀粉178g，滑石粉5g，羧甲基纤维素钠5g，泛丸法制备微丸，得素丸330g；取100g丙烯酸树脂III或EUDRAGIT S100，柠檬酸三乙酯10g，加95％乙醇至1250g，得包衣液。流化床底喷包衣，以4g/分钟的速度喷入包衣液对微丸进行包衣，喷气压力0.8kg/cm2，进风温度34℃，使微丸增重18％，于40℃烘箱中干燥2小时，微丸装胶囊，得成品。
规格0.42g/粒，每粒相当于原药材1g。
实例4 口服结肠靶向胶囊制备工艺取美洲大蠊1000g，加乙醇回流提取三次，醇浓度70％~90％，合并提取液，脱脂，干燥，得药物干粉181g。加入淀粉181g，滑石粉5g，羧甲基纤维素钠5g，泛丸法制备微丸，得素丸330g；取果胶75g，HPMC25g，配制浓度为5％的水包衣液。流化床底喷包衣，以30ml/h的速度喷入包衣液对微丸进行包衣，喷气压力1kg/cm2，进风温度70℃，使微丸增重110％，于40℃烘箱中干燥3小时，微丸装胶囊，得成品。
规格0.43g/粒，每粒相当于原药材0.667g。
实例5 口服结肠靶向片剂制备工艺取美洲大蠊1000g，加乙醇回流提取三次，醇浓度70％~90％，合并提取液，脱脂，干燥，得药物干粉164g。加入淀粉295g，滑石粉5g，羧甲基纤维素钠5g，按片剂一般工艺制粒压片，得素片938片；取100g丙烯酸树脂III或EUDRAGIT S100，柠檬酸三乙酯10g，加95％乙醇至1250g，得包衣液。包衣锅包衣，将包衣液以5g/min的速度喷入，包衣锅转速为20r/min，进风温度为70℃，出风温度为30～35℃，使药片增重12％即得结肠靶向片。
规格0.58g/片，每片相当于原药材1g。
实例6 口服结肠靶向片剂制备工艺取美洲大蠊1000g，加乙醇回流提取三次，醇浓度70％~90％，合并提取液，脱脂，干燥，得药物干粉173g。加入淀粉192g，滑石粉5g，羧甲基纤维素钠5g，按片剂般工艺制粒压片，得素片1000片；取果胶75g，HPMC25g，配制浓度为5％的水包衣液。包衣锅包衣，将包衣液以30ml/h的速度喷入，包衣锅转速为25r/min，进风温度为70℃，出风温度为30～35℃，使药片增重100％即得结肠靶向片。
规格0.6g/片，每片相当于原药材0.667g。
实例7 口服结肠靶向丸剂制备工艺取美洲大蠊1000g，加乙醇回流提取三次，醇浓度70％~90％，合并提取液，脱脂，干燥，得药物干粉171g。加入淀粉171g，滑石粉5g，羧甲基纤维素钠5g，泛丸法制备微丸，得素丸342g；取100g丙烯酸树脂III或EUDRAGIT S100，柠檬酸三乙酯10g，加95％乙醇至1250g，得包衣液。包衣锅包衣，将包衣液以5g/min的速度喷入，包衣锅转速为26r/min，进风温度为70℃，出风温度为30～35℃，使药丸增重15％，即得口服结肠靶向丸剂。
规格2g/15丸，每丸含原药材0.32g。
实例8 口服结肠靶向丸剂制备工艺取美洲大蠊1000g，加乙醇回流提取三次，醇浓度70％~90％，合并提取液，脱脂，干燥，得药物干粉180g。加入淀粉180g，滑石粉5g，羧甲基纤维素钠5g，泛丸法制备微丸，得素丸360g；取果胶75g，HPMC25g，配制浓度为5％的水包衣液。包衣锅包衣，将包衣液以30ml/h的速度喷入，包衣锅转速为28r/min，进风温度为70℃，出风温度为30～35℃，使药丸增重100％，即得口服结肠靶向丸剂。
规格2g/15丸，每丸含原药材0.21g。
以下以实例3所制备胶囊制剂为例说明本发明制剂质量控制方法实例9 实例3制剂质量控制方法1、定性鉴别对照品溶液的制备分别取甘氨酸和丙氨酸0.005g，置5ml容量瓶中，用75％乙醇溶解，定容至刻度。
样品溶液的制备取出胶囊内容物，研磨成粉，取0.1g粉末，加75％乙醇2ml溶解，滤过，取滤液。
展开剂∶正丁醇∶甲酸∶水(75∶15∶10)薄层板硅胶G板展开方式预平衡15分钟；上行展开；展距10~13cm显色0.5％茚三酮丙酮溶液色谱识别日光下显色后检视，在相应位置可见斑点。
2、含量测定美洲大蠊提取物含有多种氨基酸。原标准采用紫外分光光度法测定总氨基酸含量。本发明使用氨基酸自动分析仪对各主要氨基酸及总氨基酸含量进行测定2.1仪器日立835-50型氨基酸自动分析仪2.2分析条件离子交换柱2.6mm×150mm可见光检测器波长570nm；440nm(Pro，Hypro)流动相柠檬酸和柠檬酸纳的缓冲液流速柱泵0.225ml/min茚三酮泵0.3ml/min2.3样品制备将样品研成粉末，精确称取样品粉末约100mg，加6mol/L盐酸置15ml安瓶中，真空封管酸水解，置于110℃烘箱中水解24小时。冷却后移入25ml量瓶中，并用6mol/L盐酸稀释至刻度。然后蒸去盐酸，用0.02mol/L的盐酸溶解，供测试用。
2.4测定方法准确吸取0.200ml混合氨基酸标准，用pH2.2的缓冲液稀释至5ml，作为上机测定用的氨基酸标准，用氨基酸自动分析仪以外标法测定样品液的氨基酸含量。测定结果见表表1 美洲大蠊结肠靶向胶囊氨基酸含量测定(％)

以下通过药效学对比试验证明本发明的有益效果。
实验例1 本发明药物不同给药方式的药效学对比试验1、实验动物SD大鼠，雌雄各半，体重200～250g；2、溃疡性结肠炎的动物模型的造模方法将实验动物禁食24小时后，排净大便，用乙醚麻醉动物，采用内径为3mm的输液管将浓度为33.33mg/ml三硝基苯磺酸的30％乙醇溶液0.6ml导入距肛门8cm处，使动物保持平躺，自然清醒。
3、实验方案将药物浸膏配制成含原生灌胃给予初步拟订的处方三天，第四天造模，再连续给药七天，第八天处死动物，取自肛门以上8cm结肠，纵剖开，用冰生理盐水洗去肠内粪便等内容物，用10％甲醛固定，石蜡包埋，切片4μm，HE染色，光镜下观察结肠溃疡、炎症情况、病变深度及纤维化程度等病理变化，以表示结肠病变及药物对其影响作用；4、分组情况分为模型组、阳性对照组、受试药物组，每组动物各10只。
受试药物含原药材1g/ml的水溶液模型组除造模外，每天给予相同量的生理盐水；阳性对照组除造模外，每天给予0.3g柳氮磺吡啶/kg(柳氮磺吡啶片，海南红惠制药有限公司，批号030101)；受试药物组除造模外，每天给予本发明药物水煎液，剂量为0.66ml/kg；实验结果见下表不同给药方式实验结果

注I为模型组，II为阳性对照组，III为灌胃给药组，IV为灌肠给药组，与模型组比较★P＜0.05★★P＜0.01。
结果表明，灌胃给药，具有能减小结肠溃疡、减轻其炎症、降低其病变深度和纤维化程度的趋势；而灌肠给药组与模型组比较各项指标具有显著性差异，治疗效果优于灌胃给药。
实验例2 本发明药物结肠靶向制剂与普通口服制剂的药效学对比实验1、实验动物、溃疡性结肠炎动物模型的造模方法同实验例1；2、分组情况分为模型组、阳性对照组、普通制剂给药组、结肠靶向给药组1，结肠靶向给药组2、每组动物各10只；3、实验方案除给药方式采用直接将药物小丸塞入大鼠胃部外，其余同实验例1；4、给药方案模型组除造模外，每天给予相同量的生理盐水；阳性对照组除造模外，每天给予0.3g柳氮磺吡啶/kg(柳氮磺吡啶片，海南红惠制药有限公司，批号030101)；普通制剂给药组，每天自胃部给予普通药物制剂，剂量按原药材计为0.66g/kg结肠靶向制剂给药组，按实例3方法制备，每天自胃部给予结肠靶向制剂，剂量按原药材计为0.66g/kg。
实验结果见下表普通制剂与结肠靶向制剂药效对比实验结果

注I为模型组，II为阳性对照组，III为普通制剂给药组，IV为结肠靶向给药组，与模型组比较★P＜0.05★★P＜0.01。
结果表明本发明药物普通制剂、结肠靶向制剂给药治疗后，各项指标与模型组比较均得到改善，其中结肠靶向制剂效果更好，各项指标与模型组比较有极显著性差异。
以下以实例3中结肠靶向胶囊制剂为例说明本发明结肠靶向制剂的优越性。
实验例3 结肠靶向制剂靶向性的体内外释放度评价1、本发明结肠靶向制剂体外释放度试验1.1体外释放度测定条件采用药典附录XC溶出度测定法中第二法，即桨法；溶出介质人工胃液(0.1mol/l盐酸溶液)750ml、人工肠液(pH6.8的磷酸盐缓冲液)1000ml、人工结肠液(pH.7.8～8.0的磷酸盐缓冲液)900ml；搅拌桨转速150rpm；温度37±0.5℃。
1.2体外释放度含量测定方法选用总氨基酸为指标，采用氨基酸自动分析仪进行测定。
1.3体外释放度测定将实例3制备的结肠靶向胶囊投入杯中，分别放入人工胃液中，2小时后取样5ml(同时补加等量的溶出介质)，过0.46μm微滤膜，进样测定。加入0.2mol/L磷酸钠溶液250ml，调节pH＝6.8，4小时后取样5ml(同时补加等量的溶出介质)，过0.46μm微滤膜，进样测定。倾去溶出液，加入900ml人工结肠液，分别于1、2小时后取样5ml(同时补加等量的溶出介质)，过0.46μm微滤膜，进样测定。
1.4测定结果具体测定结果见下表结肠靶向胶囊总氨基酸体外累计释放百分率(％)

结果表明本发明药物结肠靶向胶囊，经过人工胃液、人工肠液后氨基酸仅释放总量的8.6％；当药片在人工结肠液中1小时后，总氨基酸的释放量达85.5％，在结肠液中2小时后，药物基本释放完全。
1.5结论通过上述实验结果表明，该制剂在体外能达到良好的结肠靶向释药的目的。
2.体内释放度研究2.1受试药物包相同衣层的医用硫酸钡微丸装胶囊。
2.2试验方法试验前12小时服用3g番泻叶煎液，等腹泻排空肠道后，服用硫酸钡胶囊5粒，每隔0.5～1小时，在X光机上观察硫酸钡胶囊在肠道中的位置及崩解情况。
2.3试验对象胃肠功能正常的成年男女志愿者受试者各3人。
2.4试验结果具体实验结果见下表本发明药物结肠靶向胶囊体内释放结果

从上表可以看出各受试者的胃排空时间0.5～2.0h、小肠转运时间2.5～4.0h、到达回盲部时间3.5～5.5h，存在较大个体差异；药物的释药部位不受胃肠道转运时间差异的影响，除有一例达到升结肠后开始释药外，都集中在回盲部崩解释药；受试药物的崩解时间在不同个体间较稳定，集中在1.0～2.5h。
2.5结论从体内试验结果可以得出结论该药物制剂能达到结肠靶向给药的目的。
通过上述药效实验说明，本发明口服结肠靶向制剂治疗溃疡性结肠炎，能显著减小结肠溃疡、减轻其炎症、降低其病变深度和纤维化程度的趋势，具有较好的疗效。选择本发明药物结肠靶向制剂给药，效果更好，通过靶向制剂辅料的选择、使用，达到了靶向功效，且服用方便、服用量小、物质基础明确、疗效确切。
权利要求
1.一种治疗溃疡性结肠炎的口服结肠靶向制剂，其特征在于它是由含有美洲大蠊(Peripleneta americana(Linnaeus))的提取物与药学上可接受的结肠靶向制剂的辅料混合制成的口服结肠靶向制剂。
2.根据权利要求1所述治疗溃疡性结肠炎的口服结肠靶向制剂，其特征在于所述的药学上可接受的结肠靶向制剂的辅料是丙烯酸树脂III或EUDRAGIT S100、柠檬酸三乙酯、果胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的任意一种或几种的混合物。
3.根据权利要求2所述治疗溃疡性结肠炎的口服结肠靶向制剂，其特征在于所述的药学上可接受的结肠靶向制剂的辅料是丙烯酸树脂III或EUDRAGIT S100，柠檬酸三乙酯，其中混合使用的重量比值范围是20∶1～2∶1。
4.根据权利要求2所述治疗溃疡性结肠炎的口服结肠靶向制剂，其特征在于所述的药学上可接受的结肠靶向制剂的辅料是果胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其中混合使用中HPMC的重量含量为10％~90％。
5.根据权利要求1所述治疗溃疡性结肠炎的口服结肠靶向制剂，其特征在于所述的口服结肠靶向制剂是口服结肠靶向片剂、口服结肠靶向胶囊、口服结肠靶向丸剂。
6.根据权利要求5所述治疗溃疡性结肠炎的口服结肠靶向制剂，其特征在于所述的口服结肠靶向制剂是口服结肠靶向胶囊。
7.根据权利要求5、6所述治疗溃疡性结肠炎的口服结肠靶向制剂，其特征在于它含有18种氨基酸，以原药材重量为基准，总氨基酸含量不低于0.1mg/g。
8.权利要求1所述的治疗溃疡性结肠炎的口服结肠靶向制剂的制备方法，它包含以下步骤a、制备含有美洲大蠊(Peripleneta americana(Linnaeus))提取物的半成品b、将a步骤所得半成品与药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成口服结肠靶向制剂。
9.根据权利8所述治疗溃疡性结肠炎的口服结肠靶向制剂的制备方法，其特征在于步骤a的具体步骤是i、取美洲大蠊加乙醇回流提取，过滤，滤液备用ii、将i步骤得到的滤液脱脂，浓缩成浸膏，得半成品。
10.根据权利9所述治疗溃疡性结肠炎的口服结肠靶向制剂的制备方法，其特征在于步骤a的具体步骤中所用的乙醇浓度为70％～90％。
11.权利要求1～7任一项所述的口服结肠靶向制剂在制备治疗溃疡性结肠炎药中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种治疗溃疡性结肠炎的中药制剂，它是由美洲大蠊提取物为原料制备而成的口服结肠靶向制剂，本发明还提供了该靶向制剂的制备方法和用途。该制剂具有剂型新颖美观、药物直接定位于靶区(结肠)，使靶区药物浓度富集，降低全身副作用，且服用方便、服用量小、物质基础明确、疗效更为显著。
文档编号A61P1/00GK1853655SQ20051002080
公开日2006年11月1日 申请日期2005年4月28日 优先权日2005年4月28日
发明者杨明, 邱雪兰, 谢兴亮, 肖禾 申请人:杨明