专利名称：注射用呋塞米及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种强效速效类利尿药呋塞米注射剂及其制备方法。
背景技术：
呋塞米(Forosemide)又名速尿、呋喃苯胺酸等。自1962年发现，已应用于临床30余年。呋塞米属强效速效类利尿药。它主要抑制肾小管髓袢厚壁升支段基底膜外侧存在的与Na+-K+、ATP酶有关的Na+、Cl-配对转运系统，从而减少Na+、Cl-的重吸收，使水、Na+、Cl-排泄增多，也能增加钾、钙、镁、磷等排泄。
该药物应用于临床40余年，等得到了医患的广泛好评，随着临床运用的不断发展，国内外有关呋塞米的临床报道不断增多，呋塞米的运用越来越广，而且副作用小，是一种疗效好、毒副作用小的利尿常用药物之一。呋塞米已经被国家列为国家医保甲类品种广泛运用于临床。
目前，目前市场上的主要品种剂型片剂和小水针。紧急情况或不能口服者，可静脉注射，开始20~40mg(1~2支)，必要时每2小时追加剂量，直至出现满意疗效。维持用药阶段可分次给药。治疗急性左心衰竭时，起始40mg(2支)静脉注射，必要时每小时追加80mg(4支)，直至出现满意疗效。治疗急性肾功能衰竭时，可用200~400mg(10~20支)加于氯化钠注射液100ml内静脉滴注，滴注速度每分钟不超过4mg。有效者可按原剂量重复应用或酌情调整剂量，每日总剂量不超过1g。
以前市场上的品种规格基本上为20mg/2ml的规格，而临床运用中大多数情况下呋塞米的用量在40mg以上，故在临床上使用麻烦。加之小水针在运输的过程中很容易造成破损，以及药效在水溶液中不很稳定。为了弥补临床上运用上剂型的不足，满足临床需求和企业运输的方便，本发明提供呋塞米冻干粉针。该冻干粉针能制备成为20mg/支、40mg/支。
现有技术中有成熟的冻干粉针制备技术和设备。冻干工艺一般包括预冻、升华干燥、解析干燥几个步骤。但是，在冻干粉针的生产过程中，经常会出现一些异常情况，影响产品质量。研究人员必须从产品的处方设计、生产工艺参数、生产环境的控制等多方面进行有效控制，并对冻干曲线等进行有效验证，才能有效地避免冻干产品的异常现象，提高产品质量。
发明内容
本发明提供的注射用呋塞米为冻干粉针剂型，其中含有有效成分呋塞米外，还含有赋形剂和热源去除剂。
在配制待冻干溶液时，可根据制品的特性加入或者不加入赋形剂。常用的赋形剂有甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐40等，其中以甘露醇最为常用，主要用作骨架支撑剂，可改善制品的外观，增强制品的抗崩解能力。选用甘露醇时，其与呋塞米重量比为1～3∶1。
其中的热源去除剂可选用注射用炭，其与呋塞米溶液的重量体积百分比为0.1～0.5％。
本发明提供的注射用呋塞米是按下列步骤制备的1、先将呋塞米加至注射用水中，搅拌下滴加氢氧化钠溶液使溶解，再调溶液PH值为弱碱性；投入甘露醇，搅拌使其完全溶解，补注射用水至呋塞米的达到所需的浓度；2、热源去除，灭菌；
3、冻干处理得到冻干粉针。
由于呋塞米在水中溶解性较差，因此先加入氢氧化钠增加其溶解度，再根据呋塞米注射液pH值范围，将溶液pH调节为弱碱性，最好为PH为9。
投料的顺序也重要。需按上面说明的顺序制备。
对于热源去除，可以采用多种已知的方法。包括加入适量的活性炭。
对于虽然冻干技术已经被广泛采用，但对于具体的某一种药物，其较好的工艺条件还是需要研究的。
本发明发明人通过研究发现适合呋塞米注射液制备冻干粉针的工艺条如下预冻制品温度降至-40℃以下，保温，使制品充分凝结。
升华干燥设定凝结器温度为-55℃以下，箱体真空度在20Pa以下，并在升温前使凝结器温度和箱体真空度降至设定要求；升华干燥阶段，制品温度与导热油的温差以20℃左右为宜。将导热油的温度设定在-5℃左右，当导热油升温至-5℃时，维持在该温度至制品干燥层与冻结层的交界面到达瓶底并消失，制品温度逐渐升至-15℃左右。
解析干燥再次对导热油加热升温，使导热油升温度在4小时左右升至40℃左右。在此条件下，冷凝器温度开始下降，制品温度逐渐上升，箱体真空度和泵组真空度上升。当导热油升温至40℃后，继续保温约4小时，使制品温度上升至38℃左右，并充分干燥。
本发明通过对呋塞米制剂配方和工艺的改进，使有效成分在溶液中的含量提高，并确定了冻干工艺参数。获得了符合要求的呋塞米冻干粉针。
图1为20mg/支注射液的冻干曲线，其中
表示制品，——表示导热油，
表示冷凝器，
表示前箱真空，
表示后箱真空；图2为40mg/支注射液的冻干曲线，其中
表示制品，——表示导热油，
表示冷凝器，
表示前箱真空，
表示后箱真空。
具体实施例实施例1～4确定赋形剂的用量。
以甘露醇和呋塞米按不同的比例，配制成不同的浓度，灌装相同的容量进行了注射用呋塞米的处方筛选。具体筛选情况见表1。
表1 处方设计及筛选结果评价
由表1可见除处方1机械强度略差外，其余三个处方均能满足要求，考虑到处方2使用的辅料最少，可相对缩短冻干时间，节约生产成本，故确定该处方为本品的最佳处方。
实施例5～8
确定活性炭的用量。
按照确定的处方制备呋塞米溶液，分成4份，分别按重量体积比(w/v)0％、0.1％、0.3％、0.5％加入针用炭，70℃搅拌吸附约20分钟，过滤去炭，取续滤液测定含量，结果见表2。
表2 活性炭用量对药物吸附作用的影响
由以上实验结果可知，0.1％的活性炭对呋塞米有2％吸附，0.3％和0.5％的活性炭对呋塞米有5％和7％吸附，考虑到0.1％的活性炭足以除去杂质和热源，故活性炭的最佳用量可确定为0.1％。
注药物含量*以未加活性炭的含量为100％折算。
实施例9冻干工艺研究。
冻干曲线见图1、2。
采用东富龙(TOFFLON)冷冻干燥机试制样品的冻干工艺，总耗时约30小时。
预冻制品温度降至-40℃以下约需2小时，保温4小时，使制品充分凝结。此过程约耗时6小时。
升华干燥为去除升华的水蒸气，必须使箱体与凝结器间形成蒸气压差，故设定凝结器温度为-55℃以下，箱体真空度在20Pa以下，并在升温前使凝结器温度和箱体真空度降至设定要求。
在制品的升华干燥阶段，制品温度与导热油的温差以20℃左右为宜。导热油温度过高，超过制品升华所需的热量过多，会导致制品熔化，冻干不成功；导热油温度过低，难以满足制品升华所需的热量需求，会导致升华速度慢，浪费能源。所以，将导热油的温度设定在-5℃左右，当导热油升温至-5℃时，维持约14小时，可见制品干燥层与冻结层的交界面到达瓶底并消失，制品温度逐渐升至-15℃左右。此过程约需要16小时。
解析干燥再次对导热油加热升温，使导热油升温度在4小时左右升至40℃左右。在此条件下，冷凝器温度开始下降，制品温度逐渐上升，箱体真空度和泵组真空度上升。当导热油升温至40℃后，继续保温约4小时，使制品温度上升至38℃左右，制品充分干燥。此过程约需要8小时。
实施例10～15以选定的处方与工艺制备注射用呋塞米六批样品，并对其质量进行检查。结果如下表3 六批样品全检结果
权利要求
1.注射用呋塞米冻干粉针剂，其中含有有效成分呋塞米外，还含有赋形剂和热源去除剂。
2.根据权利要求1所述的注射用呋塞米冻干粉针剂，其特征在于赋形剂为甘露醇，其与呋塞米重量比为1～3∶1。
3.根据权利要求1所述的的注射用呋塞米冻干粉针剂，其特征在于热源去除剂注射用炭，其与呋塞米溶液的重量体积百分比为0.1～0.5％。
4.权利要求1～3所述的注射用呋塞米冻干粉针剂的制备方法，其特征在于是按下列步骤制备的1)先将呋塞米加至注射用水中，搅拌下滴加氢氧化钠溶液使溶解，再调溶液为弱碱性；投入甘露醇，搅拌使其完全溶解，补注射用水至呋塞米的达到所需的浓度；2)热源去除，灭菌，分装；3)冻干处理得到冻干粉针。
5.根据权利要求4所述的注射用呋塞米冻干粉针剂的制备方法，其特征在于第1)中所说的弱碱性PH值为9。
6.根据权利要求4所述的注射用呋塞米冻干粉针剂的制备方法，其特征在于上述第3)步冻干处理时a)预冻制品温度降至-40℃以下，保温；b)升华干燥阶段设定凝结器温度为-55℃以下，箱体真空度在20Pa以下，并在升温前使凝结器温度和箱体真空度降至设定要求；升华干燥阶段，制品温度与导热油的温差以20℃为宜。将导热油的温度设定在-5℃，当导热油升温至-5℃时，维持在该温度至制品干燥层与冻结层的交界面到达瓶底并消失，制品温度逐渐升至-15℃；c)解析干燥阶段再次对导热油加热升温，使导热油升温度在4小时升至40℃。在此条件下，冷凝器温度开始下降，制品温度逐渐上升，箱体真空度和泵组真空度上升。当导热油升温至40℃后，继续保温4小时，使制品温度上升至38℃，并充分干燥。
全文摘要
本发明涉及一种强效速效类利尿药呋塞米注射剂及其制备方法。本发明提供的注射用呋塞米为冻干粉针剂型，其中含有有效成分呋塞米外，还含有赋形剂和热源去除剂。本发明通过对呋塞米制剂配方和工艺的改进，使有效成分在溶液中的含量提高，并确定了冻干工艺参数。获得了符合要求的呋塞米冻干粉针。
文档编号A61P7/00GK1903190SQ20051003192
公开日2007年1月31日 申请日期2005年7月27日 优先权日2005年7月27日
发明者黄毅, 曾艺, 黄伟 申请人:武汉同源药业有限公司