专利名称：注射用甲硫氨酸维b的制作方法
技术领域：
本发明涉及甲硫氨酸维B1注射剂及其制备方法。
背景技术：
甲硫氨酸和维生素B1的复合制剂。本品为肝辅助用药，本品能改善肝脏机能，多数的肝胆疾病，特别是急慢性肝炎、肝硬化，尤其是对脂肪肝有特别的疗效；肝内胆汁郁积、酒精、巴比妥类、磺胺类药物中毒时的辅助治疗，清除心脑血管的脂肪。治疗动脉硬化引起的各种疾病，并可作为治疗神经炎和心肌炎的辅助药物，有利于胃肠蠕动和消化腺分泌，促进消化，增强人体免疫力，改善营养，增强体质，防止过度疲劳，对全身多种疾病有辅助治疗作用如全身感染、高热、糖尿病、甲状腺机能亢进和妊娠期等。
目前，国内市场已有甲硫氨酸维B1注射液的生产与销售，其规格为2ml甲硫氨酸40mg与维生素B14mg，5ml甲硫氨酸100mg与维生素B110mg。
本申请人参照《国家药品监督管理局国家药品标准化学药品地方标准上升国家标准第十五册》收载的甲硫氨酸维B1注射液质量标准及说明书，为方便临床用药、根据临床用药量大、产品质量可控、运输便利等特点，本公司研制了质量稳定可靠的注射用甲硫氨酸维B1。
发明内容
本发明提供的注射用甲硫氨酸维B1，除含有有效成分甲硫氨酸和维生素B1外，还含有赋形剂，赋形剂在冻干溶液中的浓度是8～12％。
冻干制剂要达到好的外观、溶解性和成形性，冻干时必须使用合适的赋形剂，结合主药的物理化学性质，我们选用了当今应用较多的赋形剂甘露醇，经试验甘露醇对其起到了良好的赋形作用。
根据临床用药量，优选每瓶注射用甲硫氨酸维B1中含甲硫氨酸和维生素B1分别为40mg和4mg，或100mg和10mg。
制备本发明提供的注射用甲硫氨酸维B1的工艺如下。
1、配料甲硫氨酸及维生素B1用水溶解后，再加入赋形剂完全溶解，加注射用水，调pH值，使pH值在3.5～6.5之间，并且赋形剂的浓度为8～12％；2、除去细菌和热原；3、分装取少量超滤后药液测定含量，按计算值将药液分装于西林瓶中；4、冷冻干燥冷冻干燥过程及技术指标如下预冻将制品温度迅速降至-40℃～-45℃，保温4h；升华干燥初始搁板温度为-45℃，凝结器温度为-55℃，干燥箱真空度保持在20Pa以下，不断加热升华，至-8℃制品冰层基本消失；二次干燥搁板温度逐渐升至40℃，保温干燥，凝结器温度为-50℃，干燥箱真空度5～6Pa；5、密塞压盖检验、包装。
其中，上述第4步中预冻时间为4小时，二次干燥的时间优选14小时。
本发明提供的针对甲硫氨酸维B1的冻干工艺，能获得质量稳定的注射用甲硫氨酸维B1。
图1是注射用甲硫氨酸维B1冻干曲线。
具体实施例实施例1选用加入同样的主药，加入三个不同量的甘露醇进行了冻干试验，并对三批样品进行了含水量、成形性、外观、酸度、溶解性的考察。结果如下表1 支架剂不同用量的考察结果 从上表可看出，三个处方的酸碱度、外观、成型性、含水量、溶解性均好，但处方1成形较差，处方2、处方3均能达到好的冻干效果，但从经济效益方面考虑，我们选用处方2即选用每支加入120mg甘露醇作为支架剂。
实施例21、配料称取处方量甲硫氨酸40g及维生素B14g加水1600ml，边加入边充分搅拌，待甲硫氨酸及维生素B1完全溶解后，再加入处方量甘露醇，搅拌使之完全溶解，加注射用水定容至全量2000ml。
2、pH值用0.1mol/L盐酸溶液调pH值，使pH值在6.0。
3、超滤用分子量10000的超滤器滤过(以除去细菌和热原)。
4、分装取少量超滤后药液测定含量，按计算值将药液分装于西林瓶中，每瓶约2.0ml左右。
5、冷冻干燥将冷冻干燥机干燥箱温度预冷至-40℃，分装后制品立即送入冻干机干燥箱中进行冷冻干燥，时间维持30小时。冷冻干燥过程及技术指标如下预冻将制品温度迅速降至-40℃，保温4h。
升华干燥初始搁板温度为-45℃，凝结器温度为-55℃，干燥箱真空度保持在20Pa以下，不断加热升华，至-8℃制品冰层基本消失，此过程约12h左右。
二次干燥搁板温度逐渐升至40℃左右，保温干燥，凝结器温度为-50℃，干燥箱真空度5～6Pa，此过程约14小时。
详细过程请参考图1。
6、密塞压盖在冷冻干燥中压盖，取出冷冻干燥后制品，移入轧盖机进行压盖。
7、检验按拟定标准检验。
8、包装按拟定包装进行。
实施例3制成品质量检验。
按照上述实施例工艺制备3批样品，每批2000支，并对3批样品进行检验，结果见表1。
表1 注射用甲硫氨酸维B1检验结果
实施例4制成品稳定性实验1、考察项目外观性状、酸度、溶液的澄清度与颜色、水分、有关物质、澄明度、甲硫氨酸含量及维生素B1含量。
2、检验依据外观性状、酸度、溶液的澄清度与颜色、有关物质、澄明度及甲硫氨酸含量及维生素B1含量各项按本品申报资料11号研究资料所附注射用甲硫氨酸维B1质量标准考察。
3、试验方法取供试品一批(批号030717)，置于影响因素试验的条件下，影响因素为光照4500LX；高温40℃与60℃；高湿RH75％与RH92.5％观察10天，分别于0天、5天及10天时取样，观察外观性状有无变化，检查酸度、溶液的澄清度与颜色、水分、有关物质、澄明度及测定含量等项目，与0月的结果进行比较。
4、试验结果4.1光照(4500LX)5天、10天取样测定结果见表2。
4.2高温40℃5天、10天取样测定结果见表3。
60℃5天、10天取样测定结果见表4。
4.3高湿RH75％5天、10天取样测定结果见表5。
RH92.5％5天、10天取样测定结果见表6。
5、结论上述影响因素试验结果表明注射用甲硫氨酸维B1在上述各影响因素条件下放置10天，除光照条件下有关物质稍有增加外，其余各项均无明显差异。
表2 注射用甲硫氨酸维B1影响因素试验(光照)结果
表3 注射用甲硫氨酸维B1影响因素试验(高温40℃)结果 表4 注射用甲硫氨酸维B1影响因素试验(高温60℃)结果
表5 注射用甲硫氨酸维B1影响因素试验(高湿RH75％)结果 表6 注射用甲硫氨酸维B1影响因素试验(高湿RH92.5％)结果
权利要求
1.注射用甲硫氨酸维B1，除含有有效成分甲硫氨酸和维生素B1外，还含有赋形剂，赋形剂在冻干溶液中的浓度是8～12％。
2.根据权利要求1所述的注射用甲硫氨酸维B1，其特征在于赋形剂优选甘露醇。
3.根据权利要求1所述的注射用甲硫氨酸维B1，其特征在于每瓶中含甲硫氨酸和维生素B1分别为40mg和4mg，或100mg和10mg。
4.权利要求1所述的注射用甲硫氨酸维B1的制备方法，其特征在于该制备方法的包括下列步骤1)配料甲硫氨酸及维生素B1用水溶解后，再加入赋形剂完全溶解，加注射用水；调pH值在3.5～6.5之间；2)除菌和热源去除；3)分装取少量超滤后药液测定含量，按计算值将药液分装于西林瓶中，4)冷冻干燥冷冻干燥过程及技术指标如下预冻将制品温度迅速降至-40℃～-45℃；升华干燥初始搁板温度为-45℃，凝结器温度为-55℃，干燥箱真空度保持在20Pa以下，不断加热升华，至-8℃制品冰层基本消失；二次干燥搁板温度逐渐升至40℃，保温干燥，凝结器温度为-50℃，干燥箱真空度5～6Pa；5)密塞压盖检验、包装。
5.根据权利要求4所述的注射用甲硫氨酸维B1的制备方法，其特征在于第4步中预冻时间为4小时，二次干燥的时间优选14小时。
全文摘要
本发明涉及甲硫氨酸维B
文档编号A61P1/00GK1903204SQ200510031928
公开日2007年1月31日 申请日期2005年7月27日 优先权日2005年7月27日
发明者黄毅, 熊俊宇, 刘遵路 申请人:武汉同源药业有限公司