本发明涉及有机化学领域，具体涉及1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉衍生物及其制备方法。该类化合物可作为医药活性化合物库的小分子化合物进行后续医药活性用途的大规模筛选研究。
背景技术：
二氢叶酸还原酶(DHFR)可以催化二氢叶酸还原成四氢叶酸的反应，而且是后续合成嘌呤核苷酸、甲硫氨酸、丝氨酸和甘氨酸的胸苷酸的前体。然而这些化合物又是生物繁殖所需的DNA、RNA和蛋白质的必要原料。因此，抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)的催化活性可以阻碍细胞进行DNA复制过程。目前报道的DHFR抑制剂具有多种生物活性，如抗癌活性，抗疟活性，抗结核分枝杆菌活性，抗菌活性等。从化学结构上看，DHFR抑制剂可分为“经典”和“非经典”两种类型。通常经典的DHFR抑制剂具有与叶酸相类似的结构，如甲氨蝶呤；而非经典的DHFR抑制剂不具有叶酸类似性，其核心结构是2，4-二氨基嘧啶结构。相比经典的DHFR抑制剂，非经典的DHFR抑制剂分子中不存在谷氨酸残基结构，它的脂溶性较大，可以通过被动扩散进入细胞，且不需要多聚谷氨酸化的过程。因此相对而言，非经典DHFR抑制剂可以使细胞产生耐药性的程度降低，在一定程度上减少对人体正常细胞的毒性作用，并且可以提高药物作用效果。如喹唑啉类DHFR抑制剂派利特林，三甲曲沙等。它们抑制DHFR效力较强，而且有较高的口服生物利用度，清除率高，对与组胺代谢酶的影响较少。
洪伟，王昊等(Hong,W.et al.The identification of novel Mycobacterium tuberculosis DHFR inhibitors and the investigation of their binding preferences by using molecular modelling.Sci.Rep.5,15328；doi:10.1038/srep15328，2015)通过计算机虚拟筛选，发现了1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉为母核的结核分枝杆菌DHFR抑制剂。在此基础上，设计了一系列1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉为母核的新化合物，并开发出此类化合物的合成方法。
技术实现要素：
本发明是为了解决上述问题而进行的，提出了1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉为母核新化合物及其制备方法。
一种1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉衍生物，化学结构通式I如下：
其中，
Y为1-5个碳链的脂肪烃基或基团；
R选自-H，单取代的-F、-(CH2)nCH3、-(CH2)nCF3、-O(CH2)nCH3、-O(CH2)nCF3、-CH2O(CH2)nCH3、-CH2O(CH2)nCF3、-CONH(CH2)nCH3、-CONH(CH2)nCF3、-CONHO(CH2)nCH3、-CONHO(CH2)nCF3、-COO(CH2)nCH3、-COO(CH2)nCF3、基团，多取代的-F、-(CH2)nCH3、-(CH2)nCF3、-O(CH2)nCH3、-O(CH2)nCF3、-CH2O(CH2)nCH3、-CH2O(CH2)nCF3、-CONH(CH2)nCH3、-CONH(CH2)nCF3、-CONHO(CH2)nCH3、-CONHO(CH2)nCF3、-COO(CH2)nCH3、-COO(CH2)nCF3、基团，n为0、1、2、3。
1-5个碳链的脂肪烃基包括直链或支链、环状的烯烃基、炔烃基和烷烃基。
单取代的-F、-(CH2)nCH3、-(CH2)nCF3、-O(CH2)nCH3、-O(CH2)nCF3、-CH2O(CH2)nCH3、-CH2O(CH2)nCF3、-CONH(CH2)nCH3、-CONH(CH2)nCF3、-CONHO(CH2)nCH3、-CONHO(CH2)nCF3、-COO(CH2)nCH3、-COO(CH2)nCF3、基团是指邻位、间位、对位取代的-F、-(CH2)nCH3、-(CH2)nCF3、-O(CH2)nCH3、-O(CH2)nCF3、-CH2O(CH2)nCH3、-CH2O(CH2)nCF3、-CONH(CH2)nCH3、-CONH(CH2)nCF3、-CONHO(CH2)nCH3、-CONHO(CH2)nCF3、-COO(CH2)nCH3、-COO(CH2)nCF3、基团。
多取代的-F、-(CH2)nCH3、-(CH2)nCF3、-O(CH2)nCH3、-O(CH2)nCF3、-CH2O(CH2)nCH3、-CH2O(CH2)nCF3、-CONH(CH2)nCH3、-CONH(CH2)nCF3、-CONHO(CH2)nCH3、-CONHO(CH2)nCF3、-COO(CH2)nCH3、-COO(CH2)nCF3、基团是指双取代、三取代、四取代、全取代的-F、-(CH2)nCH3、-(CH2)nCF3、-O(CH2)nCH3、-O(CH2)nCF3、-CH2O(CH2)nCH3、-CH2O(CH2)nCF3、-CONH(CH2)nCH3、-CONH(CH2)nCF3、-CONHO(CH2)nCH3、-CONHO(CH2)nCF3、-COO(CH2)nCH3、-COO(CH2)nCF3、基团，取代基种类可以是一个也可以是多个。
本发明提供的1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉衍生物，还可以具有这样的特征，其特征在于：其中，Y为1-5个碳链的烷烃基或基团。
本发明提供的1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉衍生物，还可以具有这样的特征，其特征在于：其中，Y为1-3个碳链的烷烃基或基团。
本发明提供的1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉衍生物，还可以具有这样的特征，其特征在于：其中，R选自-F、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-OCH2CF3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CF3、-CONHCH2CH3、-CONHCH2CF3、-CONHOCH3、-CONHOCF3、-COOCH2CH3、-COOCH2CF3、基团。
本发明提供的1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉衍生物，还可以具有这样的特征，其特征在于：其中，R选自邻位或间位单取代的-F、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-OCH2CF3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CF3、-CONHCH2CH3、-CONHCH2CF3、-CONHOCH3、-CONHOCF3、-COOCH2CH3、-COOCH2CF3、基团。
本发明提供的1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉衍生物，还可以具有这样的特征，其特征在于：选自下列结构式的化合物：
本发明还提供一种制备上述的的1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉衍生物的方法，其特征在于：合成路线为
其中，Y为1-5个碳链的脂肪烃基或基团，
R选自-H，单取代的-F、-(CH2)nCH3、-(CH2)nCF3、-O(CH2)nCH3、-O(CH2)nCF3、-CH2O(CH2)nCH3、-CH2O(CH2)nCF3、-CONH(CH2)nCH3、-CONH(CH2)nCF3、-CONHO(CH2)nCH3、-CONHO(CH2)nCF3、-COO(CH2)nCH3、-COO(CH2)nCF3、基团，多取代的-F、-(CH2)nCH3、-(CH2)nCF3、-O(CH2)nCH3、-O(CH2)nCF3、-CH2O(CH2)nCH3、-CH2O(CH2)nCF3、-CONH(CH2)nCH3、-CONH(CH2)nCF3、-CONHO(CH2)nCH3、-CONHO(CH2)nCF3、-COO(CH2)nCH3、-COO(CH2)nCF3、基团，n为0、1、2、3，
操作步骤包括
步骤一，将反应原料II和BF3溶解在醚类溶剂中，搅拌反应；
步骤二，反应结束后，蒸干溶剂得到反应混合物；
步骤三，将反应混合物溶解在醇溶剂中并加入碱中和至碱性，过滤收集滤饼纯化即得1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉衍生物。
本发明提供的1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉衍生物的制备方法，还可以具有这样的特征，其特征在于：其中，醚类溶剂为二甲醚、二乙醚、四氢呋喃、二氧六环中的任意一种或多种的混合物，醇溶剂为甲醇、乙醇或甲醇和乙醇的混合物。
本发明提供的1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉衍生物的制备方法，还可以具有这样的特征，其特征在于：其中，反应原料II的合成路线为
步骤S1，化合物Ⅳ经过还原反应得到化合物Ⅲ，
步骤S2，化合物Ⅲ与对苯甲磺酸、NaN(CN)2反应生成反应原料II。
本发明提供的1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉衍生物的制备方法，还可以具有这样的特征，其特征在于：步骤S1中还原反应的试剂为Fe粉和NH4Cl，反应溶剂为甲醇-水混合溶液或乙醇-水混合溶液，步骤S2中的反应溶剂为DMF。
发明作用与效果
本发明提供的1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉衍生物的制备方法，采用反应新的原料II和BF3进行反应，反应后处理方便，通过简单的碱化处理后，产品析出就可以通过过滤分离得到，产率高。
由于本发明提供的制备方法是一锅法，中间体不需要纯化；化合物Ⅲ转化成化合物Ⅱ时，文献的方法是先将吲哚成盐，然后与二氰基胺钠反应，本发明是用有机酸对甲苯磺酸做催化剂，直接与二氰基胺钠反应，方法简化。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下实施例对本发明的1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉衍生物的制备方法以及化合物的理化、波谱数据做详细说明。
英文缩写词中文对照
DMSO 二甲基亚砜 DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶 EDCI 碳化二亚胺
DMF 二甲基甲酰胺 DME 二甲醚
实施例
合成路线1用来合成化合物9a-c
实验部分：
化合物3a-b的合成通法：将5-硝基吲哚(6.17mmol)加入无水DMSO(30ml)中，氩气保护下分次加入60％的NaH(7.40mmol)，室温搅拌1h。再将化合物2a-b(7.40mmol)加入混合液中，室温搅拌反应3h。加入饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，酯层用蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂得到粗品。经柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:10(V：V)，得到产物。
化合物3a，N-(4-甲氧羰基)苄基-5-硝基-1H-吲哚
黄色固体1.58g，收率为82.7％。m.p.136.0-138.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝2.3,1H,Ar-H),8.00(dd,J＝9.1,2.3,1H,Ar-H),7.94-7.87(m,2H,Ar-H),7.79(d,J＝3.2,1H,Ar-H),7.65(d,J＝9.1,1H,Ar-H),7.31(d,J＝8.3,2H,Ar-H),6.84(dd,J＝3.2,0.5,1H,Ar-H),5.64(s,2H,CH2),3.82(s,3H,CH3)；ES-MS 311.1(M+H)+。
化合物3b，N-(3-甲氧羰基)苄基-5-硝基-1H-吲哚
黄色固体1.54g，收率80.3％。m.p.134.0-135.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝2.3Hz,1H,Ar-H),8.01(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H,Ar-H),7.93–7.76(m,3H,Ar-H),7.69(d,J＝9.1Hz,1H,Ar-H),7.55–7.39(m,2H,Ar-H),6.83(d,J＝3.2Hz,1H,Ar-H),5.63(s,2H,CH2),3.81(s,3H,CH3)；ES-MS 311.1(M+H)+。
化合物4a-b的合成通法：将化合物3a-b(9.67mmol)加入甲醇-四氢呋喃(1:4)(15ml)溶剂中，再加入6mol/L的NaOH溶液(30.96mmol)，室温搅拌反应过夜。反应液用6mol/L的盐酸溶液调pH值至2，乙酸乙酯萃取，酯层用蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂得到粗品。
化合物6a-c的合成通法：在氩气环境下，将化合物4a-b(10.06mmol)、化合物5a-c(20.13mmol)、DIPEA(20.13mmol)和DMAP(20.13mmol)加入二氯甲烷溶剂(50ml)中，0℃下搅拌，再加入EDCI(20.13mmol)，室温搅拌反应过夜。反应液依次用5％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂得到粗品。
化合物7a-c的合成通法：将化合物6a-c(4.28mmol)、铁粉(21.41mmol)和氯化铵(42.82mmol)加入乙醇-水(4:1)(50ml)中，80℃回流搅拌反应4h。旋蒸反应液，残渣中加入蒸馏水溶解，用无水碳酸氢钠调PH值至碱性，用二氯甲烷萃取，有机层用蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂得到粗品。
化合物8a-c的合成通法：将化合物7a-c(3.12mmol)溶于无水DMF(10ml)中，再加入对甲基苯磺酸(3.12mmol)和NaN(CN)2(9.21mmol)，50℃搅拌反应过夜。将反应液倒入大约溶剂4倍的水中，搅拌，抽滤，滤饼干燥得粗品。
化合物9a-c的合成通法：将化合物8a-c(2.58mmol)加入DME(15ml)中，冰浴条件下加入BF3-Et2O(12.91mmol)，60℃搅拌反应过夜。旋蒸反应液，残渣溶解在少量甲醇中，加入1mol/L的NaOH溶液，搅拌，抽滤，滤饼干燥得粗品。经柱层析纯化，洗脱剂使用二氯甲烷：甲醇＝20:1(V：V)，得到产物。
化合物9a，1,3-二氨基-7-(4-吗啉代羰基-苄基)-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉白色固体0.87g，收率83.4％。m.p.262.8-263.5℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.64(d,J＝3.1Hz,1H,Ar-H),7.37–7.32(m,2H,Ar-H),7.24–7.19(m,2H,Ar-H),7.12(d,J＝3.1Hz,1H,Ar-H),7.03(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),6.75(s,2H,NH2),5.83–5.71(m,2H,NH2),5.55(s,2H,CH2),3.32(s,8H,CH2)；ES-MS 403.1(M+H)+。
化合物9b，1,3-二氨基-7-(3-吗啉代羰基-苄基)-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉白色固体0.83g，收率79.6％。m.p.248.8-250.1℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.65(d,J＝3.1Hz,1H,Ar-H),7.43–7.35(m,1H,Ar-H),7.28(dt,J＝7.1,1.5Hz,2H,Ar-H),7.12(q,J＝1.4Hz,2H,Ar-H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),6.76(s,2H,NH2),5.81–5.73(m,2H,NH2),5.55(s,2H,CH2),3.34(s,6H,CH2),3.17(d,J＝4.9Hz,2H,CH2)；ES-MS 403.1(M+H)+。
化合物9c，1,3-二氨基-7-(4-甲氧氨基羰基-苄基)-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉
棕色固体0.65g，收率69.5％。m.p.154.1-154.8℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H,NH),7.87(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.80(d,J＝3.2Hz,1H,Ar-H),7.74–7.39(m,4H,NH2,Ar-H),7.36–7.18(m,3H,Ar-H),7.12(d,J＝8.9Hz,1H),6.71(s,2H,NH2),5.61(s,2H,CH2),3.67(s,3H,CH3)；ES-MS 363.1(M+H)+。
路线2用来合成化合物14a-f
实验部分：
化合物11a-f的合成通法：将5-硝基吲哚(6.17mmol)加入无水DMSO(30ml)中，氩气保护下分次加入60％的NaH(7.40mmol)，室温搅拌1h。再将化合物10a-f(7.40mmol)加入混合液中，室温搅拌反应3h。加入饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，酯层用蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂得到粗品。
化合物12a-f的合成通法：将化合物11a-f(4.28mmol)、铁粉(21.41mmol)和氯化铵(42.82mmol)加入乙醇-水(4:1)(50ml)中，80℃回流搅拌反应4h。旋蒸反应液，残渣中加入蒸馏水溶解，用无水碳酸氢钠调PH值至碱性，用二氯甲烷萃取，有机层用蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂得到粗品。
化合物13a-f的合成通法：将化合物12a-f(3.12mmol)溶于无水DMF(10ml)中，再加入对甲基苯磺酸(3.12mmol)和NaN(CN)2(9.21mmol)，50℃搅拌反应过夜。将反应液倒入大约溶剂4倍的水中，搅拌，抽滤，滤饼干燥得粗品。
化合物14a-f的合成通法：将化合物13a-f(2.58mmol)加入DME(15ml)中，冰浴条件下加入BF3-Et2O(12.91mmol)，60℃搅拌反应过夜。旋蒸反应液，残渣溶解在少量甲醇中，加入1mol/L的NaOH溶液，搅拌，抽滤，滤饼干燥得粗品。经柱层析纯化，洗脱剂使用二氯甲烷：甲醇＝20:1(V：V)，得到产物。
化合物14a，1,3-二氨基-7-(4-2,2,2-三氟乙氧羰基-苄基)-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉
棕色固体0.87g，收率81.5％。m.p.172.1-174.5℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01–7.92(m,3H,Ar-H),7.91(s,1H,Ar-H),7.86(d,J＝3.1Hz,2H,Ar-H),7.36–7.32(m,2H,NH2),7.31(d,J＝1.8Hz,1H,Ar-H),7.16(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),7.03(s,2H,NH2),5.70(s,2H,CH2),4.98(q,J＝9.1Hz,2H,CH2)；ES-MS 416.1(M+H)+。
化合物14b，1,3-二氨基-7-(3-2,2,2-三氟乙氧羰基-苄基)-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉
棕色固体0.83g，收率77.4％。m.p.165.2-166.1℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(dt,J＝7.5,1.7Hz,1H,Ar-H),7.85–7.80(m,2H,Ar-H),7.74(d,J＝3.1Hz,1H,Ar-H),7.55–7.45(m,2H,Ar-H),7.21(d,J＝3.2Hz,2H,NH2),7.08(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),6.25(s,2H,NH2),5.65(s,2H,CH2),4.96(q,J＝9.0Hz,2H,CH2)；ES-MS 416.1(M+H)+。
化合物14c，1,3-二氨基-7-(4-2,2,2-三氟乙基甲基-苄基)-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉
灰色固体0.81g，收率81.0％。m.p.151.6-152.4。℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.62(d,J＝3.1Hz,1H,Ar-H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.10(d,J＝3.1Hz,1H,Ar-H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),6.74(s,2H,NH2),5.75(s,2H,NH2),5.50(s,2H,CH2),4.59(s,2H,CH2),4.05(q,J＝9.3Hz,2H,CH2)；ES-MS 402.1(M+H)+。
化合物14d，1,3-二氨基-7-(4-2,2,2-三氟乙氧基-苄基)-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉
灰白固体0.76g，收率76.0％。m.p.176.4-177.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.75(d,J＝3.1Hz,1H,Ar-H),7.52–7.34(m,2H,Ar-H),7.25–7.18(m,3H,Ar-H),7.11(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.02–6.97(m,2H,NH2),6.52(s,2H,NH2),5.47(s,2H,CH2),4.70(q,J＝8.9Hz,2H,CH2)；ES-MS 388.1(M+H)+。
化合物14e，1,3-二氨基-7-(3-2,2,2-三氟乙氧基-苄基)-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉
灰白固体0.82g，收率82.1％。m.p.173.5-174.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝9.0Hz,1HAr-H),7.67(d,J＝3.1Hz,1HAr-H),7.27(t,J＝7.8Hz,1HAr-H),7.13(d,J＝3.2Hz,1HAr-H),7.04(d,J＝9.0Hz,1HAr-H),6.97(d,J＝2.6Hz,1HAr-H),6.94(s,1HAr-H),6.91–6.85(m,2H,NH2),6.84–6.80(m,1HAr-H),5.89(s,2H,NH2),5.48(s,2H,CH2),4.73(q,J＝8.9Hz,2H,CH2)；ES-MS 388.1(M+H)+。
化合物14f，1,3-二氨基-7-(4-吗啉代磺酰基-苄基)-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉
灰白固体0.85g，收率75.2％。m.p.193.7-194.5℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.72–7.65(m,3H,Ar-H),7.42–7.33(m,2H,Ar-H),7.19(d,J＝3.1Hz,1H,Ar-H),7.06(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),6.93(s,2H,NH2),5.94(s,2H,NH2),5.67(s,2H,CH2),3.59(dd,J＝5.8,3.6Hz,4H,CH2),2.84–2.77(m,4H,CH2)；ES-MS439.1(M+H)+。
路线3用来合成化合物19a-e
实验部分：
化合物16a-e的合成通法：将5-硝基吲哚(6.17mmol)加入无水DMSO(30ml)中，氩气保护下分次加入60％的NaH(7.40mmol)，室温搅拌1h。再将化合物15a-e(7.40mmol)加入混合液中，室温搅拌反应3h。加入饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，酯层用蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂得到粗品。
化合物17a-e的合成通法：将化合物16a-e(4.28mmol)、铁粉(21.41mmol)和氯化铵(42.82mmol)加入乙醇-水(4:1)(50ml)中，80℃回流搅拌反应4h。旋蒸反应液，残渣中加入蒸馏水溶解，用无水碳酸氢钠调PH值至碱性，用二氯甲烷萃取，有机层用蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂得到粗品。
化合物18a-e的合成通法：将化合物17a-e(3.12mmol)溶于无水DMF(10ml)中，再加入对甲基苯磺酸(3.12mmol)和NaN(CN)2(9.21mmol)，50℃搅拌反应过夜。将反应液倒入大约溶剂4倍的水中，搅拌，抽滤，滤饼干燥得粗品。
化合物19a-e的合成通法：将化合物18a-e(2.58mmol)加入DME(15ml)中，冰浴条件下加入BF3-Et2O(12.91mmol)，60℃搅拌反应过夜。旋蒸反应液，残渣溶解在少量甲醇中，加入1mol/L的NaOH溶液，搅拌，抽滤，滤饼干燥得粗品。经柱层析纯化，洗脱剂使用二氯甲烷：甲醇＝20:1(V：V)，得到产物。
化合物19a,1,3-二氨基-7-(2-亚甲基-5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑)-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉
白色固体0.73g，收率75.6％。m.p.255.6-256.8℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01–7.90(m,3H,Ar-H),7.68(d,J＝3.2Hz,1H,Ar-H),7.46–7.38(m,2H,Ar-H),7.20(d,J＝3.2Hz,1H,Ar-H),7.15(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),6.98(s,2H,NH2),6.02(s,2H,NH2),5.96(s,2H,CH2)；ES-MS 376.1(M+H)+。
化合物19b，1,3-二氨基-7-(2-亚甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-恶二唑)-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉
灰白固体0.80g，收率72.9％。m.p.176.4-177.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.99–7.93(m,3H,Ar-H),7.68(d,J＝3.2Hz,1H,Ar-H),7.20(d,J＝3.2Hz,1H,Ar-H),7.13(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),6.92(s,2H,NH2),5.99(s,2H,CH2),5.95(d,J＝3.8Hz,2H,NH2)；ES-MS 426.1(M+H)+。
化合物19c，1,3-二氨基-7-(2-亚甲基-5-(3-三氟甲基苯基)-1,3,4-恶二唑)-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉
灰绿固体0.83g，收率75.7％。m.p.173.1-173.8℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24–8.20(m,1H,Ar-H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),8.02(d,J＝8.3Hz,1H,Ar-H),7.94(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.84(t,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.70(d,J＝3.2Hz,1H,Ar-H),7.20(d,J＝3.2Hz,1H,Ar-H),7.14(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),6.95(s,2H,NH2),5.98(s,4H,NH2,CH2)；ES-MS 426.1(M+H)+。
化合物19d,1,3-二氨基-7-(2-亚甲基-5-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-恶二唑)-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉
灰绿固体0.85g，收率74.6％。m.p.156.7-157.6℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07–8.03(m,2H,Ar-H),7.91(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.66(d,J＝3.2Hz,1H,Ar-H),7.60(q,J＝1.8,1.2Hz,1H,Ar-H),7.58(t,J＝1.7Hz,1H,Ar-H),7.18(d,J＝3.3Hz,1H,Ar-H),7.13(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),6.84(s,2H,NH2),5.97(s,2H,CH2),5.85(d,J＝5.8Hz,2H,NH2)；ES-MS 442.1(M+H)+。
化合物19e，1,3-二氨基-7-(2-亚甲基-5-(3-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-恶二唑)-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉
灰色固体0.92g，收率80.8％。m.p.156.3-156.9℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H,Ar-H),7.92(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),7.87–7.84(m,1H,Ar-H),7.74(dd,J＝7.9,2.6Hz,1H,Ar-H),7.69–7.65(m,2H,Ar-H),7.19(d,J＝3.2Hz,1H,Ar-H),7.13(d,J＝9.0Hz,1H,Ar-H),6.85(s,2H,NH2),5.98(s,2H,CH2),5.87(s,2H,NH2)；ES-MS 442.1(M+H)+。