本发明属于化学领域，具体涉及一种托法替尼相关杂质的制备方法。
背景技术：
托法替尼由辉瑞内部科学家发现和开发，具有一种新颖的作用机制，被认为在多种慢性炎症性疾病中发挥了关键作用。与抗体类大分子生物制剂对比：托法替尼对自身免疫性疾病选择性好，生物利用度高。托法替尼相关杂质是其中重要的杂质，目前无相关资料报道托法替尼该相关杂质的合成，托法替尼进行质量分析必须要有合格的杂质对照品。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供一种托法替尼相关杂质的制备方法，为托法替尼的质量控制提供合格的对照品。为实现上述目的，本发明所采用了下述的技术方案，一种托法替尼相关杂质的制备方法包括以下步骤：
步骤一：将中间体Ⅰ溶于甲醇中，加入Pd/C，用氢气保护室温反应，将反应液过滤，减压蒸馏，得到浅黄色油状物目标产物中间体Ⅱ。
步骤二：将中间体Ⅱ、4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和碳酸钾溶于1,4-二氧六环和水中，加热反应。将反应液减压蒸馏，得到的固体溶解，萃取，减压浓缩，纯化得到浅黄色固体目标产物中间体Ⅲ。
步骤三：将中间体Ⅲ溶于二氯甲烷中，再加入三氟乙酸，室温反应。将反应液调节pH，再通过萃取、减压浓缩、纯化，得到白色固体目标产物托法替尼相关杂质TFTN-Ⅰ。
步骤四：将TFTN-Ⅰ溶于DMF中，再向其中加入氰乙酸，TBTU和DIEA，室温反应过夜。将反应液萃取、减压浓缩、纯化得到浅黄色固体目标产物托法替尼相关杂质TFTN-Ⅱ。
本发明的有益效果是为托法替尼的质量控制提供了符合要求的杂质对照品。
具体实施方式
为更好的理解本发明内容，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于此。
实施例1：托法替尼相关杂质中间体Ⅱ的制备
向200mL圆底烧瓶中依次加入12.5 g中间体Ⅰ、 100 mL甲醇、 1.25g Pd/C，室温下反应10h。反应结束，将反应液过滤，滤液减压蒸馏，得到8.924g浅黄色油状物中间体Ⅱ，收率99.6%。
实施例2：托法替尼相关杂质中间体Ⅲ的制备
将2.45 g中间体Ⅱ、1.50 g 4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和4.05 g 碳酸钾溶于10 mL 1,4-二氧六环，缓慢加入10 mL水，加热至100 oC反应10h。将反应液减压蒸馏，用50 mL水溶解得到的固体，再用二氯甲烷萃取两次，每次用量50 mL。将减压蒸馏除去溶剂，通过柱层析纯化得到3.37 g浅黄色固体中间体Ⅲ，收率100%。
实施例3：托法替尼相关杂质TFTN-Ⅰ的制备
将3.37 g中间体Ⅲ溶于20 mL二氯甲烷中，再加入8 mL三氟乙酸，室温反应1小时。将反应液用饱和碳酸钠溶液调节pH至10左右，用二氯甲烷萃取两次，每次用量60 mL。将有机层减压浓缩，柱层析纯化得到2.29 g白色固体托法替尼杂质TFTN-Ⅰ，收率96%。
(16012-09-101) (ESI, pos, ion): 246.17[M+H]+;
HPLC (16012-09-301)：99.4746%；
1H NMR (16012-09-201) (400 MHz, CDCl3) ：δ 10.68 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.07 – 7.06 (d, 1H), 6.55 – 6.54 (d, 1H), 4.45 – 4.40 (m, , 1H), 4.27 – 4.22 (m, 1H), 3.62 – 3.53 (m, 2H), 2.69– 2.66 (m, 1H) , 2.48 (s, 3H), 2.07 – 2.01 (m, 1H), 1.68 – 1.63 (m, 2H), 1.07 – 1.05 (d, 3H)。
实施例4：托法替尼相关杂质TFTN-Ⅱ的制备
将0.50 g TFTN-Ⅰ溶于5 mL DMF中，再向其中加0.26 g入氰乙酸，0.72 g TBTU和0.84 mL DIEA，室温反应10h。反应液用二氯甲烷萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤3次，减压浓缩后，用柱层析纯化得到0.39 g浅黄色固体托法替尼相关杂质TFTN-Ⅱ，收率：62.5%。
(16012-23-101) (ESI, pos, ion): 313.17[M+H]+;
HPLC (16012-43-301)：98.9874%；
1H NMR (16012-43-201) (400 MHz, CDCl3) ：δ 10.02 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.12 – 7.11 (d, 1H), 6.52 –6.51 (d, 1H), 4.81 –4.77 (m, 1H), 4.58 –4.47 (m, 2H), 3.86 –3.81 (m, 1H), 3.59 –3.50 (m, 3H), 3.08 –3.03 (d, 3H), 2.33 –2.28 (m, 1H), 1.90 –1.85 (m, 1H),1.78 –1.75 (m, 1H),1.20 –1.07 (d, 3H)。