一种适合枸橼酸托法替尼工业化的生产方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药品生产技术领域，具体设及一种适合构檢酸托法替巧工业化的生产 方法。
【背景技术】
[000引构檢酸托法替巧是美国辉瑞公司开发的一种新型口服JAK抑制剂，2012年11月经 美国抑A批准的上市，商品名为Xeljanz，用于对氨甲噪岭治疗应答不充分或不耐受的，中 至重度活动性类风湿关节炎的成人患者的治疗，构檢酸托法替巧是辉瑞公司最具市场前景 的新药之一。
[0003] 中国专利化02823587.8(美国辉瑞公司原始专利）公开了W下合成路线：
[0004]
【主权项】
1. 一种适合构檢酸托法替巧工业化生产方法，其特征在于；具体操作步骤如下： (1) 按照摩尔比1:0. 9~0. 98将SMla~b和SM2溶于极性质子性溶剂中，在无机碱的 作用下，发生取代反应，保持反应温度65°C~95°C，耗时8~12小时，然后冷却降温处理， 水洗、打浆、离屯、得到式Ila~b
(2) 按照摩尔比1:2~4将式II。或IIb溶于10%~60%质量比的氨氧化钢的水溶液 中，保持反应温度80°C~100°C，耗时4~6小时，冷却至40~50°C，加水揽拌并冷却处理， 水洗、打浆、离屯、得到式III
(3) 按照式III与含水量50%的20%氨氧化钮质量比1:10%~15%将式III溶于极 性质子性溶剂中加入氨氧化钮、催化量的醋酸，升温至30~60°C，进行加氨反应，耗时8~ 12小时，通过过滤、浓缩得到式IV
(4) 按照摩尔比1:1. 2~2. 0将式IV溶于极性质子性溶剂后加入式SMs，在有机碱的 条件下进行缩合反应，保持40~90°C反应，耗时8~10小时，经离屯、、撒洗得到式V
(5) 按照摩尔比1:1. 5~2. 0将式V溶于极性非质子性溶剂后加入构檢酸，保持30~ 40°C反应，耗时8~10小时，经离屯、、撒洗得到式I粗品，然后经极性质子性溶剂重结晶，得 到特定晶型的高纯度式I，符合药用级别原料药的要求
2. 根据权利要求1所述的一种适合构檢酸托法替巧工业化生产方法，其特征在于：步 骤（1)、步骤（3)、步骤（4)中所述的极性质子性溶剂为甲醇、己醇或者异丙醇；步骤巧）中 反应所述的极性非质子性溶剂为丙酬、己膳或者四氨快喃，重结晶操作所述的极性质子性 溶剂为甲醇、己醇、异丙醇或者水。
3. 根据权利要求1所述的一种适合构檢酸托法替巧工业化生产方法，其特征在于：步 骤（1)中所述的无机碱为碳酸钟、碳酸钢；步骤（4)中所述的有机碱为S己胺、N，N-二异丙 基己胺、1，8-二氮杂双环[5. 4. 0] -|-碳-7-締。
4. 根据权利要求1所述的一种适合构檢酸托法替巧工业化生产方法，其特征在于：步 骤（2)中所述氨氧化钢溶液为质量浓度30%~50%。
5. 根据权利要求1所述的一种适合构檢酸托法替巧工业化生产方法，其特征在于：步 骤（3)中所述加氨压力范围为30~80PSI。
【专利摘要】一种适合枸橼酸托法替尼工业化的生产方法。本发明涉及一种高纯度新型口服JAK抑制剂、治疗类风湿性关节炎药物的工业化生产方法，原料经取代、脱保护基、还原脱苄基，然后缩合、成盐得到式I，本发明克服了现有文献报道的合成路线制备的成品杂质多、成本高、收率低的缺点。本发明使用的试剂成本低，环境污染小，易于操作且耗时短，适合工业化生产。本发明的产品品质良好，总杂少且单杂全部控制在0.1%以下，成品控制为单一稳定的晶型，符合药用级别原料药的要求。
【IPC分类】C07D487-04
【公开号】CN104788461
【申请号】CN201510219026
【发明人】郭昭
【申请人】南京臣功制药股份有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年4月30日