托瑞米芬的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种托瑞米芬的合成方法。该合成方法包括：步骤S1，使具有结构式Ⅱ的化合物B与具有结构式Ⅲ的化合物C发生麦克莫里反应，得到具有结构式Ⅳ的化合物D；步骤S2，使化合物D与具有结构式Ⅴ的化合物E或化合物E的盐酸盐发生酚羟基上的选择性烷基化反应，得到具有结构式Ⅵ的化合物F；步骤S3，使化合物F与二氯亚砜反应，得到托瑞米芬，其中，结构式Ⅱ为：结构式Ⅲ为：结构式Ⅳ为结构式Ⅴ为ClCH2CH2N(CH3)2；结构式Ⅵ为所得到的化合物D的立体选择性较高，因此在以其作为中间体合成托瑞米芬时，能够增加Z构型的托瑞米芬的反应收率，提高Z构型的托瑞米芬的纯度；而且工艺稳定，反应条件温和，中间体易于分离，能够用于规模化生产。
【专利说明】托瑞米芬的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药合成【技术领域】，具体而言，涉及一种托瑞米芬的合成方法。
【背景技术】
[0002] 托瑞米芬（Toremifene)，化学名为（Z) -4-氯-1，2-二苯基-1-[4- (2- (N，N-二甲 胺基）乙氧基）苯基]-1-丁烯，具有结构I。托瑞米芬为他莫昔芬（Tamoxifen)的类似物， 具有抗雌激素活性，可用于治疗激素依赖性乳腺癌，而其E型异构体具有雌激素活性，E型 异构体的存在可能抵消托瑞米芬的抗雌激素活性，因此托瑞米芬的异构体纯度至关重要。 托瑞米芬是由芬兰Famos公司于1983年开发，1996年由奥利安公司在欧盟上市，商品名为 Fareston，2002年进入我国，商品名为法乐通。
[0003]
【权利要求】
1. 一种托瑞米芬的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括： 步骤Sl，使具有结构式II的化合物B与具有结构式III的化合物C发生麦克莫里反应，得 到具有结构式IV的化合物D ; 步骤S2,使所述化合物D与具有结构式V的化合物E或所述化合物E的盐酸盐发生酚 羟基上的选择性烷基化反应，得到具有结构式VI的化合物F ; 步骤S3,使所述化合物F与二氯亚砜反应，得到所述托瑞米芬，
其中， 所述结构式II为： 所述结构式III为
所述结构式IV戈
所述结构式V为ClCH2CH2N(CH3)2 ; 所述结构式VD
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述化合物B和所述化合物C的摩 尔比为0. 8:1?1. 2:1，优选1:1 ;所述麦克莫里反应的反应温度为60?120°C，优选60? 65°C，反应时间为1?5h，优选5h。
3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤SI包括： 在钛氯化物和还原剂的作用下，使所述化合物B与所述化合物C在非质子性溶剂中发 生麦克莫里反应，得到含所述化合物的第一产物体系； 对所述第一产物体系进行纯化处理，得到所述化合物D。
4. 根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述钛氯化物与所述化合物C的摩尔 比为1:1?5:1，优选3:1，优选所述钛氯化物为三氯化钛、四氯化钛、三氯化钛与乙二醇二 甲醚的络合物或四氯化钛与乙二醇二甲醚的络合物。
5. 根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述还原剂与所述化合物C的摩尔比 为2:1?10:1，优选6:1 ;优选所述还原剂为氢化铝锂、锌铜偶、锌粉、镁汞齐、镁或碱金属。
6. 根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述非质子性溶剂与所述化合物C的 用量比为5?30ml/g，优选15ml/g ;优选所述非质子性溶剂选自1，4-二氧六环、甲苯、乙二 醇二甲醚、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺组成的组中的一种或多种。
7. 根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述纯化处理的过程包括： 采用第一碱性物质对所述第一产物体系进行中和，得到第一中和体系； 将所述第一中和体系进行过滤，得到第一滤渣和第一滤液； 采用第一有机溶剂对所述第一滤液进行萃取处理，得到萃取溶液； 对所述萃取溶液进行过滤，得到第二滤渣和第二滤液； 将所述第二滤液进行浓缩，得到所述化合物D的第一粗产物； 对所述第一粗产物进行重结晶，得到所述化合物D。
8. 根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述第一碱性物质选自碳酸钠、碳酸 钾、氢氧化钠和氢氧化钾组成的组中的一种或多种；所述第一有机溶剂选自乙酸乙酯、甲苯 和二氯甲烷组成的组中的一种或多种；采用第一混合溶剂对所述第一粗产物进行重结晶， 所述第一混合溶剂为质量比为1:1?5:1的甲基叔丁基醚和丙酮的混合溶剂，优选2. 5:1 的甲基叔丁基醚和丙酮的混合溶剂。
9. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述化合物E与所述 化合物D以1:1?3:1的摩尔比在50?110°C、碱性的第二有机溶剂中反应1?5h，得到 所述化合物F。
10. 根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述第二有机溶剂选自丙酮、乙腈、 四氢呋喃、1，4-二氧六环和甲苯组成的组中的一种或多种；所述第二有机溶剂的碱性由第 二碱性物质形成，所述第二碱性物质选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、甲 醇钠和甲醇钾组成的组中的任意一种或几种物质，所述第二碱性物质与所述化合物D的摩 尔比为1:1?10:1。
11. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S3包括： 在甲苯中，所述化合物F与二氯亚砜在50?IKTC下反应1?6h，得到含有所述托瑞 米芬的第三产物体系； 对所述第三产物体系进行纯化处理，得到所述托瑞米芬。
12. 根据权利要求11所述的合成方法，其特征在于，所述甲苯与所述化合物F的用量比 为5?30ml/g，化合物F与二氯亚砜的摩尔比为1:1?1: 3。
13. 根据权利要求11所述的合成方法，其特征在于，所述纯化处理的过程包括： 采用第三碱性物质对所述第三产物体系进行中和，得到第二中和体系； 将所述第二中和体系进行分液，得到水相和有机相； 采用第二有机溶剂对所述水相进行萃取处理，得到第二萃取溶液； 将所述有机相和所述第二萃取溶液合并后进行浓缩，得到所述托瑞米芬的第二粗产 物； 对所述第二粗产物进行重结晶，得到所述托瑞米芬。
14. 根据权利要求13所述的合成方法，其特征在于，所述第二有机溶剂选自乙酸乙酯、 甲苯、二氯甲烷和甲基叔丁基醚组成的组中的一种或多种；所述第三碱性物质选自碳酸钠 碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾组成的组中的一种或多种；采用第二混合溶剂对所述第二粗 产物进行重结晶，所述第二混合溶剂选自丙酮、甲基乙基酮、甲醇和乙酸乙酯组成的组中的 一种或多种。
【文档编号】C07C217/18GK104230723SQ201410415900
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年8月21日 优先权日:2014年8月21日
【发明者】洪浩, 詹姆斯·盖吉, 李九远, 张恩选 申请人:凯莱英医药集团（天津）股份有限公司, 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司, 天津凯莱英制药有限公司, 凯莱英医药化学（阜新）技术有限公司, 吉林凯莱英医药化学有限公司