专利名称：有治疗价值的三苯基丁烯衍生物的制备方法
有治疗价值的三苯基丁烯衍生物的制备方法
背景技术：
发明领域在此说明本发明背景的出版物及其它材料，特别是提供更多关于其
实施的其它细节的文件结合在本文中作为参考。"SERMs"(选择性雌激素受体调节剂)兼备雌激素样和抗雌激素性能 (Kauffinan & Biyar^ Drug News Perspect. 8:531-539， 1995)。该作用可以是组织特 异性的，比如在他莫昔芬和托瑞米芬的情形中，它们在骨中有雌激素样作用， 在子宫和肝脏中具有部分雌激素样作用，以及在乳腺组织中具有纯抗雌激素作 用。基于已经公开的信息可知，许多SERMs更可能引起绝经症状，而非预防它 们的发生。然而，它们对群女性具有其它重要的益处它们降低总胆固醇和 LDL胆固醇，因此降低了心血管疾病发生的危险，并且它们可以预防绝经后女 性骨质疏松和抑制绝经后女性乳腺癌的发展。欧司卩絲芬是(Z)-2-[4-(4-氯-l二二苯基-丁-l-烯基)賴]乙醇，它是托 瑞米芬的主要代谢产物之一，熟知为雌激素激动剂和拮抗剂(Kangas， Cancer Chemother, Pharmacol. (1990) 27:8-12; WO 96/07402和WO 97/32574)。在经鄉 素实验中(Kangas, 1990)，欧司哌米芬显示出相对弱的雌激素和抗雌激素作用。 它有抗骨质疏松作用，在实验丰難和人类志愿者中能降低总的和LDL胆固醇水 平。它在动物乳腺癌模型中对乳腺癌发展的早期阶段也显示抛中瘤活性。欧司 哌米芬是第一种被证实对健康妇女的更年期症状显示出有利作用的SERM。 WO 02/07718和WO 03/103649中公开了欧司哌米芬用于治疗某些绝经后女性更年 期病症以及萎縮相关疾病或者病症的用途。 WO 01/36360描述了一组SERMs，其具有组织特异性雌激素且可用 于治疗女性更年期症状、骨质疏松、阿尔茨海默病和/或心血管疾病，而没有致癌风险。某些化合物可用于男性以防止骨质疏松、心血管疾病和阿尔茨海默病，
而没有雌激素的副作用(男性乳房发育症、性欲降低第。对于这些戶;f述公幵专利
中的化合物中，化合物(Z》2-(2-[4-(4-氯-l，2-二苯基丁-l-烯萄^ft]-乙錢)乙醇
(一般也命名为非培米芬)显示出有利的激素性能，表明它在治疗男性病症上特别
有价值。WO 2004/108645和WO 2006/024689提出非培米芬可用于男性年龄相 关症状的治疗或预防，如下尿路感染症状和与男性荷尔蒙缺乏相关的疾病或病 症。已知合成化合物如欧司哌米芬和非培米芬的方^^括很多步骤。WO 02/090305公开了一种制备非培米芬的方法，在第一步中，得到具有双羟魏代 丁烷的三苯基丁烷。第二步中，该化，转为4-氯取代的三苯基丁烯。所需Z-异构体结晶。最后，除去〈尉户基团，得到具有乙ll"乙氧链的分子。已知方法中，所需Z异构体的分离很麻烦。反应步骤中，用于保护乙 醇-乙氧链的 ^户基团，节基，难于除去。
发明 欧司P棘芬和非i咅米芬不久可能会商业化。因此，需要一种大规模制 造这些化合物的有效方法。另一方面是JIJ共具有一I^寺征的方法，以便于很容易地用同类设备和 物质进摘些化合物的合成。因此，据此其中一个方面，本发明涉及一种制备式(Ia)^(Ib)化合物的 制备方法<formula>formula see original document page 8</formula>
其中式(H)化合物a)与式为X-(CH2)rO-(CH2)rO-Pr的烷^[七试剂进行烷基化反应，
其中X为C1， Br， I，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，JPr为保护基团，得到 式卿七合物，
其除去保护基团Pr后得到式(Ia)化合物，或
b)与式为X-(CH2)2-0-Pr的烷基化试齐瞇行烷基化反应，X为Cl, Br， I，甲
磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，且Pr为保护基团，得到式(IV)化合物，
(IV)
其除去保护基团Pr后得到式(Ib)化合物，或
c)与式为X-CH2-COOR的烷基化试剂进行烷基化反应，X为C1， Br， I，甲
磺酰M或甲苯磺酰氧基，孤为烷基，得到式(V)化合物，
' 、
(V)
所得酯还原得到式(Ib)化合物。详细描述非培米芬是具有式(Ia)化合物的Z-异构体
u (la)
且欧司哌米芬是具有式(Ib)化合物的Z-异构体 0 OH
Ul (lb)合卿a)或(Ib)的共同起始材料，即化合物(H)，是已知的(Toivo14 1990; EP 0095875)。根据EP 095875公幵的方法，通过将相应的1^烷基化制备该化 合物(n)。该方法可用于制备化合物(Ia)和(Ib)异构体的混合物，但最《，用于 制备化合物纯的E-和Z-异构体。步骤a)禾口 b)中的烷基化反应在有机辭U中进行，雌在四氢呋喃中 进行。也^^在溶剂中加入碱，劇腿氢化钠。烷基化步骤在使化合物n可充分^S化的温度和时间下进行。保护基团Pr可为任意适合的保护基团，如节基、取代节基、烯丙基、 四氢吡喃基或任意其它对于本领域技术人员熟知的醇保护基团；例如参见 Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, T. W. Greene and P. G M. Wuts,Wileyinterscience， 1999pp23-200。在,的实施例中，^J户基团为四氢吡喃基。 该保护基团可很容易地用本领域技术人员熟知的的方法除去。例如，对酸性不 稳定的醇《尉户基团如四氢吡喃教如，2-四氢吡喃基)可用酸如HCl除去。节基可 在碳基Pd催化齐U存在下用氢化的方法除去，或与Zn粉和乙酰氯反应除去。
在步骤a)和b)中的烷基化试剂中，X优选I或Br。
在步骤c)中的烷基化试剂中，Xtt^1， Br或Cl，最雌Br。
在步骤c)中的烷基化试剂中，烷魏代基R雌C,4縫，最雌 乙基。在步骤c)中所得化合物(V)与还原试齐阪舰纟琉原，雌氢化锂铝。 其它还原试齐伪本领域技术人员所熟知的。此处所述方法的步骤在可充分得到所需化合物(Ia)和(Ib)的源度和时 间下进行。此处基于公开的参数的选择可很容易的为本领域技术人员做到，而 不需要进行过度的实验。总之，根据本发明的雌实施例，絲制备式(Ia)卿)的化合物方面， 与己知方法相比具有相当多的优点
-在烷基化步骤a)和b)中4顿四氢呋P南作、凝似及氢化钠作为碱，所得产 物具有良好的产率。
-使用四氢口比喃基作为保护基团是有利的，因为可很容易地除去该保护基 团，使得产物具有良好的产率。
-化合物(EO的McMuny合成主要生成Z-异构体。当需要最终产物Ia和Ib 的Z-异构体时，这是特别重要的。
本发明将通过下述非限制性实施例进行说明。
4-(4-氯-l，2-二苯基-丁-l-烯蜀苯断化合物n)将Zn(15.0g, 0.23mol)和四氢呋喃(THF)(180ml)加入到反应容器中，并 7賴碟」-l(rC。约-l(TC时，将四氯化汰滴加到混合物(21.6g，0.114mol)中。加入完 鹏，混合物回流2小时。接着混合物 转P到40。C，将溶于THF(75ml冲的4-羟基苯基苯甲酮(7.68g, 0.039mol)和3-氯苯丙酮(6.48g, 0.039mol)加入到混合物 中。继续回流3.5小时。冷却后的反应混合物倒入碳酸钾水溶液(21g K2CO3+210ml水)中，室温下过夜。过 戯昆合物，沉淀物用THF洗。过滤物蒸发至干燥。残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗。乙酸乙酯相蒸发至千燥，残余物
先用甲醇-水(8:2)结晶，接着用甲醇-拟9:l)再结晶一次。得5.4g产品。
『00251Z-异构体:'H NMR(CDC13): 2.92" 2H, C1), 3.42(t, 2&
H2C1), 6.48(d, 2&羟基邻位的芳方顿子)，6.75(d, 2H，羟基间位的芳方顿
子),7.1-7.4(m, 10H,芳族质子)。 实施例2
2-(2-{2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基>苯氧]乙氧基}-乙氧基)-四氢吡喃(化 合物III， Pr为四氢吡喃基)将4-(4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基)苯斷0.33& O.OOlmol)在氮气氛下溶 于四氢呋喃(3ml)中。将氢化钠(0.036g，0.0015mol)加入溶液中，混合物在室温下 搅拌1小时。加入2-[2-(2-脉乙氧)-乙氧)-四氢吡喃(0.6& 0.002mol)，混合物回 流3小时。冷却后，加入水，用乙酸乙酯萃取混合物3次。有机相用硫勝内干 燥，蒸錢千燥。剩余物不经纯化直接用于下一反应步骤。
实施例3
2-{2-[4-(4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基)-賴]乙氧基}-乙斷化合物Ia)前述反应步S戮实施例2)中的剩余物溶于乙斷10ml)中，溶液用2N氯 化氢水溶液酸化。混合物在室温下搅拌过夜。接着蒸发溶剂，加入水，用二氯 甲烷萃取三次。水洗有机相，用硫麟内千燥，蒸发至干燥。剩余物用庚烷-乙酸 乙醚8:2)结晶。得0,216g产品。Z-异构体，NMR(CDC13): 2.92(t， 2H =CH2CH C1), 3.42(^ 2!i =CH￡H2C1)， 3.58-3.65(m, 2H OCaCH2OH), 3.7匿3.82(m, 4H, -CH2OCH2CH OH), 3.974.04(m, 2H， ArOCHr), 6.56械2H萝遂邻位的芳方顿子)，6.78" 羟基间 位的芳族质子),7.1-7.43(m,10Ii芳方顿子)。
实施例4
2-[4-(4-氯-l,2-二苯基-丁-l-烯基)-^^]-乙瞎化合物Ib)将4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯酚(0.23& 0.689mmol)在氮气氛下 溶于四氢呋喃(3ml)中。将氢化钠(0.025g, 1.03腿ol)加入溶液中，混合tF&室温 下搅拌1小时。加入2-(2-膝乙氧>四氢吡喊0.3& U7匪o1)，混合物回流2小 时。在7小时的过程中，向混合物中再加入2-(2-石秦乙氧)-四氢吡喃(0.5g,2mmo1)。 冷却后，加入水，蒸发THF，用乙酸乙酯萃取混合物3次。有机相用2N的氢
12氧化钠7jC溶液和7X^节先涤，用硫勝内千燥，蒸錢千燥。剩余物(为化^J(IV),
Pr为四氢吡喃萄溶于乙醇中，用2N的氯化氢水溶液酸化。混合物室温下搅拌 过夜，蒸发并用二氯甲烷萃取。水洗有机相后千M(Na2S04)和蒸发。M快速分 离色谱，禾佣9.5/0.5的二氯甲微甲醇作^B兑剂纯4掘l徐物。得0.17g产品，产 率59%。Z-异构体，！H NMR(CDC13): 2.92(^ 2Ii =CH2CH C1)， 3.42(^ 2H， =CH7CH2C1), 3.85-3.89(m, 4H， OCH2CH2), 6.56(d, 羟基邻位的芳族质子)， 6.80(d,2Ii羟基间位的芳族质子)，7.1-7,43(m,10H芳方顿子)。
实施例5
2-[4-(4-氯-l,2-二苯基-丁-l-烯基)-苯氧]-乙SK化合物Ib)利用实施例4中描述的相同方法制备该化，，{顿2-(2-脉乙氧甲 基)-苯作为反应物，利用美国专利No. 6，891，070B2实施例(e)中描述的方法除去 节基i^户基团，在此弓l入并作参考。简而言之，除去保护基在氮气氛以及在Zn 粉和乙酰氯存在下进行。
实施例6-乙酸乙醃化合物V， R为乙萄 [(X)31]将4-(4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基)苯酚(0.5& 0.0015mol)、无水乙醇 (lOml)、碳酸钾(0.62g, 0.004511101)和溴代乙酸乙酉妙.373& 0.00224mol)在氮气氛 下混和，回流2.5小时。接着将该热的混合物过滤，沉淀物用无水乙^^先涤。蒸 发，用乙酸乙酉旨萃取，7jC洗。将乙酸乙酉旨相千ii(Na2S04)，蒸发至千燥。得260mg 产品，产率52%。产品可不经纯化直接用于下一步反应。 NMR(CDCl3+MeOH-d4) : L25(t, 3H， CH，CHj), 2.92& 2H =CH2CH，CD, 3,42(t^ 2H， =CH，CH2CD, 4.22(q， 2H， OCH2CH。, 4,49(s, AiQCHr), 6.56(d， 2H，羟基邻位的芳方顿子),6.80(d, 2H羟基间位的芳方顿子),7.1-7.43机 10H芳方顿子)。实施例6中进行烷基化反应的另一替代方式是用氢化钠和四氢呋喃 替代无水乙醇和碳,。室温下，反应很短的时间(约1小时)，初步实验可得高 产與90%)的产物。
实施例7
2画[4-(4-氯-l,2-二苯基-丁-l-烯基)-賴]-乙斷化合物Ib)
将[4-(4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基>雜]-乙酸乙釅实施例7)，室温和 氮气氛下溶于四氢呋喃中。将氢化锂铝以少量加入到溶液中至至IJ反应完成。将 饱和氯化氨溶液加入到混合物中淬灭反应。产品用甲* ，真空干燥和蒸发。 得100mg产品，产率43%。 'H NMR(CDC13): 2.92(t^ ，2CH2C1), 3.42(t, 2H, =CH CH2C1)， 3.85-3.89(m, 4H, OCH2CH2), 6.56(d， 羟基邻位的芳方顿子)，6.80" 2Ji羟基 间位的芳族质子)，7.1-7.43(m, 10&芳族质子)。可以了解的是，本发明所述的方法包括实施例的各种变形，此处仅 公开一部分。对于本领域技术人员明显的是，存在其它实施例且不背离本发明 的精神。因此，公开的实施例是说明性的而不是限制性的。
权利要求
1、一种式(Ia)或(Ib)化合物的制备方法其中式(II)化合物a)与式为X-(CH2)2-O-(CH2)2-O-Pr的烷基化试剂进行烷基化反应，其中X为Cl，Br，I，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，且Pr为保护基团，得到式(III)化合物式(III)化合物除去保护基团Pr后得到式(Ia)化合物，或b)与式X-(CH2)2-O-Pr的烷基化试剂进行烷基化反应，其中X为Cl，Br，I，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，且Pr为保护基团，得到式(IV)化合物式(IV)化合物除去保护基团Pr后得到式(Ib)化合物，或c)与式X-CH2-COOR的烷基化试剂进行烷基化反应，其中X为Cl，Br，I，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，且R为烷基，得到式(V)化合物，所得酯还原得到式(Ib)化合物。
2、 根据权禾腰求1^2的所述的方法，其中所述式(n)化合物是4-羟基苯基苯甲酮和3-氯苯丙酮进行McMuny反应制备得到的。
3、 根据权利要求l敏的戶服的方法，其中步骤a)郝)中的烷謝七反应在四 氢呋喃中进行。
4、 根据权利要求i戶脱的方法，其中戶;f^^户基团是四氢吡喃基。
5、 根据权禾腰求l恋戶腿的方法，其中戶脱《尉户基团是节基。
6、 根据权利要求1^2戶;M的方法，其中步骤a)或步骤b)中烷基化试剂中的 X慰郝r。
7、 根据权禾腰求l戶腿的方法，其中步3ic)中烷基化试剂中的X慰，Br或Cl。
8、 根据权利要求1^2所述的方法，其中步ilc)中烷基化反应是用i)碳酸钾 和无7K乙醇，或i)氢化钠和四氢呋喃进行的。
9、 根据权禾腰求l恋所述的方法，其中步3ic)中所得化合物(V)用氢化锂 铝还原。
10、 根据前述任意权利要粒一戶腿的方法，其中戶脱化合物(Ia)卿)是 Z-异构体。
11、 一种式(Ia)化合物的制备方法与式为X-(CH2)rO-(CH2)rO-Pr的烷基化试剂进行烷基化反应， 其中X为C1， Br， I，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，且Pr为保护基团，得到 式则化合物，其除去f尉户基团Pr后得到式(Ia)化^tl，其中戶脱化合物(Ia)为Z-异构体。
12、 根据权禾腰求ll戶腿的方法，其中X为I。
13、 根据权利要求ll戶腿的方法，其中Pr为四氢吡喃基或节基。
14、 根据权利要求13所述的方法，其中Pr为2-四氢吡喃基。
15、 根据权禾腰求ll戶腿的方法，其中戶; ^尉户基团Pr用酸除去。包括其中式(H)化合物
16、 根据权利要求13戶腿的方法，其中Pr为节基朋锌和乙酰氯除去。
17、 一种式(Ib)化合物的制备方法<formula>formula see original document page 5</formula>包括其中式(n)化合物<formula>formula see original document page 5</formula>与式为X-(CH2)rO-Pr的烷基化试剂进行烷基化反应，X为C1， Br， I，甲磺 酰 或甲苯磺酰氧基，且Pr为保护基团，得到式(IV)化合物，<formula>formula see original document page 5</formula>其除去《尉户基团Pr后得到式(Ib)化合物，其中戶腿化合物(Ib)为Z-异构体。
18、 根据权禾腰求17戶舰的方法，其中X为I。
19、 根据权利要求17所述的方法，其中Pr为四氢吡喃基或节基。
20、 根据权利要求17戶腿的方法，其中Pr为2-四氢吡喃基。
21、 根据权禾腰救0戶脱的方法，其中戶腿f射户基团Pr用酸除去。
22、 根据权禾腰求19戶腿的方法，其中Pr为节基且用锌和乙酰氯除去。
23、 一种式(Ib)化合物的制备方法与式为X-CH2-COOR的烷基化试剂进行烷基化反应，其中X为C1， Br， I，甲磺酰M或甲苯磺酰氧基，皿为^S，得到式Wf七合物<formula>formula see original document page 6</formula>戶;MV的酯基还原得到式(Ib)化合物，其中所述化^t/(Ib)为Z-异构体。
24、 根据权利要^23卵逸的方法，其中X为Br。
25、 根据权禾腰彩4戶脱的方法，其中R为Q4烷基。
26、 根据权利要救5戶;M的方法，其中R为乙基。
27、 根据权禾腰救3戶腿的方法，其中戶脱酯用氢化锂铝还原。(Ib泡括:其中式叨化合物
全文摘要
本发明涉及有治疗价值的三苯基丁烯衍生物的制备方法，特别是具有式(I)的欧司哌米芬和非培米芬。
文档编号C07C41/01GK101636372SQ200880004995
公开日2010年1月27日 申请日期2008年2月13日 优先权日2007年2月14日
发明者A·卡拉普达斯, M·埃洛兰塔, M·瑟德瓦尔 申请人:霍尔莫斯医疗有限公司