Rtk抑制剂与抗雌激素的组合及其治疗癌症的应用的制作方法

Rtk抑制剂与抗雌激素的组合及其治疗癌症的应用的制作方法
【专利摘要】一种药物组合，包括：(a)RTK抑制剂，所述抑制剂选自式I化合物或其互变异构体、式II化合物或其互变异构体、式III化合物或其互变异构体、所述化合物的药学上可接受盐、所述互变异构体的药学上可接受盐、或其混合物；和(b)一种或多种抗雌激素化合物、或其药学上可接受盐；如它莫西芬、托瑞米芬、氟维司群、雷洛昔芬或盐酸雷洛昔芬；这类组合在治疗或预防增生性疾病中的应用；治疗患有增生性疾病的对象的方法，包括给予治疗有效量的所述组合的治疗患有增生性疾病的对象的方法。
【专利说明】RTK抑制剂与抗雌激素的组合及其治疗癌症的应用

【技术领域】
[0001] -种药物组合，包括：(a)靶向/减少蛋白或脂质激酶活性的至少一种受体酪氨酸 激酶（RTK)抑制剂化合物，所述化合物选自式I化合物或其互变异构体、式II化合物或其 互变异构体、式III化合物或其互变异构体、所述化合物的药学上可接受盐、所述互变异构 体的药学上可接受盐、或其混合物；和（b) -种或多种抗雌激素化合物、或其药学上可接受 盐；如它莫西芬、托瑞米芬、氟维司群、雷洛昔芬或盐酸雷洛昔芬；这类组合在治疗或预防 增生性疾病中的应用；治疗患有增生性疾病的对象的方法，包括给予治疗有效量的所述组 合。
[0002] 发明背景
[0003] 式I、式II和式III的化合物抑制多种蛋白激酶，如受体酪氨酸激酶（RTK)。受体 酪氨酸激酶（RTK)是跨膜多肽，其调节发育细胞生长和分化、成体组织的重建和再生。已知 称为生长因子或细胞因子的多肽配体能激活RTK。RTK信号传导涉及配体结合和受体外部 结构域构象转变，导致其二聚化。所述配体与RTK结合引起特定酪氨酸残基处的受体转磷 酸化以及用于细胞质物质磷酸化的催化结构域后续激活。
[0004] 2个RTK亚家族特异于血管内皮。这些包括血管内皮生长因子（VEGF)亚家族和 Tie受体亚家族。III型RTK包括血管内皮生长因子受体1 (VEGFR-1)、血管内皮生长因子受 体2 (VEGFR-2)和血管内皮生长因子受体3 (VEGFR-3)。
[0005] 受抑制的酪氨酸激酶包括Cdc2激酶（细胞分裂周期2激酶）、Fyn (与SRC、FGR、 YES相关的FYN致癌基因激酶）、Lck (淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶）、c-Kit (干细胞因 子受体或肥大细胞生长因子受体）、p6〇src (最初鉴定为劳斯氏肉瘤病毒v-src致癌基因的 酪氨酸激酶）、c-ABL (酪氨酸激酶，可替代最初分离自阿德尔森白血病病毒的致癌基因产 物）、VEGFR3、PDGFRa (血小板来源的生长因子受体a)、TOGFR0 (血小板来源的生长因子 受体β )、FGFR3 (成纤维细胞生长因子受体3)、FLT-3 (fms样酪氨酸激酶3)、或Tie-2 (有 lg和EGF同源结构域的酪氨酸激酶）。
[0006] 尽管有众多治疗方案用于增生性疾病患者和癌症患者，仍需要有效和安全的抗增 殖剂以及能给药用于长期有效治疗增生性疾病如癌的新联合治疗。


【发明内容】

[0007] 本发明涉及一种药物组合，包括：(a)至少一种RTK抑制剂化合物，选自式I化合 物或其互变异构体、式II化合物或其互变异构体、式III化合物或其互变异构体、所述化合 物的药学上可接受盐、所述互变异构体的药学上可接受盐、或其混合物；和（b) -种或多种 抗雌激素化合物、或其药学上可接受盐；如它莫西芬、托瑞米芬、氟维司群、雷洛昔芬或盐酸 雷洛昔芬；用于同时、分开或依次给药，特别用于治疗或预防增生性疾病。
[0008] 本发明还涉及一种组合如药物组合的联合制剂，包括：(a)至少一种RTK抑制剂化 合物，选自式I化合物或其互变异构体、式II化合物或其互变异构体、式III化合物或其 互变异构体、所述化合物的药学上可接受盐、所述互变异构体的药学上可接受盐、或其混合 物；和（b) -种或多种抗雌激素化合物、或其药学上可接受盐；如它莫西芬、托瑞米芬、氟维 司群、雷洛昔芬或盐酸雷洛昔芬。
[0009] 本发明特别涉及本发明组合，用于在需要其的对象中治疗或预防增生性疾病。 [0010] 本发明还涉及本发明组合，用于制备在需要其的对象中治疗或预防增生性疾病的 药物组合物或药物。
[0011] 本发明还涉及RTK抑制剂化合物与至少一种抗雌激素化合物、或其药学上可接受 盐联用用于制备治疗或预防增生性疾病的药物组合物或药物的应用，所述RTK抑制剂化合 物选自式I化合物或其互变异构体、式II化合物或其互变异构体、式III化合物或其互变 异构体、所述化合物的药学上可接受盐、所述互变异构体的药学上可接受盐、或其混合物； 所述至少一种抗雌激素化合物、或其药学上可接受盐诸如它莫西芬、托瑞米芬、氟维司群、 雷洛昔芬或盐酸雷洛昔芬。
[0012] 本发明涉及治疗患有增生性疾病的对象的方法，所述方法包括向所述对象给予一 定量的本发明组合，其针对增生性疾病联合治疗有效。
[0013] 本发明还提供一种商业包装，其包括本发明组合作为治疗剂以及用于同时、分开 或依次给药的说明书，以延迟增生性疾病发展或治疗该疾病。

【专利附图】

【附图说明】
[0014] 图 1
[0015] 在标准（A)或甾类激素耗尽（B)介质中组合泛FGFR抑制剂化合物B与ER拮抗剂 氟维司群的效果。A和B中的上面两个网格（标记为生长抑制百分比）显示各单一试剂和 联合治疗相对于DMS0的生长抑制值，数值代表相对于对照细胞的生长抑制百分比。各网格 中，沿底端行从左到右显示增加化合物B浓度对细胞生长的影响，沿最左列自下而上显示 增加氟维司群浓度对细胞生长的影响。网格中所有剩余的点显示对应于2条轴线上所示的 单一试剂浓度的2种抑制剂组合导致的生长抑制百分比。A和B中的底部网格（标记为过 量抑制）显示就上面网格中各对应点观察到的过量抑制量度。用Lowe协同模型计算过量 抑制，所述模型相对于2种药物以剂量叠加方式作用的预期情况来测量对生长的影响。
[0016] 图 2
[0017] A.化合物B对增殖的效果不大，单一试剂浓度> 1. 3uM。氟维司群对增殖的效果 不大，单一试剂浓度> 0. 〇49uM。组合化合物B和氟维司群在化合物B浓度> 1. 3uM时产生 协同（协调得分=0.7)。
[0018] B.留类激素耗尽介质中，在所述化合物间没有观察到组合效应（协调得分=0)。
[0019] 发明详沭
[0020] 本发明涉及一种药物组合，包括：（a)至少一种RTK抑制剂化合物，选自式I化合 物或其互变异构体、式II化合物或其互变异构体、式III化合物或其互变异构体、所述化合 物的药学上可接受盐、所述互变异构体的药学上可接受盐、或其混合物；和（b) -种或多种 抗雌激素化合物、或其药学上可接受盐；如它莫西芬、托瑞米芬、氟维司群、雷洛昔芬或盐酸 雷洛昔芬；用于同时、分开或依次给药，特别用于治疗或预防增生性疾病。
[0021] 转移性乳腺癌患者中用化合物A的临床试验的初步结果表明化合物A可能对FGF 扩增病患者更有效。此试验中，化合物A在脏器损伤广泛的大量预处理群体中用作单一试 齐IJ，包括大部分病例中的肝转移。 申请人:发现数据表明预后差的所述患者群中有潜在信号， 特别是FGF扩增病（FGFR1和/或FGFR2和/或FGF3扩增）患者亚组，其中观察到3个未 证实的部分响应和5个疾病稳定大于24周的患者和/或4周时未确认的部分响应。另外， FGF通路非扩增疾病患者也显示持久的疾病稳定，其中3个患者疾病稳定超过24周。尽管 此试验中未实现概念验证（P〇C)，这些数据在所述转移性乳腺癌患者不良预后群体中被认 为是令人鼓舞的。因此， 申请人:发现此患者亚群在用化合物A和氟维司群组合时可能比用 单独氟维司群响应更佳。预处理较少的群体中用化合物A和氟维司群的组合会为所治疗患 者提供甚至更加改善的结果。
[0022] 生物标记物探测数据还显示FGF23 (作为FGFR1抑制的替代标记物）在化合物A 治疗期间增高高于基线水平，从而证实化合物A抑制FGFR1。基于此信息，化合物A试验包 括扩增和非扩增患者组，用于测试试剂盒验证和任何偏离FGF通路靶活性的评估。
[0023] 根据本发明，化合物A与氟维司群组合时，HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患 者的结果改善。
[0024] 关于联合治疗引起的潜在药物相互作用（DDI)和潜在毒性， 申请人:已发现氟维司 群和化合物A的组合不引起显著的CYP3A4介导的药物相互作用。 申请人:还发现氟维司群 加化合物A的联合治疗在HR+和HER2-乳腺癌患者中有利，因为此组合对2种药物而言交 叉毒性有限（如恶心、疲劳和肝功能检查异常等）。
[0025] 有效量的式I、式II和式III的酪氨酸激酶抑制剂化合物如化合物A与有效量的 抗雌激素化合物如氟维司群的组合使得增生性疾病如乳腺癌，特别是HR+/HER2-乳腺癌的 治疗显著改善，优选当患者在先前内分泌治疗中有疾病发展迹象。
[0026] 同时、依次或分开给予时，式I的酪氨酸激酶抑制剂化合物如化合物A和抗雌激素 化合物如氟维司群以协同方式相互作用从而抑制细胞增殖。
[0027] 雌激素缺乏对于许多良性和恶性乳腺及生殖系统疾病治疗而言很重要。在绝经前 妇女中，这通过经手术、放射疗法或医学手段消除卵巢功能来实现，在绝经后妇女中，这通 过使用芳香酶抑制剂来实现。雌激素撤出的一种替代方式是用抗雌激素类药拮抗雌激素。 这些药物结合并与雌激素响应组织的核中存在的雌激素受体（ER)竞争。
[0028] 克服从头（de novo)或获得性内分泌抗性对于提高可用化合物在乳腺癌患者特别 是激素受体阳性（HR+)乳腺癌患者中的益处仍然至关重要。最近在获得性内分泌抗性相关 的分子生物学理解方面取得进展，包括ER与肽生长因子受体通路，如成纤维细胞生长因子 受体（FGFR)之间的适应性"串话"。高至8%的HR+/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-)乳 腺癌患者具有FGFR1基因扩增，这与内分泌治疗抗性相关，但可通过临床前模型中的FGFR1 抑制来克服。
[0029] 式I、式II和式III的化合物是有效的VEGF、PDGF和FGF受体酪氨酸激酶抑制剂， 其在FGF通路扩增（FGFR1和/或FGFR2和/或配体FGF3)的大量预处理乳腺癌患者中显 示抗肿瘤活性。式I、式II和式III的化合物使对FGF通路扩增相关的内分泌治疗抗性逆 转，并且在与氟维司群组合时改善结果。
[0030] 氟维司群目前批准用于抗雌激素疗法中疾病复发或发展后的HR+绝经后乳腺癌 患者；然而有大量证据显示氟维司群不仅在它莫西芬失败后有效，而且在芳香酶抑制剂失 败后有效，从第1到第3行设置。实际上，一些治疗指南如NCCN治疗指南包括氟维司群作 为HR+/HER2-患者的治疗选择，所述患者仅有骨或软组织或无症状内脏性疾病。
[0031] 通过竞争性结合雌激素受体，氟维司群有效下调受体，导致其迅速降解。临床前模 型中，氟维司群使配体非依赖性ER活化相关的内分泌抗性发生大幅逆转，这至少是引起对 芳香酶抑制剂和它莫西芬的抗性的部分原因。另一方面，抑制FGFR1的化合物A可使对同 样与FGF通路扩增部分相关的内分泌治疗的抗性逆转，并且因此在与氟维司群组合时改善 结果。此外，化合物A还具有抗血管新生效果，因为其靶向VEGF/PDGFR ;由于血管生成在乳 腺癌发展中起关键作用，用氟维司群加化合物A的联合治疗时，乳腺癌治疗的功效改善。
[0032] 另外，对2种药物而言交叉毒性有限（如恶心、疲劳和肝功能检查异常等），表明氟 维司群+化合物A联合治疗可能在HER2-和HR+乳腺癌患者中有利，所述患者在先前内分 泌治疗中有疾病发展迹象。
[0033] 除非另有明确说明，本文所用一般术语用下列意义定义：
[0034] 除非另有说明，术语"包含"和"包括"在本文中以开放式和非限制性含义使用。
[0035] 在描述本发明的上下文（特别是下列权利要求书的上下文）中，术语"一个"和"一 种"和"所述"及类似用语应解释为涵盖单数和复数形式，除非本文另有指示或上下文明确 矛盾。复数形式用于化合物、盐等时，也指单一化合物、盐等。
[0036] 术语"运载体"指与化合物一起给予的稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂。这类药物 运载体可以是无菌液体，如水和油，包括具有石油、动物、植物或合成来源的那些，如花生 油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水或水溶液盐水溶液和水性右旋糖及甘油溶液优选用作 运载体，特别用于可注射溶液。合适的药物运载体描述于E. W. Martin的"Remington's Pharmaceutical Sciences (《雷明顿药物科学》）"。
[0037] 本文所用的术语"组合"或"药物组合"定义一个剂量单位形式的固定组合，或联 合给药的非固定组合（或成套试剂盒），其中式I、式II或式III的化合物与组合伴侣（如 下述抗雌激素药物，也称为"治疗剂"或"助剂"）可同时或在时间间隔内分开独立给予，特 别是当这些时间间隔能使组合伴侣显示合作例如协同效应时。本文所用的术语"联合给药" 等意在涵盖向需要的单一对象（如患者）给予所选组合伴侣，且意在包括其中所述试剂不 必须通过相同给药途径或同时给予的治疗方案。术语"固定组合"指活性成分如式I、式II 或式III的化合物与组合伴侣都以单一实体或剂量形式同时给予患者。术语"非固定组合" 或"成套试剂盒"指活性成分如式I、式II或式III的化合物与组合伴侣都作为分开的实体 同时、并行或没有特定时间限制地依次给予患者，其中所述给药在患者体内提供治疗有效 水平的2种化合物。后者还应用于鸡尾酒疗法，如给予3种或更多活性成分。
[0038] 本文所用的术语"抗雌激素药"涉及在雌激素受体水平拮抗雌激素效果的化合物。 所述术语包括但不限于它莫西芬、托瑞米芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。它莫西 芬能以市售形式给药，如NOLVADEX ;盐酸雷洛昔芬作为EVISTA销售。托瑞米芬能以市售形 式给药，如FAREST0N。氟维司群能如美国专利号4, 659, 516所示配制并作为FASL0DEX销 售。包括药物活性剂，即抗雌激素药的本发明组合特别有效用于治疗雌激素受体阳性肿瘤， 如乳腺肿瘤。
[0039] 本文所用的术语"RTK抑制剂"包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或 苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如：
[0040] i)靶向、减少或抑制血管内皮生长因子受体（VEGF)活性的化合物，如靶向、减 少或抑制VEGF活性的化合物，特别是抑制VEGF受体的化合物，例如但不限于7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶衍生物（AEE788) ;BAY 43-9006;W0 00/09495公开的异胆碱化合物如（4-叔 丁基-苯基）-94-吡啶-4-基甲基-异喹啉-1-基）-胺（AAL881);和
[0041] ii)靶向、减少或抑制血小板来源的生长因子受体（PDGFR)活性的化合物，如靶 向、减少或抑制roGFR活性的化合物，特别是抑制TOGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧 啶-胺衍生物，如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111 ;
[0042] iii)靶向、减少或抑制成纤维细胞生长因子受体（FGFR)活性的化合物；
[0043] iv)靶向、减少或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
[0044] v)靶向、减少或抑制FLT3受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；和
[0045] vi)靶向、减少或抑制C-kit受体酪氨酸激酶（部分TOGFR家族）活性的化合物， 如靶向、减少或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，特别是抑制c-Kit受体的化 合物，例如伊马替尼；和
[0046] vii)靶向、减少或抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，如甲磺酸伊马替尼 (GLEEVEC);酪氨酸磷酸化抑制剂（tyrphostin)或嘧啶基氨基苯甲酰胺和其衍生物 (AMN107)。酪氨酸磷酸化抑制剂优选是低分子量（M/1500)化合物或其药学上可接受盐， 特别是选自苯亚甲基丙二腈类或者S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物的化合物，更 特别是选自下组的任何化合物：酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810、AG 99、酪氨酸磷酸化 抑制剂AG 213、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490、酪氨酸磷酸 化抑制剂B44、酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映异构体、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555、AG 494、酪氨酸磷酸化抑制剂46 556 46957和&(1&?11〇8^11(4-{[(2,5-二羟基苯基）甲基]氨 基}-苯甲酸金刚烷基酯，NSC 680410, adaphostin)。
[0047] 本文定义的术语"药物组合物"指含有至少一种治疗剂的混合物或溶液，所述治疗 剂待给予对象如哺乳动物或人，用于预防或治疗影响哺乳动物的特定疾病或病症。
[0048] 本文定义的术语"药学上可接受"指在合理医学判断范围内，适合接触对象如哺乳 动物或人的组织，而没有过度毒性、刺激、变应反应和其它问题并发症，与合理的益处/风 险比相称的那些化合物、材料、组合物和剂型。
[0049] 本文所用的术语"共给药"或"联合给药"定义成涵盖向单一患者给予选定治疗剂， 且意在包括其中所述试剂不必须通过相同给药途径或同时给予的治疗方案。
[0050] 本文所用的术语"治疗（treating) "或"治疗（treatment) "包括缓解、减少或减轻 对象中至少一种症状或者影响疾病进展延迟的治疗。例如，治疗可以是疾病的一种或数种 症状减少或者疾病完全消除，如癌症。在本发明意义范围内，术语"治疗"还指阻滞、延迟发 作（即疾病临床表现前的阶段）和/或降低疾病发展或恶化的风险。本文所用的术语"保 护"指在对象中预防、延迟或治疗疾病的发展或持续或恶化，或合适时指全部。
[0051] 本文所用的术语"预防（prevent) "、"预防（preventing) "或"预防（prevention) " 包括预防与所预防状态、疾病或病症相关或由其引起的至少一种症状。
[0052] 术语"联合治疗有效的"或"联合治疗效果"指治疗剂可以这样的时间间隔分开给 予（以时间上错开方式，特别是序列特异性方式），从而在待处理的温血动物尤其是人中， 其优选仍显示（优选协同）相互作用（联合治疗效果）。情况是否如此（除了其他以外） 可通过跟踪血液水平来确定，显示2种化合物至少在某些时间间隔中都存在于待处理人的 血液内。
[0053] 术语"药学上有效量"或"临床有效量"的治疗剂组合是足以对用所述组合治疗的 疾病的临床可观察征兆和病症提供超越基线的可发现改进的量。
[0054] 本文所用的术语"对象"或"患者"包括动物，其能够患有癌症或任何直接或间接涉 及癌症的病症或者受其影响。对象示例包括哺乳动物，如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、 小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在优选的实施方式中，所述对象是人，如患有或有风险患 有或潜在能患有癌症的人。
[0055] 术语"约"或"大致"应具有在给定值或范围的10%，更优选5%范围内的意义。
[0056] -般，提及特定元素如氢或Η意在包括该元素的所有同位素。例如，如果R基团定 义成包括氢或Η,其还包括氣和氣。
[0057] 短语"未取代的烷基"指不含杂原子的烷基。因此，所述短语包括直链烷基如甲基、 乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、半基、壬基、癸基、十一烧基、十-烧基等。所述短语还 包括直链烷基的支链异构体，包括但不限于作为示例提供的以下部分：-ch(ch 3)2, -ch(ch3) (CH2CH3), -CH (CH2CH3) 2, -c (CH3) 3, -c (CH2CH3) 3, -ch2ch (ch3) 2, -ch2ch (ch3) (ch2ch3) , -ch2c h (ch2ch3) 2, -ch2c (ch3) 3, -ch2c (ch2ch3) 3, -ch (ch3) ch (ch3) (ch2ch3)，-ch2ch2ch (ch3) 2, -c H2CH2CH (CH3) (CH2CH3), -CH2CH2CH (CH2CH3) 2, -CH2CH2C (CH3) 3, -CH2CH2C (CH2CH3) 3, -CH (ch3) CH2CH (CH3) 2, -CH (CH3) CH (CH3) CH (CH3) 2, -CH (CH2CH3) CH (CH3) CH (CH3) (CH2CH3)等。所述短语 还包括环状烷基如环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基和用上面所 定义直链及支链烷基取代的所述环。所述短语还包括多环烷基，例如但不限于金刚烷基降 冰片基和双环[2.2.2]辛基以及用上面所定义直链及支链烷基取代的所述环。因此，短语 未取代的烷基包括伯烷基、仲烷基、和叔烷基。未取代的烷基可结合母体化合物中的一个或 多个碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子。优选的未取代烷基包括直链和支链烷基以及有 1-20个碳原子的环烷基。更优选的这类未取代烷基具有1-10个碳原子，甚至更优选的这类 基团具有1-5个碳原子。最优选的未取代烷基包括有1-4个或1-3个碳原子的直链和支链 烷基，且包括甲基、乙基、丙基和-ch(ch 3)2。
[0058] 短语"取代的烷基"指上面定义的未取代烷基，其中一个或多个结合碳或氢的键 由结合非氢和非碳原子的键取代，所述非氢和非碳原子例如但不限于卤化物中的卤原子如 F、Cl、Br和I ;基团如羟基、烷氧基、芳氧基和酯基中的氧原子；基团如巯基、烷基和芳基硫 化物基团、砜基、磺酰基、及亚砜基中的硫原子；基团如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、 烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺中的氮原子；基团如三烷基甲硅烷基、二 烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基中的硅原子；以及多个其它基 团中的其它杂原子。取代的烷基还包括某类基团，其中一个或多个结合碳或氢原子的键由 结合杂原子的键取代，所述杂原子如羰基、羧基和酯基中的氧；基团如亚胺、肟、腙和腈中的 氮。优选的取代烷基包括（除了别的以外）烷基，其中一个或多个结合碳或氢原子的键由一 个或多个结合氟原子的键取代。一个取代烷基示例是三氟甲基和含三氟甲基的其它烷基。 其它烷基包括其中一个或多个结合碳或氢原子的键由结合氧原子的键取代的那些，从而所 述取代烷基包含羟基、烷氧基、芳氧基或杂环氧基。其它烷基包括具有以下基团的烷基：胺、 烷基胺、二烷基胺、芳基胺、（烷基）（芳基）胺、二芳基胺、杂环胺、（烷基）（杂环基）胺、 (芳基）（杂环基）胺、或二杂环胺基。
[0059] 短语"未取代的芳基"指不含杂原子的芳基。因此，例如，所述短语包括但不限于 基团如苯基、联苯、蒽基和萘基。尽管短语"未取代的芳基"包括含稠环如萘的基团，但其不 包括所具有的其它基团如烷基或卤素基团结合环原子之一的芳基，因为芳基如甲苯基在本 文中视作下述的取代芳基。优选的未取代芳基是苯基。在一些实施方式中，未取代的芳基 具有6-14个碳原子。未取代的芳基可结合母体化合物中的一个或多个碳原子、氧原子、氮 原子和/或硫原子。
[0060] 短语"取代的芳基"相对于未取代芳基的含义与取代烷基相对于未取代烷基的含 义相同。然而，取代的芳基还包括其中一个芳碳结合上述一个非碳或非氢原子的芳基，且还 包括某类芳基，其中芳基的一个或多个芳碳结合本文所定义的取代或未取代烷基、烯基或 炔基。这包括键合排列，其中某一芳基的2个碳原子结合烷基、烯基或炔基的2个原子以定 义稠环体系（如二氢萘基或四氢萘基）。因此，短语"取代的芳基"包括但不限于诸如甲苯 基和羟苯基等的基团。
[0061] 短语"未取代的烯基"指直链和支链以及环状基团如关于上述未取代烷基所述 的那些，除了至少在2个碳原子间存在一个双键。示例包括但不限于乙烯基、-CH = C(H) (CH3) >-CH = C(CH3)2>-C(CH3) = C(H)2,-C(CH3) = C(H) (CH3) ,-C(CH2CH3) = 环戊烯基、环己二烯基、丁间二烯基、戊二烯基和己二烯基等。在一些实施方式中，未取代的 烯基具有2-8个碳原子。
[0062] 短语"取代的烯基"相对于未取代烯基的含义与取代烷基相对于未取代烷基的含 义相同。取代的烯基包括其中非碳或非氢原子结合碳（其与另一碳双键结合）的烯基和其 中非碳或非氢原子结合碳（其不参与与另一碳的双键结合）的烯基。
[0063] 短语"未取代的炔基"指直链和支链基团，如关于上述未取代烷基所述的那些，除 了至少在2个碳原子间存在一个三键。示例包括但不限于-C = C (H)、-C = C (CH3)、-C = C (CH 2CH3)、-C (H2) C e C (Η)、-C (H) 2C e C (CH3)和-C (H) 2C e C (CH2CH3)等。在一些实施方式中， 未取代的炔基具有2-8个碳原子。
[0064] 短语"取代的炔基"相对于未取代炔基的含义与取代烷基相对于未取代烷基的含 义相同。取代的炔基包括其中非碳或非氢原子结合碳（其与另一碳三键结合）的炔基和其 中非碳或非氢原子结合碳（其不参与与另一碳的三键结合）的炔基。
[0065] 短语"未取代的杂环基"指芳族和非芳族环化合物，包括单环、双环和多环化合物， 例如但不限于含3个或更多环成员的喹宁环基（quinuclidyl)，其中一个或多个是杂原子， 例如但不限于N、0和S。尽管短语"未取代的杂环基"包括缩合杂环如苯并咪唑基，但其不包 括所具有的其它基团如烷基或卤基结合环成员之一的杂环基，因为化合物如2-甲基苯并 咪唑基是取代的杂环基。杂环基示例包括但不限于：含1-4个氮原子的不饱和3-8元环，例 如但不限于吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪 基、三唑基（例如4H-1，2, 4-三唑基、1H-1，2, 3-三唑基、2H-1，2, 3-三唑基等）、四唑基（例 如1H-四唑基、2H四唑基等）；含1-4个氮原子的饱和3-8元环，例如但不限于吡咯烷基、 咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基；含1-4个氮原子的缩合不饱和杂环基，例如但不限于吲哚基、 异吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基；含 1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3-8元环，例如但不限于恶唑基、异恶唑基、恶二唑 基（例如1，2, 4-恶二唑基、1，3, 4-恶二唑基、1，2, 5-恶二唑基等）；含1-2个氧原子和1-3 个氮原子的饱和3-8元环，例如但不限于吗啉基；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和 缩合杂环基，例如苯并恶唑基、苯并恶二唑基、苯并恶嗪基（例如2H-1，4-苯并恶嗪基等）； 含1-3个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-8元环，例如但不限于噻唑基、异噻唑基、噻二 唑基（例如1，2, 3-噻二唑基、1，2, 4-噻二唑基、1，3, 4-噻二唑基、1，2, 5-噻二唑基等）；含 1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-8元环，例如但不限于噻唑烧基（thiazolodinyl); 含1-2个硫原子的饱和及不饱和3-8元环，例如但不限于噻吩基、二氢二硫杂环己二烯基 (dihydrodithiinyl)、二氢二亚硫酰基（dihydrodithionyl)、四氢噻吩、四氢噻喃；含 1-2 个硫原子和1-3个氮原子的不饱和缩合杂环，例如但不限于苯并噻唑基、苯并噻二唑基、 苯并噻嗪基（例如2H-1，4-苯并噻嗪基等）、二氢苯并噻嗪基（例如2H-3, 4-二氢苯并噻 嗪基等）；含氧原子的不饱和3-8元环，例如但不限于呋喃基；含1-2个氧原子的不饱和 缩合杂环，例如苯并间二氧杂环戍烯基（benzodioxolyl)(例如1，3-苯并间二氧杂环戍烯 基等）；含氧原子和1-2个硫原子的不饱和3-8元环，例如但不限于二氢氧硫杂环己二烯 基（dihydrooxathiinyl);含1-2个氧原子和1-2个硫原子的饱和3-8元环，例如1，4-氧 硫杂环己烷；含1-2个硫原子的不饱和缩合环，例如苯并噻吩基、苯并二硫杂环己二烯基 (benzodithiinyl);以及含氧原子和1-2个氧原子的不饱和缩合杂环，例如苯并氧硫杂环 己二烯基（benzoxathiinyl)。杂环基还包括上述那些，其中环内的一个或多个S原子与1或 2个氧原子双键结合（亚砜和砜）。例如，杂环基包括四氢噻吩氧化物和四氢噻吩1，1-二 氧化物。优选的杂环基含有5或6个环成员。更优选的杂环基包括吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯 烷、咪唑、吡唑、1，2, 3-三唑、1，2, 4-三唑、四唑、噻吩、硫代吗啉、硫代吗啉（其中硫代吗啉 的S原子与一个或多个0原子连接）、吡咯、高哌嗪、恶唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、恶唑、奎 宁环、噻唑、异恶唑、呋喃和四氢呋喃。
[0066] 短语"取代的杂环基"指上述未取代的杂环基，其中一个或多个环成员与非氢原 子连接，如上面关于取代烷基和取代芳基中所述。示例包括但不限于：2_甲基苯并咪唑基、 5-甲基苯并咪唑基、5-氯苯并噻唑基、N-烷基哌嗪基如1-甲基哌嗪基、哌嗪-N-氧化物、 N-烷基哌嗪N-氧化物、2-苯氧基-噻吩和2-氯吡啶基等。另外，取代杂环基包括其中结合 非氢原子的键是结合碳原子的键的杂环基，所述碳原子是取代和未取代芳基、取代和未取 代芳烷基、或未取代杂环基的一部分。示例包括但不限于1-苄基哌啶基、3-苯硫代吗啉基、 3_ (吡咯烷-1-基）-吡咯烷基和4-(哌啶-1-基）-哌啶基。基团如N-烷基取代哌嗪基例 如N-甲基哌嗪、取代吗啉基和哌嗪N-氧化物基团如哌嗪N-氧化物和N-烷基哌嗪N-氧化 物是一些取代杂环基的示例。基团如取代哌嗪基例如N-烷基取代哌嗪基例如N-甲基哌嗪 等、取代吗啉基、哌嗪N-氧化物基团、和N-烷基哌嗪N-氧化物基团是一些取代杂环基的示 例，所述基团特别适合作为R 6或R7基团。
[0067] 短语"未取代的杂环烷基"指上面所定义的未取代烷基，其中未取代烷基的氢或碳 键用上述连接杂环基的键取代。例如，甲基（_CH 3)是未取代烷基。如果甲基的氢原子由连 接杂环基的键取代，诸如，如果甲基的碳结合吡啶的碳2 (结合吡啶中N的碳之一）或者吡 啶的碳3或4,则所述化合物是未取代的杂环基。
[0068] 短语"取代的杂环烷基"相对于未取代杂环烷基的含义与取代芳烷基相对于未取 代芳烷基的含义相同。然而，取代的杂环烷基还包括某类基团，其中非氢原子结合该杂环 烷基中杂环基的杂原子，例如但不限于哌啶烷基的哌啶环中的氮原子。另外，取代的杂环 烷基还包括某类基团，其中该基团烷基部分的碳键或氢键由连接取代和未取代芳基或取代 和未取代芳烷基的键取代。示例包括但不限于苯基-(哌啶-1-基）-甲基和苯基-(吗 啉-4-基）-甲基。
[0069] 短语"取代的杂环氧基"指羟基（-0H)，其中连接氢原子的键由连接上述另外取代 杂环基中环原子的键取代。
[0070] 短语"未取代的芳氧基烷基"指上面定义的未取代烷基，其中碳键或氢键由连接氧 原子的键取代，所述氧原子与上面定义的未取代芳基键合。
[0071] 短语"取代的芳氧基烷基"指上面定义的未取代芳氧基烷基，其中连接芳氧基烷基 的烷基中碳基或氢基的键结合以上关于取代烷基所述的非碳和非氢原子或者其中芳氧基 烷基的芳基是如上定义的取代的芳基。
[0072] 短语"未取代的杂环氧基烷基"指上面定义的未取代烷基，其中碳键或氢键由连接 氧原子的键取代，所述氧原子结合上面定义的未取代杂环基。
[0073] 短语"取代的杂环氧基烷基"指上面定义的未取代杂环氧基烷基，其中连接杂环氧 基烷基的烷基中碳或氢基的键结合上述涉及取代烷基的非碳和非氢原子或者其中杂环氧 基烧基的杂环基是如上定义的取代的杂环基。
[0074] 短语"未取代的杂环基烷氧基"指上面定义的未取代烷基，其中碳键或氢键由连接 氧原子的键取代，所述氧原子结合母体化合物，和其中未取代烷基的另一碳或氢键结合上 面定义的未取代杂环基。
[0075] 短语"取代的杂环基烷氧基"指上面定义的未取代杂环基烷氧基，其中连接杂环基 烷氧基的烷基中碳或氢基的键结合上述涉及取代烷基的非碳和非氢原子或者其中杂环基 烷氧基的杂环基是如上定义的取代的杂环基。此外，取代的杂环基烷氧基还包括某类基团， 其中连接该基团烷基部分的碳键或氢键可由一个或多个额外的取代和未取代杂环取代。示 例包括但不限于吡啶-2-基吗啉-4-基甲基和2-吡啶-3-基-2-吗啉-4-基乙基。
[0076] 短语"未取代的烷氧基烷基"指上面定义的未取代烷基，其中碳键或氢键由连接氧 原子的键取代，所述氧原子结合上面定义的未取代烷基。
[0077] 短语"取代的烧氧基烧基"指上面定义的未取代烧氧基烧基，其中连接烧氧基烧基 的烧基和/或烧氧基中碳或氧基的键结合上述涉及取代烧基的非碳和非氧原子。
[0078] 涉及羟基、胺基和硫氢基的术语"保护的"指用本领域技术人员已知的保护基团 保护这些官能团避免不需要的反应的形式，所述保护基团列于例如Protective Groups in Organic Synthesis (《有机合成中的保护基团》）Greene, T. W. ;Wuts, P. G. Μ·，纽约州纽约 的约翰威利出版公司（John Wiley & Sons)(第三版，1999),其能用其中所述的方法加入或 移除。受保护的羟基示例包括但不限于甲硅烷醚，如将羟基和一种试剂反应所得到的那些， 所述试剂如但不限于叔丁基二甲基-氯硅烷、三甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、三乙基氯硅 烷；取代的甲基和乙基醚，例如但不限于甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、苄氧基甲基醚、叔丁 氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、四氢吡喃基醚、1-乙氧基乙基醚、烯丙基醚、苄基醚； 酯，例如但不限于苯甲酰甲酸酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。受保护的胺基 示例包括但不限于：酰胺如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺；酰亚胺如邻苯二甲酰 亚胺和二硫琥珀酰亚胺等。受保护的巯基示例包括但不限于：硫醚如S-苄基硫醚和S-4-吡 啶甲基硫醚；取代的S-甲基衍生物如半硫代、二硫代和氨基硫代缩醛等。
[0079] 本发明的药物组合包括（a)至少一种RTK抑制剂化合物，选自式I化合物或其互 变异构体、式II化合物或其互变异构体、式III化合物或其互变异构体、所述化合物的药学 上可接受盐、所述互变异构体的药学上可接受盐、或其混合物。
[0080] 所述RTK抑制剂化合物可选自式I的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合 物的盐、所述互变异构体的盐、或其混合物，其中式I的化合物具有下式：
[0081]
[0082] 其中：

【权利要求】
1. 一种药物组合，所述组合包括： (a) RTK抑制剂化合物，包括式I的化合物、所述化合物的互变异构体、所述化合物的 盐、所述互变异构体的盐、或其混合物，其中式I的化合物具有下式：
其中： R1、R2、R3和R4可相同或不同且独立选自H、Cl、Br、F、I、-0R 1(I基团、-NR1 f2基团，取代 或未取代的伯、仲或叔烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的 块基，取代或未取代的杂环基，或者取代或未取代的杂环烧基； R5、R6、R7和R8可相同或不同且独立选自H、Cl、Br、F、I、-OR 13基团、-NR14R15基团、-SR11 基团，取代或未取代的伯、仲或叔烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烯基，取代或 未取代的炔基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的烷氧基 烧基，取代或未取代的芳氧基烧基，或者取代或未取代的杂环氧基烧基； R1(l和R13可相同或不同且独立选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或 未取代的杂环基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的烷氧基烷基，取代或未取代的 芳氧基烧基，或者取代或未取代的杂环氧基烧基； R11和R14可相同或不同且独立选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，或者取 代或未取代的杂环基； R12和R15可相同或不同且独立选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，或者取 代或未取代的杂环基；和 R16选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的杂环基；和 (b) 至少一种抗雌激素药或其药学上可接受盐，用于同时、分开或依次给药。
2. 如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述RTK抑制剂是式II的化合物或其 互变异构体、所述化合物的药学上可接受盐、所述互变异构体的药学上可接受盐、或其混合 物，其中式Π 的化合物具有下式且R7是取代或未取代的杂环基：
ο
3. 如权利要求2所述的药物组合，其特征在于，R7是取代或未取代的杂环基，选自取代 或未取代的哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
4. 如权利要求3所述的药物组合，其特征在于，R7是取代或未取代的N-烷基哌嗪基。
5. 如权利要求4所述的药物组合，其特征在于，R7是取代或未取代的N-烷基哌嗪基且 N-烷基哌嗪基的烷基包括1-4个碳原子。
6. 如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述RTK抑制剂是式III的化合物或其 互变异构体、所述化合物的药学上可接受盐、所述互变异构体的药学上可接受盐、或其混合 物，其中式ΠΙ的化合物具有下式：
7. 如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述RTK抑制剂是4-氨 基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基）-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (1H)-酮。
8. 如权利要求1-7中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述化合物的乳酸盐给予 对象。
9. 如权利要求1-8中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述抗雌激素药是它莫西 芬、托瑞米芬、氟维司群、雷洛昔芬，或其药学上可接受盐。
10. 如权利要求1-8中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述抗雌激素药是氟维司 群。
11. 如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述组合用于在需要其的对象中治疗 增生性疾病。
12. 如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述组合用于制备治疗增生性疾病的 药物。
13. 如权利要求11所述的药物组合，其特征在于，所述增生性疾病是癌症。
14. 如权利要求12所述的药物组合，其特征在于，所述增生性疾病是乳腺癌，优选HR+ 或HER2-乳腺癌，更优选HR+/HER2-乳腺癌。
15. 如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述（a) RTK抑制剂或其药学上可接 受盐，所述抑制剂选自4-氨基-5-氟-3- [5- (4-甲基哌嗪-1-基）-1H-苯并咪唑-2-基] 喹啉-2 (1H)-酮或（4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]喹 啉-2(1H)_酮），和（b)至少一种抗雌激素药或其药学上可接受盐以协同有效量提供用于治 疗增生性疾病。
16. 如权利要求1所述的组合在生产治疗增生性疾病的药物中的应用。
17. 如权利要求16所述的应用，其特征在于，所述抗雌激素药选自它莫西芬、托瑞米 芬、氟维司群、雷洛昔芬和其药学上可接受盐。
18. 如权利要求17所述的应用，其特征在于，所述抗雌激素药是氟维司群。
19. 一种治疗增生性疾病的方法，所述方法包括向增生性疾病患者同时、分开或依次 给予治疗有效量的RTK抑制剂或其药学上可接受盐与至少一种抗雌激素药或其药学上可 接受盐的组合，所述抑制剂选自4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基）-1H-苯并咪 唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮或（4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基）-1Η-苯并咪 唑-2-基]喹啉-2 (1H)-酮）。
20. 如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述增生性疾病是乳腺癌，优选HR+或 HER2-乳腺癌，更优选HR+/HER2-乳腺癌。
21. -种联合制剂，所述制剂包括（a) -个或多个单位剂型的RTK抑制剂或其药学上可 接受盐，所述抑制剂选自4-氨基-5-氟-3- [5- (4-甲基哌嗪-1-基）-1H-苯并咪唑-2-基] 喹啉-2 (1H)-酮或（4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]喹 啉-2 (1H)-酮），和（b) -个或多个单位剂型的至少一种抗雌激素药或其药学上可接受盐。
22. -种药物组合物，所述组合物包括： (a) RTK抑制剂或其药学上可接受盐，所述抑制剂选自4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基 哌嗪-1-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (1H)-酮或（4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌 嗪-1-基）-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (1H)-酮），和 (b) 至少一种抗雌激素药或其药学上可接受盐，用于同时、分开或依次给药。
23. 如权利要求22所述的药物组合物，其特征在于，所述RTK抑制剂和抗雌激素药以协 同有效量提供用于治疗增生性疾病。
24. 如权利要求23所述的药物组合物，其特征在于，所述增生性疾病是乳腺癌，优选 HR+或HER2-乳腺癌，更优选HR+/HER2-乳腺癌。
【文档编号】A61K31/496GK104093402SQ201380006947
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2013年1月30日 优先权日:2012年1月31日
【发明者】A·约文, M·斯奎雷斯, C·雷迪克, 张勇 申请人:诺华股份有限公司