专利名称：Nmda拮抗剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及已知的、作为药物的胺化合物的改进制备方法。
欧洲专利EP 279937描述了作为抗惊厥剂的一组化合物。实施例1化合物即2-氨基-N-(1，2-二苯基-1-甲基乙基)乙酰胺盐酸盐(它具有INN Remacemide盐酸盐)正在进行临床实验。
已知的2-氨基-N-(1，2-二苯基-1-甲基乙基)乙酰胺及其类似物的制备方法的缺点是产率低。欧洲专利EP279937实施例1提供的2-氨基-N-(1，2-二苯基-1-甲基乙基)乙酰胺盐酸盐的产率，针对起始原料1，2-二苯基-2-丙基胺而言仅为32％。所说的方法包括在DCC存在下，使Cbz-甘氨酸与1，2-二苯基-2-丙基胺反应，接着通过水解除去Cbz基团。
而且，上述已知的方法得到的产物在用于药物制剂之前需要考虑纯化。现在令人惊异地发现一种不同的方法具有产率提高的优点，而且获得的产物具有很好的纯度。
首先，本发明提供了下式(I)化合物或其可药用盐的制备方法
其中R1和R2独立地表示苯基或4-氟苯基；R3表示氢，C1-4烷基或甲氧基羰基；R4表示氢或甲基；该方法包括使式II化合物
其中R1，R2，R3和R4的定义如式(I)所述，与式(III)化合物反应，
其中R5，R6，R7，R8，R9和R10独立地表示C1-6烷基，得到式(IV)化合物
其中R1，R2，R3，R4，R8，R9和R10的定义如式(I)所述，接着脱保护和任选地生成可药用盐。
式I化合物的可药用盐包括酸加成盐，特别是盐酸盐。这样的盐是通过本领域已知的标准方法制备的。
合适的R1和R2独立地表示苯基或4-氟苯基，优选R1和R2均表示苯基。
合适的R3表示氢，C1-4烷基或甲氧基羰基，优选R3表示C1-4烷基，特别是甲基。
合适的R4表示氢或甲基，优选R4表示氢。
最优选地，采用上述方法制备的式I化合物为2-氨基-N-(1，2-二苯基-1-甲基乙基)乙酰胺或其可药用盐。合适的盐包括酸加成盐如氢卤化物盐，优选盐酸盐。
合适的R1，R2，R3，R4，R8和R9和R10独立地表示C1-6烷基，优选的R1，R2，R3，R4，R8和R9和R10均为甲基，使得R8，R9和R10形成Boc保护基的一部分。
使式(V)化合物
其中R5，R6和R7的定义如式(III)所述和L是离去基团与式(VI)化合物反应
其中R8，R9和R10的定义如式(III)所述，制备式(III)混合酸酐。合适的L是离去基团，尤其是卤素和优选为氯。式(III)混合酸酐的生成和它们与式(II)化合物的反应优选在约-30℃至约10℃的温度范围内进行，更优选在约-10℃至约10℃的温度范围内进行，更优选约-5℃进行。优选不分离式(III)混合酸酐，但是与式(II)化合物进行一锅反应。
优选地，由式(V)和式(VI)化合物生成混合酸酐的反应在有机碱如有机叔胺，例如二异丙基胺，N-甲基吗啉，和三烷基胺如三甲胺和三乙胺的存在下进行。优选的碱包括三乙胺。优选地，式(V)化合物与式(VI)化合物混合，接着加入胺。发现这种方法可以减少为使式(V)化合物和式(VI)化合物反应完全所必须的过量试剂。
式(V)化合物和式(VI)化合物可从市场上得到或者可以通过标准的方法制备。例如，其中R5，R6和R7是甲基和L是氯的优选的式(V)化合物是可从市场上得到的新戊酰氯。其中R8，R9和R10是甲基的优选的式(VI)化合物是可从市场上得到的Boc-甘氨酸。
混合酸酐的反应可在合适的溶剂中进行。合适的溶剂的实例包括二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、THF、氯仿、二甲苯、甲苯和二氯甲烷。优选的进行混合酸酐的反应采用甲苯或二氯甲烷作为溶剂，和最优选采用二氯甲烷。
优选的混合酸酐的反应在惰性气氛中进行，优选在氮气气氛中进行。
优选生成式(IV)化合物，然后进行脱保护步骤，其中保护基是通过合适的方法除去的。优选地，当保护基是Boc时，通过酸水解将其除去。该反应可在合适的溶剂如异丙醇中进行。该步骤产物的纯度使其可不经进一步纯化直接用于药物制剂。或者产物可通过常规方法纯化，例如通过采用合适的溶剂体系如甲醇/IPA进行纯化。因此，本发明另一方面提供了包括重结晶式(I)化合物或其盐的如上所述的方法。
新的中间体亦构成本发明的一个方面。因此，本发明提供如上所述的式(III)化合物。
式(II)化合物可通过欧洲专利EP279937所述的方法制备。式(III)化合物可通过本领域普通技术人员公知的方法制备并如下所述。
本申请所用的下面的常规的缩写是本领域普通技术人员公知的Cbz苄氧基羰基Boc叔丁氧基羰基DCC二环己基碳化二亚胺本申请通过下面的实施例说明。
实施例12-氨基-N-(1，2-二苯基-1-甲基乙基)乙酰胺盐酸盐的制备(a) 2-(叔丁氧基羰基氨基)-N-(1，2-二苯基-1-甲基乙基)乙酰胺在反应容器中加入二氯甲烷(360l)和Boc-甘氨酸(32.6kg，186.3mol)。保持反应温度低于25℃情况下小心地加入三乙胺(18.8kg，186.1mol)，将混合物冷却到-5℃以下并以可保持温度低于-5℃的速度加入二氯甲烷(40l)中的新戊酰氯(三甲基乙酰氯，22.4kg，185.9mol)。用二氯甲烷(2l)洗涤。然后在低于-5℃搅拌所得的混合物2-2.5小时，然后通过手工方式保持温度低于-5℃情况下加入1，2-二苯基-2-丙胺盐酸盐固体(40kg，161.1mol，估计的干重，实际重量包括水汽42.94kg)。保持温度低于-5℃加入三乙胺(28.4kg，281.2mol)，在二氯甲烷(2l)中洗涤，在低于-5℃搅拌混合物2.75-3.25小时，加入水(400l)和搅拌混合物至少15分钟。分离有机层并用稀盐酸[由浓盐酸(40l)和水(400l)组成]洗涤。再次分离有机层，然后通过蒸馏除去大约80％(360l)二氯甲烷。然后加入异丙醇(140l)并继续蒸馏直到蒸馏头温度达到80℃。然后冷却溶液并加入异丙醇直到总重量达到200kg。将所得溶液按重量分成两份，每一份均直接用于下一个步骤。
(b) 2-氨基-N-(1，2-二苯基-1-甲基乙基)乙酰胺盐酸盐在反应容器中加入上述反应步骤(a)的一半产物(共重100kg)的丙-2-醇溶液，再加入丙-2-醇(179.4kg)和甲醇(61.2l)。用氮气冲洗容器，然后向溶液中加入(15.8kg)浓盐酸，加热回流溶液2-3小时，然后通过联线漏斗过滤到第二步容器中。用甲醇(8kg)洗涤第一步反应容器和滤器，并入第二步反应容器中。然后加热容器并进行溶剂蒸馏除去过量的甲醇。继续蒸馏直到除去125kg蒸馏物(甲醇和丙-2-醇的混合物)。将容器冷却到-5℃约2小时并过滤最后的产物和用冷(-5℃)丙-2-醇(25l)洗涤。真空盘式干燥得到最后产物，为灰色固体(21.4kg，相对1，2-二苯基-2-丙胺盐酸盐而言，总产率为87％，)。
所得的产物足够纯，不需进一步纯化即可用于药物制剂。
实施例2制备2-氨基-N-(1，2-二苯基-1-甲基乙基)乙酰胺盐酸盐(Remacemide盐酸盐)(a) 在氮气气氛中室温下搅拌1，2-二苯基-2-丙胺盐酸盐(40g，0.1507mol)和甲苯(100ml)的混合物，一次加入三乙胺(46.1ml，0.3315mol)并继续搅拌所得的混合物。
(b) 在氮气气氛中搅拌BOC-甘氨酸(30.3g，0.1733mol)和甲苯(486ml)混合物。一批加入新戊酰氯(21.3ml，0.1733mol)。加入后立即将反应器中的反应物冷却到-5℃。保持反应容器中反应物的温度低于-5℃情况下在1小时内加入三乙胺(17.5g，0.1733mol)。添加完成后搅拌所得的混合物2小时。在30分钟期间保持容器温度低于-5℃情况下加入步骤(a)制备的1，2-二苯基-2-丙胺盐酸盐浆液。添加完成后，再继续搅拌反应混合物3小时，然后加入水(250ml)并使内部温度升温到20℃。搅拌混合物45分钟，然后分离甲苯层。HPLC分析表明96.4％转化为所需BOC-remacemide。该溶液直接用于下一个步骤。
(c) 在65℃搅拌BOC-remacemide(含有0.3013mol的BOC-remacemide)的甲苯溶液。在10分钟内加入盐酸(52ml)，然后在65℃搅拌混合物1.5小时。在这一期间固体沉淀下来。
加热回流混合物并通过蒸馏收集溶剂。收集310ml溶剂，和蒸馏头的温度达到98℃。将混合物冷却到-5℃，然后过滤并用甲苯(2×30ml)洗涤反应容器。湿重127.7g。在80℃真空干燥过滤后的残留物得到88.2g粗remacemide盐酸盐，相对1，2-二苯基-2-丙胺盐酸盐而言产率96.1％。
实施例3remacemide盐酸盐的结晶搅拌remacemide盐酸盐(50g)和甲醇(200ml)的混合物并温热到回流以形成溶液。这是形成溶液所需甲醇的最小体积。通过0.2m过滤溶液，然后用甲醇(12ml)洗涤。
再加热溶液到回流并通过蒸馏除去溶剂，收集到50ml蒸馏物。然后加入异丙醇(400ml)，引起沉淀。继续蒸馏又收集到410ml蒸馏物。将混合物冷却到-5℃，用异丙醇(100ml)稀释和通过过滤收集纯化的remacemide，然后65℃真空干燥。干燥后纯化产品的质量是46.05g(92％回收)。
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐的制备方法
其中R1和R2独立地表示苯基或4-氟苯基；R3表示氢，C1-4烷基或甲氧基羰基；R4表示氢或甲基；该方法包括使式II化合物
其中R1，R2，R3和R4的定义如式(I)所述，与式(III)化合物反应，
其中R5，R6，R7，R8，R9和R10独立地表示C1-6烷基，得到式(IV)化合物
其中R1，R2，R3，R4，R8，R9和R10的定义如式(I)所述，接着脱保护和任选地生成可药用盐。
2.根据权利要求1的方法，其中R1和R2均表示苯基。
3.根据权利要求1或2的方法，其中R3表示C1-4烷基。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中R4表示氢。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中R1，R2，R3，R8，R9和R10均为甲基。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中式(I)化合物是2-氨基-N-(1，2-二苯基-1-甲基乙基)乙酰胺或其可药用盐。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中混合酸酐的反应是在约-30至约10℃进行的。
8.根据权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中混合酸酐的反应是在约-5℃进行的。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的方法，其中混合酸酐的反应是采用二氯甲烷作为溶剂进行的。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的方法，其中混合酸酐的反应是在氮气气氛中进行的。
11.根据权利要求1-10中任意一项所述的方法，其中式(III)化合物按下法制备使式(V)化合物
其中R5，R6和R7的定义如式(III)所述和L是离去基团，与式(VI)化合物反应
其中R8，R9和R10的定义如式(III)所述，接着加入有机胺。
12.根据权利要求11所述的方法，其中有机胺是三乙胺。
13.根据权利要求1-12中任意一项所述的方法，其中在混合酸酐的反应之后，通过酸水解除去式(IV)化合物的保护基。
14.根据权利要求1-13中任意一项所述的方法，该方法进一步包括式(I)化合物或其盐的重结晶。
15.根据权利要求14所述的方法，其中重结晶是采用甲醇/IPA进行的。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中式(I)化合物是2-氨基-N-(1，2-二苯基-1-甲基乙基)乙酰胺盐酸盐。
17.根据权利要求1-16中任意一项所述的方法制备的2-氨基-N-(1，2-二苯基-1-甲基乙基)乙酰胺或其可药用盐。
18.如权利要求1定义的式(III)化合物。
全文摘要
本发明涉及制备已知的用作药物的式(Ⅰ)胺化合物的改进方法,其中R
文档编号C07C231/12GK1240420SQ9718066
公开日2000年1月5日 申请日期1997年12月12日 优先权日1996年12月19日
发明者A·R·哈里斯 申请人:英国阿斯特拉药品有限公司