专利名称：新的p2x7r拮抗剂及其应用的制作方法
新的P2X7R拮抗剂及其应用本申请涉及为吲哚-3-甲酰胺或氮杂吲哚-3-甲酰胺化合物的新的P2X7R拮抗 剂、包含这些化合物的药用组合物及其在预防或治疗由P2X7R介导的疾病和障碍中的应用。
背景技术：
P2X7R是属于P2X离子移变的通道家族的ATP-门控离子通道。该基因首先从大鼠 脑中分离出来(Surprenant等(1996)272 :735-738)，随后凭借其与P2X家族的其它成员的 序列同源性，从人单核细胞库中(Rassendren等(1997) J. Biol. Chem. 272 =5482-5486 ；基因 库(Genbank)登录号NM 002562,Y09561)分离出来。后来发现P2X7R与介导ATP对肥大细胞 和巨噬细胞的渗透作用(permeabilising action)的未经确认的P2Z受体相当(Dahlqvist 和 Diamant(1974)Acta Physiol. Scand. 34:368-384 ；Steinberg 禾口 Silverstein(1987) J. Biol. Chem. 262 :3118-3122 ；Gordon (1986)Biochem. J. 233 :309-319) P2X7R 具有两 个疏水性跨膜结构域、一个胞外环结构(extracellular loop)并形成跨膜离子通道。 P2X7R具有的药理学特性与其它的P2X均聚体(homomers)或杂聚体(heteromers)明显 不同(North 禾口 Surprenant (2000) Annual Rev. Pharmacology Toxicology 40:563-580)。 P2X7R需要ATP的水平超过ImM以达成活化，而彡100 μ M浓度的ATP激活其它P2X受 体(Steinberg 等(1987) J. Biol. Chem.洸2 :8884-8888 ;Greenberg 等(1988) J. Biol. Chem. 263 :10337-10343)。虽然证明所有P2X受体在结合后具有非选择性通道-样性质，但 是由P2X7R形成的通道可迅速转变为可使至多900道尔顿的分子通过的小孔(Virginio等 (1999)J. Physiol. 519 :335-346)。P2X7R在造血细胞、肥大细胞、淋巴细胞、红细胞、纤维原细胞、朗格罕氏细胞和巨 噬细胞中表达(Surprenant等，1996，Science272 :3118-3122) 在中枢神经系统中，已有 报告P2X7R在神经胶质细胞、神经膜细胞、星形胶质细胞以及神经细胞中表达O^rrari等 (1996)J. Immunol 156 :1531-1539 ;Collo 等(1997)Neuropharmacology 36:1277-1283; Anderson 禾口 Nedergaard(2006)Trends Neuroscien 29:257-262)。P2X7R涉及免疫功能和炎症反应的调节。在巨噬细胞中的由ATP激活P2X7R与 T细胞的促有丝分裂刺激(Baricordi等(1996)Blood 87 :682-690)、细胞因子的释放 (Griffiths 等(1995) J. Immol. 154 :2821-2828)和巨噬细胞多核体的形成(Falzoni 等 (1995) J.Clin. Invest. 95 :1207-1216)相关。P2X7R涉及在促炎性细胞加工并从其中释 放活性白介素-1 β (IL-1 β) (Perregaux 和 Gabel (1998) J Biol Chem 269:15195-15203; !^errari等，(2006) J Immunol 176 :3877-388 。ATP刺激P2X7R也可导致细胞凋亡和通过触 发形成非选择性质膜小孔所致的细胞死亡(Di Virgilio等(1998)Cell Death Differ. 5 191-199)。在由大鼠大脑中脑动脉闭塞诱导的缺血性损伤和坏死期间已经观察到P2X7R的 上调(Collo 等(1997)Neuropharmacol 36 :1277_1沘3)。近期的研究指出 P2X7R 在小 胶质细胞的超氧化物生成中的作用，并且已经在用于阿尔茨海默氏病的转基因小鼠模型 (Parvathenani 等 Q003) J Biol Chem 278 13300-13317)和在来自尸检的脑切片的多发性硬化损伤(Narcisse等Q005)Glia，49 J45-258)的淀粉样斑块的周围探测到P2X7R的上调。从对缺乏P2X7R的小鼠的研究，结果形成对机械和热刺激的炎症性和神经病性 超敏反应的缺乏，预示在P2X7R和炎症性和神经病性疼痛之间存在关联性(Chessell等 (2005)Pain 114:386-396)。P2X7R的拮抗剂显著改善动物模型中的脊髓损伤的功能恢复 和减少细胞死亡(Wang 等(2004) Nature Med 10 :B21_B27)。调节P2X7R的化合物已有报道。例如，亮蓝(Brilliant Blue) (Jiang等，Mol. 卩1^11^(；01.58 0000)，82-88)，异喹啉1-[队0-双(5-异喹啉磺酰基)-N-甲基-L-酪氨酰 基]-4-苯基哌嗪和N-[1-[N-甲基-对-(5-异喹啉磺酰基)苄基]-2-(4-苯基哌嗪) 乙基]-5-异喹啉磺酰胺(Humphreys 等，Mol. Pharmacol.，M (1998)，22-32)、金刚烷衍生 物(TO 99/29660、W099/29661、WO 00/61569、WO 01/42194、WO 01/44170、WO 01/44213、 WO 01/94338、WO 03/041707, WO 03/042190, WO 03/080579, W004/074224, WO 05/014529、 WO 06/025783、WO 06/059945)、哌啶和哌嗪化合物(W0 01/44213、WO 01/46200、WO 08/005368)、苯甲酰胺和杂芳酰胺化合物(WO 03/04219UW0 04/05873UW0 04/058270,WO 04/099146、WO 05/019182、WO 06/003500、WO 06/003513、W006/067444)、取代的酪氨酸衍 生物(W0 00/71529, WO 03/047515、W003/059;353)、咪唑化合物(W0 05/014555)、氨基-四 唑化合物(W005/111003)、氰基脒(cyanoamidine) (W0 06/017406)、双环杂芳基衍生物(W0 05/009968、WO 06/102588、WO 06/102610、WO 07/028022、WO 07/109154、WO 07/109160、 WO 07/109172、WO 07/109182、W007/109192、WO 07/109201)、酰胼(W0 06/110516)及 其它实例(W099/29686、WO 04/106305、WO 05/039590、WO 06/080884、W006/086229、WO 06/136004、WO 07/025366、WO 07/056046,W007/05609UWO 07/141267、WO 07/141269、WO 08/003697)是P2X7R的拮抗剂，而氧化的ATP(oATP)当作受体的不可逆的抑制剂(Chen等， J. Biol. Chem.，268 (1993)，8199-8203)。因此，有强力证据证明作用于P2X7R的化合物可用于治疗疼痛、炎症过程和与以 下疾病状态关联的退行性病症诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、过敏性皮炎、哮 喘、慢性阻塞性肺病、气道高反应性、脓毒性休克、肾小球肾炎、肠易激惹疾病、炎症性肠病、 克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化、恶性细胞生长和转移、成肌细胞白血病、糖尿 病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、多发性硬化、青光眼、抑郁症、双相情感障碍、焦虑症、脑 膜炎、创伤性脑损伤、急性脊髓损伤、神经病性疼痛、骨质疏松症、烧伤、缺血性心脏病、心肌 梗死、中风和静脉曲张。这样，本发明的目的是提供可抑制P2X7R活性并可用于治疗以上提及的疾病的一 系列新的化合物。发明详述本发明涉及新的P2X7R拮抗剂，其为通式(I)表示的吲哚_3甲酰胺和氮杂吲哚_3 甲酰胺化合物的，或其药学上可接受的盐或溶剂化物
其中，
权利要求
1. 一种以下通式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
2.依据权利要求1的化合物，其中的R1是选自环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基、环庚基乙基、双 环[2. 2. 2]辛-1-基甲基和双环[2. 2. 2]辛-1-基乙基的单-或双环烷基烷基。
3.依据权利要求1或2的化合物，其中的民是C1-C5烷基或C2-C5羟基烷基。
4.依据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R3、R4>R5和&中的至少两个是氢。
5.依据权利要求1至4中任一项的化合物，其中的χ是C。
6.依据权利要求1至4中任一项的化合物，其中的χ是N。
7.依据权利要求1至6中任一项的化合物，其中的a、b、c和d是C。
8.依据权利要求1至6中任一项的化合物，其中a、b、c和d之一是N。
9.依据权利要求1至8中任一项的化合物，它们选自 -N-(环戊基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(环戊基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -N-(环戊基甲基)-4-氟-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -4-溴-N-(环戊基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -N-(环戊基甲基)-1，4- 二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -N-(环戊基甲基)-4-氟-1- (2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -4-氯-N-(环戊基甲基)-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -4-溴-N-(环戊基甲基)-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -N-(环己基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -4-氯-N-(环己基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -N-(环己基甲基)-4-氟-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -4-溴-N-(环己基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环己基甲基)-1，4_:二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环己基甲基)-4-氟-1-(2-羟乙基)_-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(环己基甲基)-1-(2-羟乙基)_-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(环己基甲基)-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-4-氟-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1，4- 二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-4-甲氧基-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氰基-N-(环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-乙基-4-氟-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(环庚基甲基)-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(环庚基甲基)-1-乙基-IH- 口引哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-乙基-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-乙基-4-甲氧基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氰基-N-(环庚基甲基)-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-4-氟-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(环庚基甲基)-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(环庚基甲基)-1-丙基-IH-叼丨哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-4-甲基-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-4-甲氧基-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氰基-N-(环庚基甲基)-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-丙基-4-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(环庚基甲基)-1-异丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(环庚基甲基)-1-异丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-异丙基-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(环庚基甲基)-1-异丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(环庚基甲基)-1-异丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-异丙基-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(环庚基甲基)-1-异丁基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(环庚基甲基)-1-异丁基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-异丁基-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-4-氟-1- (2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(环庚基甲基)-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(环庚基甲基)-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-(2-羟乙基)-4-甲氧基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -4-氰基-N-(环庚基甲基)-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -N-(环庚基甲基)-1-(2-羟乙基)-4-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -1- 丁基-N-(环庚基甲基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -1- 丁基-N-(环庚基甲基)-4-氟-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -1- 丁基-4-氯-N-(环庚基甲基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 溴-1- 丁基-N-(环庚基甲基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 丁基-N-(环庚基甲基)-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 环庚基甲基)-4-氟-1- (3-羟基丙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N--N-环环环环环环环环环环环环环环环环环环环环环环环环环环环环 I I双双双双双双双双双双双双双双双双双双双双双双双双双双双双环庚基甲基)-1- (3-羟基丙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 环庚基甲基)-1- (3-羟基丙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、辛-1-基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-氯-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-氟-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-溴-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-1，4- 二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-甲氧基-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-氰基-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-1-乙基-4-氟-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-氯-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-溴-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-1-乙基-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-1-乙基-4-甲氧基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-氰基-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-氟-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-氯-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-溴-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-甲基-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-甲氧基-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-氰基-1-丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-1-丙基-4-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-1-异丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-氟-1-异丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-氯-1-异丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 辛-1-基甲基)-4-溴-1-异丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N--N--N--N--N--N--N--N--N--N--N--N--N--N--N--N--N--N--N--N--N--4--N--4--N--N--4--4--N--N--4--4--N--N--4--4--N--4-双环 双环 双环 双环 双环 双环 双环 双环 双环 双环 双环 双环 双环[2. [2. [2. [2. [2. [2. [2. [2. [2. [2. [2. [2. [2.-------------辛辛辛辛辛辛辛辛辛辛辛辛辛-基甲基)-1-异丙基-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -基甲基)-4-氟-1-异丁基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -基甲基)-4-氯-1-异丁基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -基甲基)-4-溴-1-异丁基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -基甲基)-1-异丁基-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -基甲基)-1- (2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -基甲基)-4-氟-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -基甲基)-4-氯-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -基甲基)-4-溴-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -基甲基)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -基甲基)-1-(2-羟乙基)-4-甲氧基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -基甲基)-4-氰基-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -基甲基)-1-(2-羟乙基)-4-(三氟甲基)-IH-吲哚-3-甲酰双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-1-丁基-4-氟-IH-吲哚-3-甲酰胺、 双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-1-丁基-4-氯-IH-吲哚-3-甲酰胺、 双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-4-溴-1- 丁基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-1-丁基-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-4-氟-1-(3-羟基丙基)-1Η-吲哚-3-甲酰胺、 双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-4-氯-1-(3-羟基丙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-4-溴-1-(3-羟基丙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-1-(3-羟基丙基)-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 氯-N-(2-环己基乙基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 2-环己基乙基)-4-氟-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 溴-N-(2-环己基乙基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 2-环己基乙基)-1,4- 二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 2-环己基乙基)-1-乙基-4-氟-IH-吲哚-3-甲酰胺、 氯-N-(2-环己基乙基)-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 溴-N-(2-环己基乙基)-1-乙基-IH-叼丨哚-3-甲酰胺、 2-环己基乙基)-1,4- 二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 2-环己基乙基)-1-乙基-4-氟-IH-叼丨哚-3-甲酰胺、 氯-N-(2-环己基乙基)-1-乙基-IH-叼丨哚-3-甲酰胺、 溴-N-(2-环己基乙基)-1-乙基-IH-叼丨哚-3-甲酰胺、 2-环己基乙基)-1-乙基-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 2-环己基乙基)-4-氟-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 氯-N-(2-环己基乙基)-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 溴-N-(2-环己基乙基)-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 (2-环己基乙基)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 氯-N-(2-环庚基乙基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(2-环庚基乙基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N- (2-环庚基乙基)-1，4- 二甲基-IH- 口引哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(2-环庚基乙基)-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(2-环庚基乙基)-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(2-环庚基乙基)-1-乙基-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(2-环庚基乙基)-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(2-环庚基乙基)-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(2-环庚基乙基)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-5-氯-N-(环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-5-溴-N-(环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1，5- 二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-5-氯-N-(环庚基甲基)-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-5-溴-N-(环庚基甲基)-1-乙基-IH- 口引哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-乙基-5-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-5-氯-N-(环庚基甲基)-1- (2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-5-溴-N-(环庚基甲基)-1- (2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-(2-羟乙基)-5-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-6-氯-N-(环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-6-溴-N-(环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1，6- 二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-6-氯-N-(环庚基甲基)-1-乙基-IH-叼丨哚-3-甲酰胺、-6-溴-N-(环庚基甲基)-1-乙基-IH-叼丨哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-乙基-6-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-6-氯-N-(环庚基甲基)-1- (2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-6-溴-N-(环庚基甲基)-1- (2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-(2-羟乙基)-6-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-7-氯-N-(环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-7-溴-N-(环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1，7- 二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-7-氯-N-(环庚基甲基)-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-7-溴-N-(环庚基甲基)-1-乙基-IH-叼丨哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-乙基-7-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-7-氯-N-(环庚基甲基)-1- (2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-7-溴-N-(环庚基甲基)-1- (2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-(2-羟乙基)-7-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-5-氯-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-5-溴-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-1，5-二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-5-氯-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛--基甲基)-5-溴-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛--基甲基)-1-乙基-5-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛--基甲基)-5-氯-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛--基甲基)-5-溴-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛--基甲基)-1-(2-羟乙基)-5-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛--基甲基)-6-氯-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛--基甲基)-6-溴-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛--基甲基)-1，6- 二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛--基甲基)-6-氯-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛--基甲基)-6-溴-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛--基甲基)-1-乙基-6-甲基-IH-叼丨哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛--基甲基)-6-氯-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛--基甲基)-6-溴-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛--基甲基)-1-(2-羟乙基)-6-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛--基甲基)-7-氯-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛--基甲基)-7-溴-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛--基甲基)-1，7- 二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛--基甲基)-7-氯-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛--基甲基)-7-溴-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛--基甲基)-1-乙基-7-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛--基甲基)-7-氯-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛--基甲基)-7-溴-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛--基甲基)-1-(2-羟乙基)-7-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(环庚基甲基)-6-氟-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(环庚基甲基)-6-氟-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-6-氟-1，4- 二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(环庚基甲基)-1-乙基-6-氟-IH-叼丨哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(环庚基甲基)-1-乙基-6-氟-IH-叼丨哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-1-乙基-6-氟-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(环庚基甲基)-6-氟-1-异丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(环庚基甲基)-6-氟-1-异丙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-氯-N-(环庚基甲基)-6-氟-1- (2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-N-(环庚基甲基)-6-氟-1- (2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(环庚基甲基)-6-氟-1- (2-羟乙基)-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4，6-二氯-N-(环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-6-氯-N-(环庚基甲基)-4-氟-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-6-氯-N-(环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-6-氯-N-(环庚基甲基)-1，4- 二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-6-氯-N-(环庚基甲基)-1-乙基-4-氟-IH-叼丨哚-3-甲酰胺、-4，6-二氯-N-(环庚基甲基)-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-6-氯-N-(环庚基甲基)-1-乙基-IH-叼丨哚-3-甲酰胺、-6-氯-N-(环庚基甲基)-1-乙基-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-6-氯-N-(环庚基甲基)-4-氟-1- (2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4，6- 二氯-N-(环庚基甲基)-1- (2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4-溴-6-氯-N-(环庚基甲基)-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-6-氯-N-(环庚基甲基)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-6-溴-4-氯-N-(环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-6-溴-N-(环庚基甲基)-4-氟-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4，6-二溴-N-(环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-6-溴-N-(环庚基甲基)-1，4- 二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-6-溴-N-(环庚基甲基)-1-乙基-4-氟-IH-叼丨哚-3-甲酰胺、-6-溴-4-氯-N-(环庚基甲基)-1-乙基-IH-叼丨哚-3-甲酰胺、-4，6-二溴-N-(环庚基甲基)-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-6-溴-N-(环庚基甲基)-1-乙基-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-6-溴-N-(环庚基甲基)-4-氟-1- (2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-6-溴-4-氯-N-(环庚基甲基)-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-4，6- 二溴-N-(环庚基甲基)-1- (2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-6-溴-N-(环庚基甲基)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-双环[2.2.2]辛-1-基甲基)--4-氯-6-氟-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-双环[2.2.2]辛-1-基甲基)--4--溴-6-氟-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-双环[2.2.2]辛-1-基甲基)--6-氟-1，4-二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-双环[2.2.2]辛-1-基甲基)--4-氯-1-乙基-6-氟-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-双环[2.2.2]辛-1-基甲基)--4--溴-1-乙基-6-氟-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-双环[2.2.2]辛-1-基甲基)--1-乙基-6-氟-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-双环[2.22]辛-1--基甲基)-4-氯-6-氟-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰-N-双环[2.2.2]辛-1--基甲基)-4-溴-6-氟-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰-N-双环[2.2.2]辛--1-基甲基)--6-氟-1-(2-羟乙基)-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰-N-双环[2.2.2]辛-1-基甲基)--4，6-二氯-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-双环[2.2.2]辛-1-基甲基)--6-氯-4-氟-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-双环[2.2.2]辛-1-基甲基)--4--溴-6-氯-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-双环[2.2.2]辛-1-基甲基)--6-氯-1，4-二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-双环[2.2.2]辛-1-基甲基)--6-氯-1-乙基-4-氟-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-双环[2.2.2]辛-1-基甲基)--4，6-二氯-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-双环[2.2.2]辛-1-基甲基)--4--溴-6-氯-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-双环[2.2.2]辛-1-基甲基)--6-氯-1-乙基-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.22]辛-1--基甲基)-6--氯-4-氟-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰-N-(双环[2.2.2]辛-1-基甲基)--4，二氯-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.22]辛-1--基甲基)-4-溴-6-氯-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰-N-(双环[2.2.2]辛--1-基甲基)-6-氯-1-(2-羟乙基)-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰-N-(双环[2.2.2]辛-1-基甲基)--6--溴--4-氯-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛-1-基甲基)--6--溴--4-氟-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛-1-基甲基)--4，6-二溴-1-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛-1-基甲基)--6--溴--1，4-二甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛-1-基甲基)--6--溴--1-乙基-4-氟-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛-1-基甲基)--6--溴--4-氯-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛-1-基甲基)--4，6-二溴-1-乙基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.2.2]辛-1-基甲基)--6-Α--1-乙基-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、-N-(双环[2.22]辛-1--基甲基)-6- -4-氟-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰-N-(双环-N-(双环 -N-(双环-4-氯-N--4-溴-N--N-(双环 -N-(双环 -4-氯-N--4-溴-N--N-(双环-N-(双环-4-氯-N--4-溴-N--N-(双环-N-(双环-4-氯-N-2. 2. 2]辛-1-基甲基)-6-溴-4-氯-1-(2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰2. 2. 2]辛-1-基甲基)-4，6- 二溴-1- (2-羟乙基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 2. 2. 2]辛-1-基甲基)-6-溴-1-(2-羟乙基)-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲唑-3-甲酰胺)、 环庚基甲基)-1-甲基-IH-吲唑-3-甲酰胺、 2. 2. 2]辛-1-基甲基)-4-氯-1-甲基-IH-吲唑-3-甲酰胺、 2. 2. 2]辛-1-基甲基)-4-溴-1-甲基-IH-吲唑-3-甲酰胺、 环庚基甲基)-1-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺)、 环庚基甲基)-1-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺、 2. 2. 2]辛-1-基甲基)-4-氯-1-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰2. 2. 2]辛-1-基甲基)-4-溴-1-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰环庚基甲基)-1-甲基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺、 环庚基甲基)-1-甲基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺)、 2. 2. 2]辛-1-基甲基)-4-氯-1-甲基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-甲酰2. 2. 2]辛-1-基甲基)-4-溴-1-甲基-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-甲酰环庚基甲基)-1-甲基-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺、-4-溴-N-(环庚基甲基)-1-甲基-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-甲酰胺、-N-(双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-4-氯-1-甲基-IH-吡咯并[2，3_c]吡啶-3-甲酰胺和-N-(双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-4-溴-1-甲基-IH-吡咯并[2，3_c]吡啶-3-甲酰胺、-1-(2-(2Η-四唑-5-基)乙基)-4-氯-N-(环庚基甲基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -1-(2-(2Η-四唑-5-基)乙基)-4-溴-N-(环庚基甲基)-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -1-(2-(2Η-四唑-5-基)乙基)-N-(环庚基甲基)-4-甲基-IH-吲哚-3-甲酰胺、 -1-(2-(2Η-四唑-5-基)乙基)-N-(双环[2.2.2]辛-1-基甲基)-4-氯-IH-吲 哚-3-甲酰胺、-1-(2-(2Η-四唑-5-基)乙基)-N-(双环[2.2.2]辛-1-基甲基)_4_溴-IH-吲 哚-3-甲酰胺、-1-(2-QH-四唑-5-基)乙基)-N-(双环[2.2.2]辛-1-基甲基)-4_甲基-IH-吲 哚-3-甲酰胺、-4-氯-N3-(环庚基甲基)-Ni-甲基·-IH-吲哚-1,3-二甲酰胺、-4-溴-N3-(环庚基甲基)-Ni-甲基·-IH-吲哚-1,3-二甲酰胺、-N3-(双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基4-氯-m-甲基--IH-吲哚-1，3-二二甲酰胺、-N3-(双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基4-溴-Nl-甲基--IH-吲哚-1，3-二二甲酰胺、-4-氯-N3-(环庚基甲基)-Ni, Nl- 二甲基-IH-吲哚-1，3-二甲酰胺、-4-溴-N3-(环庚基甲基)-Ni, Nl- 二甲基-IH-吲哚-1，3-二甲酰胺、-N3-(双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-4-氯-Nl，附-二甲基-IH-吲哚-1，3-二甲酰胺、 -N3-(双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-4-溴-Nl，Nl- 二甲基-IH-吲哚-1，3- 二甲酰胺、 -4-氯-N3-(环庚基甲基)-Ni-乙基-Ni-甲基-IH-吲哚_1，3- 二甲酰胺、 -4-溴-N3-(环庚基甲基)-Ν1-乙基-Ni-甲基-IH-吲哚_1，3- 二甲酰胺、 -N3-(双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-4-氯-Ni-乙基-Ni-甲基-IH-吲哚-1，3-二甲 酰胺和-N3-(双环[2. 2. 2]辛-1-基甲基)-4-溴-Ni-乙基-Ni-甲基-IH-吲哚-1，3-二甲酰胺。
10.药用组合物，其包含依据权利要求1至9中任一项的化合物。
11.依据权利要求10的药用组合物，其还包含在分开或单位剂型中的用于同时或序贯 给药的其它的活性化合物。
12.依据权利要求10或11的药用组合物，其用于治疗情感障碍。
13.依据权利要求12的药用组合物，其中所述情感障碍选自抑郁症、焦虑症、双相情感 障碍和精神分裂症。
14.依据权利要求10或11的药用组合物，其用于治疗神经退行性疾病和障碍、由神经 炎症介导或导致神经炎症的疾病和障碍，以及中枢介导的神经精神性疾病和障碍。
15.依据权利要求10或11的药用组合物，其用于治疗疼痛、炎症过程和退行性病症。
16.依据权利要求15的药用组合物，其中的炎症过程选自类风湿性关节炎、骨质疏松 症和慢性阻塞性肺病。
17.依据权利要求15的药用组合物，其中的退行性病症选自青光眼、多发性硬化、肌萎 缩性侧索硬化、帕金森氏病和阿尔茨海默氏病。
18.依据权利要求10或11的药用组合物，其用于治疗神经性疼痛。
全文摘要
本申请涉及为吲哚-3-甲酰胺或氮杂吲哚-3-甲酰胺化合物的新的P2X7R拮抗剂、包含它们的药用组合物及其在预防或治疗由P2X7R活性介导的疾病中的应用。式(I)-a、b、c、d、x在每次出现时独立选自碳或氮。
文档编号A61P29/00GK102046240SQ200980120189
公开日2011年5月4日 申请日期2009年3月25日 优先权日2008年3月25日
发明者M·贝斯 申请人:阿费克蒂斯药品公司