专利名称：作为基质金属蛋白质酶和tace抑制剂的邻－亚磺酰氨基杂芳基异羟肟酸的制备和应用的制作方法
背景技术：
本发明涉及基质金属蛋白酶(如明胶酶、溶基质素和胶原酶)和TNF-α转化酶(TACE，肿瘤坏死因子-α转化酶)的新的低分子量非肽抑制剂的发现，此类抑制剂可以用于治疗与这些酶有关的疾病，例如关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常的伤口愈合、牙周病、骨病、蛋白尿、主动脉瘤、创伤性关节炎后的退行性软骨丢失、神经系统的脱髓鞘病及HIV感染。
基质金属蛋白酶(MMPs)为一组与结缔组织和基膜的病理学破坏有关的疾病[Woessner，J.F.，Jr.FASEB J.，1991，5，2145；Birkedal-Hansen，H.；Moore，W.G.I.；Bodden，M.K.；Windsor，L.J.；Birkedal-Hansen，B.；DeCarlo，A.；Engler，J.A.Crit.Rev.OralBiol.Med.1993，4，197；Cawston，T.E.Pharmacol.Ther.1996，70，163；Powell，W.C.；Matrisian，L.M.Cur.Top.Microbiol.andImmunol.1996，213，1]。这些含锌的内肽酶由酶如胶原酶、溶基质素和明胶酶的几种亚型组成。在这几类酶中，已显示明胶酶是与肿瘤的生长和扩散最密切相关的MMPs，而胶原酶与骨关节炎的发病机理有关[Howell，D.S.；Pelletier，J.-P.In Arthritis and AlliedConditions；McCarthy，D.J.；Koopman，W.J.，Eds.；Lea andFebigerPhiladelphia，1993；第12版，2卷，1723页；Dean，D.D.Sem.Arthritis Rheum.1991，20，2；Crawford，H.C；Matrisian，L.M.Invasion Metast.1994-95，14，234；Ray，J.M.；Stetler-Stevenson，W.G.Exp.Opin.Invest.Drugs，1996，5，323]。
已知在恶性肿瘤中明胶酶的表达水平升高，且明胶酶能降解可导致肿瘤转移的基膜[Powell，W.C.；Matrisian，L.M.Cur.Top.Microbiol.and Immunol.1996，213，1；Crawford，H.C；Matrisian，L.M.Invasion Metast.1994-95，14，234；Ray，J.M.；Stetler-Stevenson，W.G.Exp.Opin.Invest.Drugs，1996，5，323；Himelstein，B.P.；Canete-Soler，R.；Bernhard，E.J.；Dilks，D.W.；Muschel，R.J.Invasion Metast.1994-95，14，246；Nuovo，G.J.；MacConnell，P.B.；Simsir，A.；Valea，F.；French，D.L.CancerRes.1995，55，267-275；Walther，M.M.；Levy，A，；Hurley，K.；Venzon，D.；Linehen，W.M.；Stetler-Stevenson，W.J.Urol.1995，153(Suppl.4)，403A；Tokuraku，M；Sato，H.；Murakami，S.；Okada，Y.；Watanabe，Y.；Seiki，M.Int.J.Cancer，1995，64，355；Himelstein，B.；Hua，J.；Bernhard，E.；Muschel，R.J.Proc.Am.Assoc.Cancer Res.Ann.Meet.1996，37，632；Ueda，Y.；Imai，K.；Tsuchiya，H.；Fujimoto，N.；Nakanishi，I.；Katsuda，S.；Seiki.，M.；Okada，Y.Am.J.Pathol.1996，148，611；Gress，T.M.；Mueller-Pillasch，F.；Lerch，M.M.；Friess，H.；Buechler，M.；Adler，G.Int.J.Cancer，1995，62，407；Kawashima，A.；Nakanishi，I.；Tsuchiya，H.；Roessner.A.；Obata，k.；Okada，Y.Virchows Arch.，1994，424，547-552.]。最近表明实体瘤生长所需的血管生成从其病因学来说，也具有明胶成分[Crawford，H.C；Matrisian，L.M.Invasion Metast.1994-95，14，234；Ray，J.M.；Stetler-Stevenson，W.G.Exp.Opin.Invest.Drugs，1996，5，323]。而且，有证据提示明胶酶与动脉粥样硬化相关的蚀斑破裂(plaque rupture)有关[Dollery，C.M.；McEwan，J.R.；Henney，A.M.Circ.Res.1995，77，863；Zempo，N.；Koyama，N.；Kenagy，R.D.；Lea，H.J.；Clowes，A.W.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1996，16，28；Lee，R.T.；Schoen，F.J.；Loree，H.M.；Lark，M.W.，Libby，P.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1996，16，1070.]。由MMPs介导的其它疾病有再狭窄、MMP-介导的骨质减少、中枢神经系统的炎症疾病、皮肤老化、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、角膜溃疡、异常的伤口愈合、骨病、蛋白尿、主动脉瘤、创伤性关节炎后的退行性软骨丢失、神经系统的脱髓鞘病、肝硬化、肾小球疾病、胎膜的早期破裂(premature rupture)、炎性肠道疾病、牙周病、老年性视网膜黄斑变形、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病、早熟性视网膜病、眼部炎症、圆锥形角膜、Sjogren’s综合症、近视、眼瘤、眼血管生成/新血管生成和角膜移植排斥反应。
自从首次认识到这些酶能够降解为软骨的主要结构成分的胶原蛋白和蛋白聚糖，长期以来一直假定MMPs是发生在关节炎组织破坏的重要介质[Sapolsky，A.I.；Keiser，H.；Howell，D.S.；Woessner，J.F.，Jr.；J.Clin.Invest.1976，58，1030；Pelletier，J.-P.；Martel-Pelletier，L.；Howell，D.S.；Ghandur-Mnaymneh，L.；Enis，J.E.；Woessner，J.F.，Jr.，Arthritis Rheum.1983，26，63.]，并由于鉴定了新的MMPs，该假设得到进一步的发展，例如，1994年从乳癌细胞中克隆出胶原酶-3(MMP-13)，并在1995年首次报告胶原酶-3与关节炎有关[Freiji，J.M.；Diez-Itza，I.；Balbin，M.；Sanchez，L.M.；Blasco，R.；Tolivia，J.；Lopez-Otin，C.J.Biol.Chem.1994，269，16766；Flannery，C.R.；Sandy，J.D.102-17，41stAnn.Meet.Orth.Res。Soc.Orlando，FL.1995年二月13-16日]。越来越多的证据提示MMP-13与关节炎的发病机理有关。关节软骨的主要结构成分，即II型胶原蛋白，为MMP-13的优选底物，并且该酶在裂解II型胶原酶方面明显比其它胶原酶更有效[Knauper.V.；Lopez-Otin，C.Smith，B，；Knight，G.；Murphy，G.J.Biol.Chem.，1996，27l，1544-1550；Mitchell，P.G.；Magna，H.A.；Reeves，L.M.；Lopresti-Morrow，L.L.；Yocum，S.A.；Rosner，P.J.；Geoghegan，K.F.；Hambor，J.E.J.Clin.Invest.1996，97，761.]。MMP-13由软骨细胞产生，在人骨关节组织中已发现MM-13的水平升高[Reboul，P.；Pelletier，J-P.；Hambor，J.；Magna，H.；Tardif，G.；Cloutier，J-M.；Martel-Pelletier，J.；Arthritis Rheum.1995，38(Suppl，9)，S268；Shlopov，B.V.；Mainardi，C.L.；Hasty，K.A.ArthritisRheum.1995，38(Suppl，9)，S313；Reboul，P.；Pelletier，J-P.；Tardif，G.；Cloutier，J-M.；Martel-Pelletier，J.J.Clin.Invest.1996，97，2011]。尽管10年前已对有效的MMPs抑制剂作了描述，但这些早期发现的肽的底物模拟MMP抑制剂的生物利用度较差，结果它们被排除在关节炎动物模型之外。生物利用度更高的非-肽MMP抑制剂可优选用于治疗由MMPs介导的疾病。
THF-α转化酶催化由膜结合的THF-α前体蛋白形成THF-α。THF-α是一种促炎细胞因子，目前认为该因子在类风湿性关节炎、脓毒性休克、移植排斥反应、胰岛素抵抗和HIV感染以及它的为文献所充分证明的抗肿瘤特性中起作用。例如，用抗-THF-α抗体和转基因动物进行的研究证实，阻断THF-α的形成可抑制关节炎的进展[Rankin，E.C.；Choy，E.H.；Kassimos，D.；Kingsley，G.H.；Sopwith，A.M.；Isenberg，D.A.；Panayi，G.S.Br.J.Rheumatol.1995，34，334；Pharmaprojects，1996，Therapeutic Updates 17(Oct.)，au197-M2Z.]。这种观察近来也扩大到人。由TNF-α介导的其它疾病有充血性心力衰竭、恶病质、食欲低下、炎症、发热、中枢神经系统的炎症疾病和炎性肠道疾病。
因此，期望小分子明胶酶和TACE抑制剂能有效治疗各种疾病状态。尽管在所述文献中已经鉴定和公开了多种MMP和TACE抑制剂，但绝大多数此类分子为肽的或肽-样化合物，这类化合物具有生物利用度和药代动力学的问题，以致限制它们的临床效果。为了上述疾病状态的有效的长期治疗，因而非常需要低分子量的、强效的及长效的、口服可生物利用的明胶酶、胶原酶和/或TACE抑制剂。近来已公开了多种非肽，含硫异羟肟酸，现列于下。
美国专利5455258、5506242和5552419，以及欧洲专利申请EP606046Al和WIPO国际申请WO96/00214和WO97/22587公开了非肽基质金属蛋白酶排制剂，其中以化合物CGS27023A为代表。
该类MMP抑制剂的发现由MacPherson等在J.Med.Chem.，(1997)，40，2525中给予进一步的描述。其它的公开以氨磺酰(sulfonamide)为基础的MMP抑制剂的出版物为欧洲专利申请EP-757984-A1和WIPO国际公布WO95/35275、WO95/35276、WO96/27583、WO97/19068和WO97/27174，这些抑制剂为如所示的氨磺酰-异羟肟酸酯或类似的氨磺酰-甲酸酯。
在WIPO国际专利申请WO96/33172和WO97/20824中公开了β-磺酰胺-异羟肟酸酯MMP抑制剂CGS27023A的类似物，其中异羟肟酸的α碳连在磺酰胺氮环上。
德国专利申请DE19,542,189-A1公开了其它作为MMP抑制剂的环磺酰胺的实例。此处含磺酰胺的环与苯环稠合形成异喹啉。
欧洲专利申请EP-780386-A1和WIPO国际专利申请WO97/24117公开了磺酰胺-异羟肟酸酯MMP抑制剂的类似物，其中磺酰胺的氮由碳原子取代，见以下结构通式。
本发明概述本发明抑制TACE和MMP的邻-亚磺酰氨基杂芳基异羟肟酸由下式及其药学上可接受的盐和其光学异构体及非对映体来表示
其中异羟肟酸部分和亚磺酰胺部分与基团A的相邻的碳原子结合，其中A是个任选由R1、R2和R3取代的5-6元杂芳基；其具有1-3个独立选自N，O，和S的杂原子；Z是芳基、杂芳基、或稠合于苯基的杂芳基，其中芳基是苯基、萘基、或稠合于杂芳基的苯基，其中杂芳基定义同上，芳基和杂芳基可任选由R1、R2、R3和R4取代；杂芳基定义同上且任选由R1、R2、R3和R4取代；R1、R2、R3和R4独立为-H、-COR5、-F、-Br、-Cl、-I、-C(O)NR5OR6、-CN、-OR5、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)xR5其中x是0-2、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR6)R5、-OC(O)NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、-SO3H、-NR5R6、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、具有1-3个独立选自N、O、和S的杂原子且任选具有1或2个双键及任选由1-3个各自独立选自R5取代的3-6元环杂烷基；如上定义的芳基或杂芳基、-SO2NHCOR5或-CONHSO2R5其中R5不是H、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6或直链或支链的-C1-C6烷基、任选具有1或2个双键的-C3-C6环烷基，-C2-C6链烯基、或-C2-C6链炔基，其各自任选由选自下列的基团取代-COR5、-CN、-C2-C6链烯基、-C2-C6链炔基、-OR5、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)xR5其中x是0-2、-OC(O)NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、-SO3H、-NR5R6、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、如上定义的-C3-C6环烷基、如上定义的-C3-C6环杂烷基、如上定义的芳基或杂芳基、-SO2NHCOR5或-CONHSO2R5其中R5不是H，-OPO(OR5)OR6、-PO(OR6)R5、-四唑-5-基、-C(O)NR5OR6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-SO2NHCONR5R6或-SO2NHCN；条件是当R1和R2在A相邻的碳原子上时，R1和R2与其相连的碳原子一起可形成具有1或2个独立选自N，O，和S的杂原子的5-7元饱和或不饱和的碳环或杂环，各自可任选由1-4个独立选自R4的基团取代；R5和R6独立定义为H、如上定义的芳基或杂芳基、如上定义的-C3-C6环烷基、如上定义的-C3-C6环杂烷基、-C1-C4-全氟烷基、或直链或支链的-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、或-C2-C6链炔基，其各自任选由-OH、-COR8、-CN、-C(O)NR8OR9、-C2-C6链烯基、-C2-C6链炔基、-OR8、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)xR8其中x是0-2、OPO(OR8)OR9、-PO(OR8)R9、-OC(O)NR8R9、-COOR8、-CONR8R9、-SO3H、-NR8R9、-NCOR8R9、-NR8COOR9、-SO2NR8R9、-NO2、-N(R8)SO2R9、-NR8CONR8R9、如上定义的-C3-C6环烷基、如上定义的-C3-C6-环杂烷基、如上定义的芳基或杂芳基、-SO2NHCOR8或-CONHSO2R8其中R8不是H，-四唑-5-基、-NR8C-(＝NR9)NR8R9、-SO2NHCONR8R9或-SO2NHCN取代；R7是氢、直链或支链的-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、或-C2-C6链炔基，其各自任选由-OH、-COR5、-CN、-C2-C6链烯基、-C2-C6链炔基、-OR5、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)xR5其中x是0-2、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、-SO3H、-NR5R6、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、如上定义的-C3-C6环烷基、如上定义的-C3-C6-环杂烷基、如上定义的芳基或杂芳基、-SO2NHCOR5或-CONHSO2R5其中R5不是H，-四唑-5-基、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-SO2NHCONR5R6或-SO2NHCN；或R7是任选由R1、R2、R3和R4取代的苯基或萘基，或是具有1-3个独立选自N、O、和S的杂原子且任选由R1、R2、R3和R4取代的5-6元杂芳基；或R7是定义同上的-C3-C6环烷基或3-6元环杂烷基；或R7-CH2-N-A，其中A定义同上，可形成任选再含有一个选自O、S和N杂原子的非芳族的1，2-稠合杂芳基的7-10元杂环，其中所述杂环可任选与另一个苯环稠合；R8和R9独立为H、如上定义的芳基或杂芳基、如上定义的-C3-C7环烷基或环杂烷基、-C1-C4-全氟烷基、直链或支链的-C1-C-6烷基、-C2-C6链烯基、或-C2-C6链炔基，其各自任选由羟基、烷氧基、芳氧基、-C1-C4-全氟烷基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、羧酸、羰基烷氧基和羰基芳氧基、硝基、氰基、一级甲酰胺基、单-或双-C1-C6烷基氨基甲酰基取代。
优选的化合物是那些其中与连有亚磺酰氨基碳相邻的A的两个碳都具有非氢取代基的化合物。优选化合物还有其中Z是4-烷氧基苯基、4-芳氧基苯基或4-杂芳氧基苯基的化合物。
以上定义的术语“杂芳基”包括，但不限于，吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三唑、吡唑、咪唑、异噻唑、噻唑、异噁唑和噁唑。术语“5-7元饱和或不饱和的杂环”包括，但不限于噁唑烷、噻唑烷、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻吩砜、二氢吡喃、四氢吡喃、哌啶、吡咯烷、二噁烷、吗啉、氮杂卓和二氮杂卓。术语“稠于苯基的杂芳基”包括，但不限于吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并异噻唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、苯并三唑、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噁唑和苯并噁唑。
用于制备本发明化合物的下列化合物(I-V)是熟知的，以下给出参考。下面所列仅作说明，并不以任何方式构成限制。
这些物质的参考文献如下化合物Ia)Dolle，RE；Hoyer，DW；Schmidt，SJ；Ross，TM；Rinker，JM；Ator，MA Eur.Pat.Appl.EP-628550.
b)Wermuth，C-G；Schlewer，G；Bourguignon，J-J；Maghioros，G；Bouchet，M-Jet.al.J.Med.Chem(1989)，32，528-537c)Yutugi，S et.al.Chem.Pharm.Bull，(1971)19，2354-2364d)Dolle，RE；Hoyer，D；Rinker，JM；Ross，TM；Schmidt，SJ
Biorg.Med.Chem.Lett(1977)7，1003-1006化合物IICamparini，A；Ponticelli，F；Tedeschi，P.J.Chem.Soc.
Perkin Trans.1(1982)，10，2391-4.化合物IIIMuller，C.E；Geis，U；Gahner，B；Lanzner，W；Eger，K.J.
Med.Chem.(1996)，39，2482.化合物IVMuller，C.E；Geis，U；Gahner，B；Lanzner，W；Eger，K.J.
Med.Chem.(1996)，39，2482.化合物V商业上提供。
本发明的化合物还显示出抑制酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和TNF-α转化酶(TACE)的能力，因此可用于治疗关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常伤口愈合、牙周病、移植排斥反应、胰岛素抵抗、骨病和HIV感染。本发明详述下列反应流程(流程I)说明由邻氨基杂芳基甲酸酯合成本发明化合物的通用方法。仅供说明，所示的邻氨基杂芳基甲酸酯是3-氨基-噻吩-4-甲酸甲酯其中A代表噻吩，将其用其中Z是4-甲氧基苯的对甲氧基苯磺酰氯胺磺酰化，然后再用其中R7为苄基的苄基溴烷基化。再接着用两步将得到的酯转化成相应的异羟肟酸。显然，在通用的反应流程中，可用具有与羧基相邻的氨基且具有任选取代基R1、R2和R3(其中Z和R7如上所定义)的其它杂芳香基团来制备本发明的异羟肟酸。
流程I.
流程II所示的是合成其中A是吡啶基的本发明的实施例化合物的方法。通过将被保护的-BOC氨基吡啶金属化及随后的羧化作用来合成邻氨基酯。将得到的酯化合物(2)脱保护，再将该胺(3)磺酰化，得到其中Z是4-甲氧基苯基的(4)。按流程I中方法将(4)的NH-磺酰胺烷基化，再将该酯官能基水解，将得到的羧酸(6)转化成相应的异羟肟酸而得到吡啶基-异羟肟酸酯(7)。通过相同的路线可得到其它的吡啶基-异羟肟酸酯。
流程II
流程III和IV说明将氨基结合在与本发明化合物的磺酰胺的氮相连的取代基上的两个方法。因此，在流程III中，将NH-磺酰胺用炔丙基溴烷基化得到炔丙基磺酰胺。该炔在伯胺或仲胺及氯化亚铜存在下与多聚甲醛反应得到炔丙基胺，将其同前一样转化成所要求的异羟肟酸。
流程III
流程IV中，将对乙酯基苯甲磺酰胺基团的酯选择性水解得到单羧酸。可将该酸转化成酰胺(未图示)，再将第二级酯A-CO2R转化成相应的异羟肟酸酯，或用乙硼烷将其还原成相应的醇。可将该醇通过苄基溴转化成类似的胺，再将该酯A-CO2R转化成相应的异羟肟酸酯。流程IV
合成磺酰芳基上不同取代基的方法见流程V-VIII中所示。如流程V中所示，联芳基磺酰基是通过在溴取代的苯磺酰胺上Suzuki偶合来合成。起始原料溴取代的苯磺酰胺由商业提供的溴代苯磺酰氯和氨基-酸或氨基-酯，H2N-A-CO2R来合成，再将得到的NH-磺酰胺烷基化而制得。另外，可将溴代芳基磺酰胺用Ishiyama等[J.Org.Chem.(1995)，60，7508]的方法转化成相应的硼酸，再与适当的芳基卤偶合而制得。
流程V
合成磺酰芳基醚的方法见流程VI-VIII中所示。在流程VI中，联芳基醚或芳基杂芳基醚由熟知的磺酰氯为原料合成(见例如ZookSE；Dagnino，R；Deason，ME，Bender，SL；Melnick，MJ WO 97/20824)。
流程VI
另外，该联芳基醚可按流程VII中所示由相应的硼酸或通过磺酰苯酚来制备。
流程VII.
芳基醚也可按流程VIII中所示由对氟代苯磺酰胺的氟取代来制备。也可用此方法制备芳基或烷基醚。
流程VIII
异羟肟酸的碱性盐可用药学上可接受的形成碱的金属阳离子如锂、钠、钾、钙和铝来形成。酸加成盐在当取代基含有碱性氨基时，用药学上可接受的无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乙酸、苯甲酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、马来酸、富马酸或甲磺酸来形成。
下列特别的实施例只用于说明，对本说明并不以任何方式构成限制。用于制备本发明化合物的其它方法对于有机合成领域的技术熟练人员来讲可能是显而易见的。
实施例13-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯在5.00g(0.032mol)3-氨基-2-甲酯基噻吩溶于40ml氯仿的溶液中加入7.73mL(0.032mol)吡啶，再加入6.57g(0.032mol)对甲氧基苯磺酰氯。将混合液室温下搅拌5小时，然后用3N HCl洗涤。再将有机相用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将得到的乳色固体用乙醚洗涤，真空干燥得到6.89g(66％)所要求的磺酰胺。电喷雾质谱328.2(M+H)。
实施例24-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-噻吩-3-甲酸甲酯按实施例1所述相同的方法，用5.00g(0.026mol)3-氨基-4-甲酯基噻吩盐酸盐，经乙醚研磨后提供3.50g(41％)所要求的磺酰胺，为棕色固体。电喷雾质谱328.2(M+H)。
实施例35-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯按实施例1所述相同的方法，用2.00g(0.012mol)1-甲基-2-氨基-3-乙酯基吡唑，经EtOAc/己烷重结晶后提供0.923g(23％)所要求的磺酰胺，为白色固体。电喷雾质谱340.2(M+H)。
实施例45-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-4-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯按实施例1所述相同的方法，用4.14g(0.024mol)3-氨基-4-甲基-2-甲酯基噻吩，经乙醚研磨后提供4.89g(47％)所要求的磺酰胺，为白色固体。EI质谱340.9(M+H)。
实施例53-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯在2.0g(6.116mmol)实施例1的产物的25ml DMF溶液中加入0.257g(6.422mmol)60％的氢化钠。将得到的混合液于室温下搅拌30分钟，然后加入0.76mL(6.422mmol)的苄基溴。将反应混合液室温下搅拌过夜，倒入水中，再用乙醚提取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物在硅胶上层析，用EtOAc/己烷(1∶3)洗脱得到1.62g(65％)所要求的产物，为白色结晶。CI质谱418(M+H)。
实施例64-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-噻吩-3-甲酸甲酯按实施例5所述相同的方法，用1.50g(4.587mmol)的实施例2的产物，在硅胶上层析，用EtOAc/己烷(1∶10)洗脱提供1.257g(66％)所要求的产物，为棕色油状物。CI质谱418(M+H)。
实施例75-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯按实施例5所述相同的方法，0.843g(2.484mmol)的实施例3的产物，用乙醚研磨后提供0.924g(87％)所要求的产物为白色固体。CI质谱430(M+H)。
实施例8
3-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-4-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯按实施例5所述相同的方法，用2.00g(4.64mmol)的实施例4的产物，用乙醚研磨后提供1.648g(68％)所要求的产物为白色固体。CI质谱432(M+H)。
实施例93-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸在1.494g(3.583mmol)的实施例5产物溶于15mL甲醇及15Ml THF的混合液中加入15ml 1N NaOH溶液。将反应混合液室温下搅拌36小时，真空除去有机液。将得到的混合液用10％HCl酸化，用EtOAc提取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将得到的残留物用乙醚研磨，过滤得到1.327g(92％)所要求的羧酸，为白色固体。CI质谱404(M+H)。
实施例104-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-噻吩-3-甲酸按实施例9所述相同的方法，用1.157g(2.775mmol)的实施例6的产物，用乙醚研磨后提供0.94g(84％)所要求的羧酸为褐色固体。电喷雾质谱404(M+H)。
实施例115-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸在0.799g(1.862mmol)的实施例7产物的20mL甲醇/THF(1∶1)溶液中加入9.3ml 1N NaOH溶液，将得到的混合液加热回流18小时。然后将反应冷却至室温，真空除去有机物。将得到的混合液用10％HCl酸化，用EtOAc提取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将得到的残留物用乙醚研磨，过滤得到0.697g(93％)所要求的羧酸，为白色固体。电喷雾质谱402(M+H)。
实施例123-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-4-甲基-噻吩-2-甲酸按实施例11所述相同的方法，用1.366g(2.622mmol)的实施例8的产物，用乙醚研磨后提供1.16g(87％)所要求的羧酸为白色固体。电喷雾质谱416(M-H)-。
实施例133-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸羟基酰胺在0.80g(1.985mmol)的实施例9产物的20mL的二氯甲烷溶液中加入0.154ml DMF，再加入2.0ml 2M的草酰氯溶液，将得到的反应混合液室温下搅拌1小时。
在一分离瓶中，将1.66ml(11.91mmol)三乙胺加入到0℃的0.552g(7.94mmol)盐酸羟胺的8.7mL THF和2.2mL水的混合液中。将混合物在0℃下搅拌15分钟后，将酰氯溶液一次性加入其中，将得到的溶液搅拌过夜下温热至室温。然后将反应混合液用10％HCl酸化至pH3，用EtOAc提取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗品残留物用乙醚研磨得到0.66g(80％)所要求的异羟肟酸，为白色固体。电喷雾质谱419(M+H)。
实施例144-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-噻吩-3-甲酸羟基酰胺按实施例13所述相同的方法，用0.80g(1.985mmol)的实施例10的产物提供0.61g(73％)所要求的异羟肟酸，为白色固体。电喷雾质谱419(M+H)。
实施例155-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸羟基酰胺按实施例13所述相同的方法，用0.580g(1.446mmol)的实施例11的产物提供0.446g(74％)所要求的异羟肟酸，为白色固体。电喷雾质谱417(M+H)。
实施例163-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-4-甲基-噻吩-2-甲酸羟基酰胺按实施例13所述相同的方法，用0.50g(0.986mmol)的实施例12的产物提供0.30g(58％)所要求的异羟肟酸，为白色固体。电喷雾质谱433(M+H)。
实施例175-溴-4-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-噻吩-3-甲酸甲酯于室温下，在实施例2的产物的5.0mL AcOH-CHCl3(1∶1)溶液中加入0.299g(1.682mmol)N-溴代琥珀酰亚胺。将反应物搅拌18小时，然后用乙醚稀释，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将褐色固体残留物用乙醚-己烷(1∶1)洗涤得到0.504g(81％)所要求的产物，为褐色固体。电喷雾质谱406.1(M+H)+。
实施例184-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-5-溴-噻吩-3-甲酸甲酯按实施例5所述相同的方法，用0.424g(1.044mmol)的实施例17的产物得到0.400g(77％)所要求的异羟肟酸，为白色固体。电喷雾质谱496.1(M+H)+。
实施例194-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-5-溴-噻吩-3-甲酸按实施例11所述相同的方法，用0.356g(0.718mmol)的实施例18的产物提供0.290g(84％)所要求的异羟肟酸，为白色固体。电喷雾质谱482.1(M+H)+。
实施例204-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-5-溴-噻吩-3-甲酸羟基酰胺按实施例13所述相同的方法，用0.250g(0.519mmol)的实施例19的产物提供0.222g(86％)所要求的异羟肟酸，为白色固体。电喷雾质谱497.1(M+H)+。
实施例214-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-5-乙炔基-噻吩-3-甲酸甲酯在0.294g(0.634mmol)实施例18的产物的2.5mlDMF和2.5ml三乙胺溶液中加入0.448g(3.168mmol)三甲硅烷基乙炔、0.022g(0.032mmol)二氯化双(三苯膦)-钯(II)和3mg碘化亚铜(I)。然后将反应混合物加热至80℃6小时，再冷却至室温，用乙醚稀释。将有机相用5％HCl溶液、水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物溶于5mL THF中，加入1mL 1M氟化四丁基铵的THF溶液，将反应液室温下搅拌1小时，然后用乙醚稀释，用5％HCl溶液、水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物在硅胶上层析，用EtOAc-己烷(1∶5)洗脱得到0.159g(61％)所要求的产物，为棕色油状物。电喷雾质谱442.2(M+H)+。
实施例224-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-5-乙炔基-噻吩-3-甲酸按实施例11所述相同的方法，用0.136g(0.333mmol)的实施例21的产物，在硅胶上层析，用EtOAc-己烷(1∶1)洗脱后提供0.075g(57％)所要求的产物为褐色固体。电喷雾质谱428.1(M+H)+。
实施例234-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-5-乙炔基-噻吩-3-甲酸羟基酰胺按实施例13所述相同的方法，用0.055g(0.634mmol)的实施例22的产物提供0.044g(77％)所要求的产物，为棕色泡沫状物。电喷雾质谱443.1(M+H)+。
实施例245-溴-4-[(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲氨基]噻吩-3-甲酸甲酯在4.8g(11.82mmol)实施例17产物的5.0mL DMF溶液中加入2.04g(12.41mmol)3-吡啶甲基氯盐酸盐和4.89g(35.46mmol)碳酸钾。然后将反应混合液室温下搅拌18小时，然后用水稀释，用乙醚提取。再将有机相用6N HCl溶液提取，然后将酸性水溶液层用6N NaOH溶液碱化，再用乙醚提取。将得到的醚层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到4.16g(71％)所要求的产物，为褐色固体。电喷雾质谱498(M+H)。
实施例255-溴-4-[(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲氨基]噻吩-3-甲酸在0.40g(0.860mmol)实施例24产物的9.0mL THF-MeOH(1∶1)溶液中加入0.072g(1.72mmol)氢氧化锂一水合物。将反应混合液加热回流18小时，然后真空浓缩。将残留物用THF洗涤，过滤。真空浓缩滤液得到0.388g(100％)所要求的产物，为白色泡沫状物。电喷雾质谱483(M+H)。
实施例265-溴-4-[(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲氨基]噻吩-3-甲酸羟基酰胺在0℃下向0.82mL(1.63mmol)2M草酰氯的二氯甲烷溶液中加入0.126ml(1.63mmol)DMF，将混合液在0℃下搅拌15分钟，然后升至室温，再搅拌1小时。将0.374g(0.817mmol)实施例193的产物的1mL DMF溶液加入到该反应混合液中，将反应室温下搅拌1小时。
在一分离瓶中，将1.70ml(12.25mmol)三乙胺加入到0℃的0.567g(8.165mmol)盐酸羟胺的8.1mL THF和2.3mL水的混合液中。将混合物在0℃下搅拌15分钟后，将酰氯溶液一次性加入其中，将得到的溶液搅拌过夜下温热至室温。将反应混合液用CH2Cl2稀释，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗品残留物用乙醚研磨得到0.235g(61％)所要求的异羟肟酸，为褐色泡沫状物。电喷雾质谱498(M+H)。
实施例27N-(2，6-二甲氧基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯在3-氨基-2，6-二甲氧基吡啶(1.5g，7.87mmol)混悬液中加入二碳酸二叔丁酯(3.43g，15.7mmol)。将混合液加热回流36小时，冷至室温，用水稀释。将水溶液用EtOAc提取3次，将有机提取液合并，用盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩。残留物经柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂(梯度100％至1/4)洗脱得到2.00g(100％)N-(2，6-二甲氧基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯，为黄色油状物。电喷雾质谱254.9(M+H)+。
实施例28N-(4-甲酯基-2，6-二甲氧基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯将实施例27的产物(1g，3.93mmol)溶解于Et2O(35mL)和TMEDA(1.7mL，1.18mmol)中，冷却至-78℃。滴加正丁基锂(4.75mL，11.87mmol)，将反应在-78℃下搅拌15分钟，再升至-10℃搅拌2.5小时。再将溶液冷至-78℃，滴加氯代甲酸甲酯(0.6mL，7.8mmol)的Et2O(4.5mL)液。将反应保持-78℃10分钟，然后升至-10℃搅拌1.5小时，加入NH4Cl(饱和)终止反应。将反应混合液用EtOAc提取3次。将有机提取液合并，用盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩。残留物经柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂(梯度9/1至4/1)得到0.423g(34％)N-(4-甲酯基-2，6-二甲氧基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。电喷雾质谱312.8(M+H)+。
实施例293-氨基-2，6-二甲氧基异烟酸甲酯将对甲苯磺酸水合物(0.282g，1.48mmol)溶解于甲苯(11mL)中，加热回流过夜，共沸除去水(Dean-Stark分水器)。次日，将反应冷至室温，加入溶于甲苯(4mL)的实施例28的产物。再将反应加热回流0.5小时。将反应物冷至室温，倒入NaHCO3(饱和)中，用乙醚提取3次。将有机物合并，用盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩。残留物经柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂(梯度100％至9/1)洗脱得到0.278g(97％)3-氨基-2，6-二甲氧基异烟酸甲酯，为黄色固体。电喷雾质谱212.8(M+H)+。
实施例303-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2，6-二甲氧基-异烟酸甲酯在实施例29产物(0.278g，1.31mmol)的吡啶(2mL)溶液中加入对甲氧基苯磺酰氯(0.28g，1.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，加入水终止反应。将混合液用乙醚提取3次。将有机提取液合并，用盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩得到0.444g(89％)3-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2，6-二甲氧基-异烟酸甲酯，为一固体。电喷雾质谱382.8(M+H)+。
实施例313-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-2，6-二甲氧基-异烟酸甲酯将实施例30的产物(0.444g，1.16mmol)溶解于DMF(4mL)中，冷却至0℃。先加入苄基溴(0.186mL，1.6mmol)，再加入NaH(56mg，1.39mmol，60％分散于矿油中)，将反应温热至室温。1小时后，将反应用水稀释，用Et2O提取4次。将有机提取液合并，用盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩得到0.545g(100％)纯品3-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-2，6-二甲氧基-异烟酸甲酯，为油状物。电喷雾质谱472.9(M+H)+。
实施例323-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-2，6-二甲氧基-异烟酸用实施例25的方法，将实施例31的产物水解成相应的羧酸得到3-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-2，6-二甲氧基-异烟酸。电喷雾质谱459.0(M+H)+。
实施例333-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-羟基-2，6-二甲氧基-异烟酰胺用实施例26的方法，将实施例32的羧酸产物转化成相应的异羟肟酸，3-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-羟基-2，6-二甲氧基-异烟酰胺。电喷雾质谱470.4(M+H)+。
药理学测定MMP-1，MMP-9，和MMP-13抑制作用的方法这些测定是以用基质金属蛋白质酶MMP-1、MMP-13(胶原酶)或MMP-9(明胶酶)卵裂(cleavage)硫肽底物如Ac-Pro-Leu-Gly(2-巯基-4-甲基-戊酰基)-Leu-Gly-OEt为基础，其导致能与DTNB(5，5-二硫双(2-硝基-苯甲酸))进行比色反应的底物产物释放。通过色率增加测定酶活性。将硫肽底物在100％DMSO中按20mM原液新鲜制备，将DTNB按100mM原液溶于100％DMSO中，并于室温下暗处储存。使用前，将底物和DTNB用底物缓冲液(50mM HEPES pH7.5，5mM CaCl2)两者一起稀释至1mM。将酶原液用测试缓冲液(50mM HEPES pH7.5，5mM CaCl2，0.02％Brij)稀释至要求的最终浓度。将测试缓冲液、酶、溶媒或抑制剂、及DTNB/底物按此顺序加入到96孔平板(反应总体积200μl)中，在一平板读出器上在405nm处分光光度监测颜色增加5分钟，绘出颜色增加对时间的线性直线。
另外，还使用荧光肽底物。在此实验中，该肽底物含有荧光基团及猝灭基团。在用MMP切断底物时，用荧光平板读数器定量产生的荧光。该测定用HCBC测试缓冲液(50mM HEPES pH7.0，5mM Ca+2，0.02％Brij，0.5％半胱胺酸)及人重组MMP-1、MMP-9或MMP-13进行。将底物溶于甲醇中，以1mM等份试样冷冻储存。测定时，将底物和酶用HCBC缓冲液稀释到所要求的浓度。将化合物加入到含酶的96孔平板中，通过加入底物开始反应。观测反应(激发340nm，发射444nm)10分钟，绘出荧光增加对时间的线性直线。
无论是硫肽或是荧光肽测定都用直线的斜率计算及代表反应率。确定反应率的线性(r2＞0.85)。用Dunnett’S多点对比实验，计算对照率的均值(x±sem)，并与药物处理率比较统计学差异(p＜0.05)。用多剂量的药物得出量效关系，用线性回归估算具有95％CI的IC50值。
测定TACE抑制作用的方法用96孔微量滴定板，每孔加入由10μl TACE(Immunex，最终浓度1μg/mL)、70μl(pH7.4)含10％甘油的Tris缓冲液(最终浓度10mM)，及10μl待测化合物的DMSO溶液(最终浓度1μM，DMSO浓度＜1％)组成的溶液，室温下孵育10分钟。加入荧光肽基底物(最终浓度100μM)至每孔开始反应，然后在振摇器中振摇5秒钟。
观测反应(激发340nm，发射420nm)10分钟，绘出荧光增加对时间的线性直线。计算直线的斜率，其代表反应率。
确定反应率的线性(r2＞0.85)。用Dunnett’S多点对比实验，计算对照率的均值(x±sem)，并与药物处理率比较统计学差异(p＜0.05)。用多剂量的药物得出量效关系，用线性回归估算具有95％CI的IC50值。
以上体外基质金属蛋白质酶抑制作用和TACE抑制作用的药理测定结果在下表I中给出。表I.MMP和TACE的抑制作用实施例MMP-11MMP-91MMP-131TACE11319.3(1)57.3(10)1440(1) 66.8(10)1522.1(1)93016 104.120638.5 236.4471.52348.9(1)38.4(300)35(300)261000 70 296 42％(1)331227 15 472941.IC50nM或％抑制作用(浓度，μM)药用组合物可将本发明化合物单独或与药用载体一起给与需要此治疗的患者服用。药用载体可以是固体或液体。
所用的固体载体可包括一或多种物质，其也可用作香味剂、润滑剂、助溶剂、混悬剂、填充剂、润滑剂、助压剂、粘合剂或片剂崩解剂或包封物质。粉末剂中，载体是细分散的固体，其与分散较好的活性组分混合。片剂中，活性组分与适当比例的具有必需的压制性质的载体混合，按所要求的形状和尺寸压紧。粉末剂和片剂优选含有高达99％的活性组分。适当的固体载体包括，如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体可用在制备溶液、混悬液、乳液、糖浆剂和酏剂中。可将本发明的活性组分溶解或混悬于药学上可接受的液体载体如水、有机溶剂、二者混合物或药学上可接受的油类或油脂中。液体载体可含有其它适当的药学用添加剂如助溶剂、乳化剂、缓冲剂、保护剂、甜味剂、香味剂、混悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。口服及非肠道给药的适当的液体载体实施例包括水(部分含有以上的添加剂，如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括单元醇及多元醇，如乙二醇)和其衍生物、及油类(如精馏的椰子油和花生油)。非肠道给药的载体也可以是油酯如油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。无菌液体载体可用于非肠道给药的无菌液体形式的组合物中。
可利用是无菌溶液或混悬液的液体药用组合物进行如肌内、腹膜内或皮下注射。也可以静脉内给予无菌溶液。口服给药可用液体或固体组合物的形式。
本发明的化合物也可以常用的栓剂形式直肠给药。对于鼻腔内或支气管内吸入或吹入给药，可将本发明化合物制成水或部分水溶液，然后利用其气雾剂的形式。本发明化合物也可通过利用含有活性组分和载体的透皮贴片透皮给药，该载体对活性组分惰性、对皮肤无毒、且可通过皮肤将药剂转运入血全身吸收。该载体可采用各种形式如乳油和膏剂、糊剂、凝胶剂、及吸附装置。乳油和膏剂可以是水包油或油包水类型的粘性液体或半固体乳剂。由分散在含有活性组分的石油或亲水性石油中的吸附粉末组成的糊剂也是适合的。可用各种吸附装置将活性组分释放至血流中，如覆盖有一含活性组分及有或无载体的储层的半透膜，或含有活性组分的基膜。其它吸附装置可从文献中得知。
治疗患有MMP或TACE依赖疾病的特殊患者所用的剂量必须由主治医生主观决定。可变因素包括机能障碍的严重性、体重、年龄、患者的反应方式。治疗一般从小于该化合物最适剂量的小剂量开始。然后增加剂量直至达到最佳效果。准确的口服、非肠道、鼻腔、或支气管内的给药剂量将由主治医生根据对所治疗的个体经验及标准医疗原则来决定。
优选的药用组合物是单位剂量形式，如片剂或胶囊。在这些形式中，组合物再分为含有适量活性组分的单位剂型；该单位剂型可被包装成组合物，如袋装的粉末、含有液体的小瓶、安瓿、预充满的注射器或小药囊。单位剂量形式可以是，如胶囊或片剂本身，或是任何这些组合物的适量的包装形式。
权利要求
1.具有下式的化合物，其可以形成的药学上可接受的盐，及其存在的光学异构体及非对映体
其中异羟肟酸部分和亚磺酰胺部分与基团A的相邻的碳原子结合，其中A是具有1-3个独立选自N、O、和S的杂原子且任选由R1、R2、R3和R4取代的5-6元杂芳基；Z是芳基、杂芳基、或稠合于苯基或另一杂芳基的杂芳基，其中芳基是苯基、萘基、或稠合于杂芳基的苯基，其中杂芳基定义同上，芳基和杂芳基可任选由R1、R2、R3和R4取代；其中杂芳基定义同上且任选由R1、R2、R3和R4取代；R1、R2、R3和R4独立为-H、-COR5、-F、-Br、-Cl、-I、-C(O)NR5OR6、-CN、-OR5、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)xR5其中x是0-2、--OPO(OR5)OR6、-PO(OR6)R5、-OC(O)NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、-SO3H、-NR5R6、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、具有1-3个独立选自N、O、和S的杂原子且任选具有1或2个双键及任选由1-3个各自独立选自R5取代的3-6元环杂烷基；如上定义的芳基或杂芳基、-SO2NHCOR5或-CONHSO2R5其中R5不是H、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6或直链或支链的-C1-C6烷基、任选具有1或2个双键的-C3-C6环烷基，-C2-C6链烯基、或-C2-C6链炔基，其各自任选由选自下列的基团取代-COR5、-CN、-C2-C6链烯基、-C2-C6链炔基、-OR5、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)xR5其中x是0-2、-OC(O)NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、-SO3H、-NR5R6、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、如上定义的-C3-C6环烷基、如上定义的-C3-C6环杂烷基、如上定义的芳基或杂芳基、-SO2NHCOR5或-CONHSO2R5其中R5不是H，-OPO(OR5)OR6、-PO(OR6)R5、-四唑-5-基，-C(O)NR5OR6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-SO2NHCONR5R6或-SO2NHCN；条件是当R1和R2在A相邻的碳原子上时，R1和R2与其相连的碳原子-起可形成具有1或2个独立选自N，O，和S的杂原子的5-7元饱和或不饱和的碳环或杂环，各自可任选由1-4个独立选自R4的基团取代；R5和R6独立为H、如上定义的芳基或杂芳基、如上定义的-C3-C6环烷基、如上定义的-C3-C6环杂烷基、-C1-C4-全氟烷基、或直链或支链的-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、或-C2-C6链炔基，其各自任选由-OH、-COR8、-CN、-C(O)NR8OR9、-C2-C6链烯基、-C2-C6链炔基、-OR8、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)xR8其中x是0-2、OPO(OR8)OR9、-PO(OR8)R9、-OC(O)NR8R9、-COOR8、-CONR8R9、-SO3H、-NR8R9、-NCOR8R9、-NR8COOR9、-SO2NR8R9、-NO2、-N(R8)SO2R9、-NR8CONR8R9、如上定义的-C3-C6环烷基、如上定义的-C3-C6-环杂烷基、如上定义的芳基或杂芳基、-SO2NHCOR8或-CONHSO2R8其中R8不是H，-四唑-5-基、NR8C-(＝NR9)NR8R9、-SO2NHCONR8R9或-SO2NHCN取代；R7是氢、直链或支链的-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、或-C2-C6链炔基，其各自任选由-OH、-COR5、-CN、-C2-C6链烯基、-C2-C6链炔基、-OR5、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)xR5其中x是0-2、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、-SO3H、-NR5R6、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、如上定义的-C3-C6环烷基、如上定义的-C3-C6-环杂烷基、如上定义的芳基或杂芳基、-SO2NHCOR5或-CONHSO2R5其中R5不是H，-四唑-5-基、--NR5C(＝NR6)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-SO2NHCONR5R6或-SO2NHCN；或R7是任选由R1、R2、R3和R4取代的苯基或萘基，或是具有1-3个独立选自N、O、和S的杂原子且任选由R1、R2、R3和R4取代的5-6元杂芳基；或R7是定义同上的-C3-C6环烷基或3-6元环杂烷基；或R7-N-A，其中A定义同上，可形成任选再含有一个选自O、S和N杂原子的非芳族的1，2-稠合的杂芳基的7-10元杂环，其中所述杂环可任选与另一个苯环稠合；R8和R9独立为H、如上定义的芳基或杂芳基、如上定义的-C3-C7环烷基或环杂烷基、-C1-C4-全氟烷基、直链或支链的-C1-C6-烷基、-C2-C6链烯基、或-C2-C6链炔基，其各自任选由羟基、烷氧基、芳氧基、-C1-C4-全氟烷基、氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基、羧酸、羰基烷氧基和羰基芳氧基、硝基、氰基、一级甲酰氨基、单-或双-C1-C6-烷基氨基甲酰基取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中与连有亚磺酰氨基碳相邻的A的两个碳原子都具有非氢的取代基。
3.根据权利要求2的化合物，其中Z基团是对烷氧基苯基、对芳氧基苯基或对杂芳氧基苯基。
4.根据权利要求3的化合物，其选自3-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-4-甲基-噻吩-2-甲酸羟基酰胺，4-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-5-溴-噻吩-3-甲酸羟基酰胺，4-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-5-乙炔基-噻吩-3-甲酸羟基酰胺，5-溴-4-[(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基-甲氨基]-噻吩-3-甲酸羟基酰胺和3-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-羟基-2，6-二甲氧基-异烟酰胺。
5.根据权利要求1的化合物，其选自3-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸羟基酰胺4-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-噻吩-3-甲酸羟基酰胺5-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸羟基酰胺。
6.抑制哺乳动物由基质金属蛋白酶介导的病理改变的方法，其包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的抑制基质金属蛋白酶的根据权利要求1的化合物。
7.根据权利要求6的方法，其中治疗的病症是动脉粥样硬化、动脉粥样硬化蚀斑形成、由动脉粥样硬化蚀斑破裂引起的冠状血栓形成、MMP-诱发的骨质疏松症、中枢神经系统的炎性疾病、皮肤老化、血管生成、肿瘤转移、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、角膜溃疡、异常创伤愈合、骨病、蛋白尿、主动脉瘤、创伤性关节损伤后的退行性软骨丢失、神经系统脱髓鞘疾病、肝硬化、肾小球疾病、胎膜的过早破裂(premature rupture)、炎性肠道疾病或牙周病。
8.根据权利要求6的方法，其中治疗的病症是老年性视网膜黄斑变形、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病、早熟性视网膜病、眼部炎症、圆锥形角膜、Sjogren’s综合征、近视、眼瘤、眼血管生成/新血管生成和角膜移植排斥反应。
9.抑制哺乳动物由TNF-α转化酶(TACE)诱发的病理变化的方法，其包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的抑制TACE的根据权利要求1的化合物。
10.根据权利要求9的方法，其中治疗的症状是类风湿性关节炎、移植排斥反应、恶病质、厌食症、炎症、发热、胰岛素抵抗、败血性休克、充血性心力衰竭、中枢神经系统的炎症疾病、炎性肠道疾病、或HIV感染。
11.药用组合物，其包括药物载体及治疗有效量的抑制基质金属蛋白酶或TACE的根据权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及基质金属蛋白酶(如明胶酶、溶基质素和胶原酶)和TNF－α转化酶(TACE,肿瘤坏死因子－α转化酶)的新的低分子量非肽抑制剂,其可用于治疗与这些酶有关的疾病,例如关节炎、肿瘤生长和转移、血管生成、组织溃疡、异常的伤口愈合、牙周病、骨病、蛋白尿、主动脉瘤、创伤性关节炎后的退行性软骨丢失、神经系统的脱髓鞘病、移植排斥反应、恶病质、食欲低下、炎症、发热、胰岛素抵抗、脓毒性休克、充血性心力衰竭、中枢神经系统的炎性疾病、炎性肠道疾病、HIV感染、老年性视网膜黄斑变形、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病、早熟性视网膜病、眼部炎症、圆锥形角膜、Sjogren’s综合征、近视、眼瘤、眼血管生成/新血管生成。本发明抑制TACE和MMP的邻－亚磺酰氨基异羟肟酸由式(1)及其药学上可接受的盐和其光学异构体及非对映体来表示,其中异羟肟酸部分和亚磺酰胺部分与相邻的基团A的碳原子结合,其中:A定义为具有1－3个独立选自N、O和S的杂原子且任选由R
文档编号C07D213/78GK1240437SQ97180607
公开日2000年1月5日 申请日期1997年10月8日 优先权日1997年10月8日
发明者J·I·莱文, F·C·纳尔逊 申请人:美国氰胺公司