Cxcr1和cxcr2趋化因子拮抗剂的制作方法

专利名称：Cxcr1和cxcr2趋化因子拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型CXCR1和CXCR2趋化因子拮抗剂；包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物治疗的方法；用于治疗CXCR1和/或CXCR2趋化因子介导的疾病(例如急性和慢性炎症、牛皮癣、中风、多发性硬化和癌症)的组合物和制剂。
背景技术：
趋化因子是趋化细胞因子，它被许多细胞释放以吸引巨噬细胞、T-细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞、嗜中性白细胞和内皮细胞至炎症位置和肿瘤生长位置。有两类主要的趋化因子CXC-趋化因子和CC-趋化因子。这种分类主要取决于最初两个胱氨酸是由一个氨基酸分隔(CXC-趋化因子)，还是相邻的(CC-趋化因子)。CXC-趋化因子包括但不限于白介素-8(IL-8)、嗜中性白细胞激活性蛋白-1(NAP-1)、嗜中性白细胞激活性蛋白-2(NAP-2)、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78、GCP-2、IP-10、MIG和PF4。CC趋化因子包括但不限于RANTES、MIP-1α、MIP-2β、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3、CCL19、CCL21和嗜伊红粒细胞趋化蛋白(eotaxin)。已知趋化因子家族各个体单元结合至少一个趋化因子受体，通常CXC-趋化因子结合CXCR类受体，CC-趋化因子结合CCR类受体。举例来讲，IL-8结合CXCR-1和CXCR-2受体。
由于CXC-趋化因子促进嗜中性白细胞的累积活化，这些趋化因子涉及许多急性和慢性炎症疾病，包括牛皮癣和类风湿性关节炎。Baggiolini等，FEBS Lett.307，97(1992)；Miller等，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等，Annu.Fev.Immunol.9，617(1991)；Seitz等，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等，Am.Rev.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等，Lancet 341，643(1993)。
ELRCXC趋化因子包括IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78(Strieter等，1995JBC 270 p.27348-57)，涉及诱导肿瘤血管生成(新血管生长)。所有这些趋化因子被认为通过结合7跨膜G-蛋白偶合的受体CXCR2(也称为IL-8RB)发挥作用，而IL-8也结合CXCR1(也称为IL-8RA)。因此，它们的血管生成活性是由于结合并活化CXCR2(对于IL-8可能结合CXCR1)产生，CXCR2在周围血管的血管内皮细胞(EC)表面表达。
已经证实很多类型的肿瘤产生ELRCXC趋化因子，它们的产生与更具攻击性的表型(Inoue等，2000 Clin Cancer Res 6 p.2104-2119)以及预后较差(Yoneda等，1998 J Nat Cancer Inst 90 p.447-454)有关。趋化因子为有效趋化性因子，且已经证实ELRCXC趋化因子引起EC趋化作用。因此，这些趋化因子可能引起内皮细胞朝向肿瘤中其产生位置的趋化作用。这可能是诱导肿瘤血管生成的关键步骤。CXCR2抑制剂或者CXCR2和CXCR1的双重抑制剂将抑制ELRCXC趋化因子的血管生成活性，由此阻止肿瘤生长。这种抗肿瘤活性已被IL-8(Arenberg等，1996 J Clin Invest 97 p.2792-2802)、ENA-78(Arenberg等，1998 J Clin Invest 102 p.465-72)和GROα(Haghnegahdar等，J.Leukoc Biology 2000 67 p.53-62)的抗体证实。
还证实许多肿瘤细胞表达CXCR2，由此当肿瘤细胞分泌ELRCXC趋化因子时也刺激它们自己的生长。因此，随着血管生成减少，CXCR2抑制剂可以直接抑制肿瘤细胞生长。
因此，CXC-趋化因子受体是开发新的抗炎药物和抗肿瘤药物的有前途的发展目标。
仍然需要具有CXC-趋化因子受体调节活性的化合物。举例来讲，抑制IL-8受体结合的化合物有助于改善与IL-8产量提高(它是嗜中性白细胞和T-细胞子集进入炎症位置和肿瘤生长位置的趋化作用的原因)相关的疾病。
发明概述在许多实施方案中，本发明提供了一类新型CXC趋化因子介质(chemokine-mediator)、包含一种或多种所述化合物的药物组合物以及使用本文要求保护的化合物和组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与CXC趋化因子介导有关的疾病的方法。
本发明提供了式(1)的新型化合物 及其药学上可接受的盐(例如钠或钙盐)和溶剂合物，其中R1、R2、R3、R4、Q、Y、5-het、n和n′如下定义。
式(1)化合物具有CXCR1和/或CXCR2活性。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种(例如一种)式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的CXCR1和/或CXCR2趋化因子介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如一种)式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的CXCR1和/或CXCR2趋化因子介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如一种)式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，并给予有效量的至少一种(例如一种)用于治疗趋化因子介导的疾病的其他药物、药剂、抗体和/或抑制剂或用于治疗CXCR1和/或CXCR2趋化因子介导的疾病的药物或药。
本发明还提供了一种其中所述化合物与CXCR1受体结合的方法(例如一种治疗趋化因子介导的疾病的方法，所述方法包括给予有效量的至少一种(例如一种)式1化合物，其中所述化合物与CXCR1受体结合)。
本发明还提供了一种其中所述化合物与CXCR2受体结合的方法(例如一种治疗趋化因子介导的疾病的方法，所述方法包括给予有效量的至少一种(例如一种)式1化合物，其中所述化合物与CXCR2受体结合)。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的趋化因子介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给予(a)治疗有效量的至少一种式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，同时或依次给予(b)至少一种选自以下的药物改善疾病的抗风湿药、非甾类抗炎药、COX-2选择性抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、类固醇、生物反应调节剂和用于治疗趋化因子介导的疾病的其他抗炎症药物或治疗剂。
本发明还提供了一种方法，所述方法包括治疗需要这种治疗的患者的炎症。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗量的至少一种式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，同时或依次给予(a)至少一种选自以下的抗肿瘤药(1)吉西他滨、(2)紫杉醇(Taxol)、(3)5-氟尿嘧啶(5-FU)、(4)环磷酰胺(Cytoxan)、(5)替莫唑胺和(6)长春新碱。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括给予至少一种式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种选自以下的药物微管影响剂、抗肿瘤药、抗血管生成剂、VEGF受体激酶抑制剂、抗VEGF受体抗体、干扰素和放疗。
本发明还提供了一种印制需要这种抑制的患者的血管生成的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种式(1)化合物。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的血管原性眼病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的哮喘的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的肺病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，同时或依次给予(b)至少一种选自以下的化合物糖皮质素、5-脂氧合酶抑制剂、β-2肾上腺素受体激动剂、毒蕈碱M1拮抗剂、毒蕈碱M3拮抗剂、毒蕈碱M2激动剂、NK3拮抗剂、LTB4拮抗剂、半胱氨酰白三烯拮抗剂、支气管扩张药、PDE4抑制剂、PDE抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、MMP抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、磷脂酶D抑制剂、组胺H1拮抗剂、组胺H3拮抗剂、多巴胺激动剂、腺苷A2激动剂、NK1和NK2拮抗剂、GABA-b激动剂、伤感感受肽激动剂、祛痰药、粘液溶解剂、减充血剂、抗氧化剂、抗IL-8抗体、抗IL-5抗体、抗IgE抗体、抗TNF抗体、IL-10、粘附分子抑制剂和生长激素。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的多发性硬化的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)治疗有效量的至少一种式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，同时或依次给予(b)至少一种选自以下的化合物醋酸格拉默、糖皮质素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌和CB2-选择性抑制剂。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的多发性硬化的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的a)至少一种式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，同时或依次给予(b)至少一种选自以下的化合物甲氨蝶呤、环孢菌素、来氟米特(leflunimide)、柳氮磺吡啶、倍他米松、β-干扰素、醋酸格拉默、泼尼松、etonercept和英夫利昔单抗。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及至少一种选自以下的化合物COX-1抑制剂、COX-2抑制剂、免疫抑制剂(例如甲氨蝶呤、环孢菌素、来氟米特和柳氮磺吡啶)、类固醇(例如倍他米松、可的松和地塞米松)、PDE 4抑制剂、抗TNF-α化合物、MMP抑制剂、糖皮质素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性药以及用于治疗类风湿性关节炎的其他类型化合物。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的中风和缺血性再灌注损伤的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，同时或依次给予(b)至少一种选自以下的化合物溶栓药(thrombolitics)(例如替奈普酶、TPA、阿替普酶)、抗血小板药(例如gpIIb/IIIa)、拮抗剂(例如阿昔单抗和eftiifbatide)、抗凝血药(例如肝素)以及用于治疗类风湿性关节炎所述的其他化合物。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的中风和缺血性再灌注损伤的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，同时或依次给予(b)至少一种选自以下的化合物替奈普酶、TPA、阿替普酶、阿昔单抗、eftiifbatide和肝素。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的牛皮癣的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的a)至少一种式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，同时或依次给予(b)至少一种选自以下的化合物免疫抑制剂(例如甲氨蝶呤、环孢菌素、依法利珠(efalizumab)、alefacept、来氟米特和柳氮磺吡啶)、类固醇(例如倍他米松)和抗TNF-α化合物(例如etonercept和英夫利昔单抗)。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的选自以下的CXCR1和/或CXCR2介导的疾病或病症的方法疼痛(例如急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛和神经性疼痛)、急性炎症、慢性炎症、类风湿性关节炎、牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸道疾病、关节炎、炎性肠病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、中风、缺血性再灌注损伤、肾再灌注损伤、肾小球肾炎、血栓形成、阿尔茨海默病、移植物抗宿主反应(即移植物抗宿主疾病)、同种异体移植排斥(例如急性同种异体移植排斥和慢性同种异体移植排斥)、疟疾、急性呼吸窘迫综合征、延迟型过敏、动脉粥样硬化、脑缺血、心脏缺血、骨关节炎、多发性硬化、再狭窄、血管生成、骨质疏松、龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波济肉瘤性病毒(即卡波西肉瘤)、脑膜炎、囊性纤维化、早产、咳嗽、瘙痒症、多器官功能障碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、牛皮病关节炎、疱疹、脑炎、CNS脉管炎、创伤性脑损伤、CNS肿瘤、蛛网膜下出血、外科手术后创伤、间质性肺炎、过敏、晶体性关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性窦炎、血管原性眼病、眼部炎症、未熟儿视网膜病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性(优选湿型黄斑变性)、角膜血管生成、多肌炎、脉管炎、痤疮、胃溃疡、十二指肠溃疡、乳糜泻、食管炎、舌炎、气管梗阻、气管过度反应(即气管过度反应)、支气管扩张、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气管炎、心肺病、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血症、充气过度、低氧血症、高氧症诱发性炎症、缺氧、手术性肺容积减少、肺部纤维化、肺动脉高血压、右心室肥大、连续非卧床腹膜透析式腹膜炎(CAPD)、粒细胞性埃利希病(ehrlichiosis)、结节病、小气管疾病、通气与血流灌注比例失调、喘鸣、感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、烧伤疗法(即治疗烧伤)、牙周炎、癌症、移植再灌注损伤、早期移植排斥(例如急性同种异体移植排斥)，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供了一种治疗各种疾病的方法，所述疾病例如同种异体移植排斥、早期移植排斥、自身免疫性耳聋、心肌炎、神经病、自身免疫性疾病和脉管炎综合征，其中所述(a)同种异体移植排斥选自急性同种异体移植排斥和慢性同种异体移植排斥；(b)早期移植排斥为急性同种异体移植排斥；(c)自身免疫性耳聋为梅尼埃尔氏病；(d)心肌炎为病毒性心肌炎；(e)神经病选自IgA神经病、膜性神经病和自发性神经病；(f)自身免疫性疾病为贫血；和(g)脉管炎综合征选自巨细胞动脉炎、贝切特病和韦格内肉芽肿病。
式(1)化合物的前药或其药学上可接受的盐或溶剂合物在要求保护的本发明的范围内。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的COPD的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的关节炎的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的骨关节炎的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的疼痛的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的疼痛的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和给予治疗有效量的至少一种选自以下的药物NSAID、COXIB抑制剂(例如COX-1和COX-2抑制剂)、抗抑郁药和抗惊厥药。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的急性疼痛的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的急性炎性疼痛的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的慢性炎性疼痛的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的神经性疼痛的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供了一种药物组合物，所述组合物包含至少一种(例如1-3种，通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种药物组合物，所述组合物包含至少一种(例如1-3种，通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种(例如1-3种，通常一种)以上公开的其他药、药剂、抗体和/或抑制剂和药学上可接受的载体。
发明详述当任何取代基或变体在任何部分出现不只一次时，其每次出现的定义独立于在每种其他情况下的定义。同样，只要能产生稳定的化合物，可允许各种取代基和/或变体的各种组合。
除非另外说明，否则以下定义适用于整个本发明的说明书和权利要求书。无论术语单独使用或与其他术语组合使用，这些定义均适用。例如“烷基”的定义也适用于指定的术语“烷氧基”的“烷基”部分。
“有效量”或“治疗有效量”是指有效治疗患有疾病或CXC趋化因子介导的病症的哺乳动物(例如人的)从而产生所需的治疗效果的本发明化合物或另一种药的量。
“至少一种”是指一种或多种(例如1-3种、1-2种或1种)。
“组合物”包括包含特定量的特定成分的产物，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合产生的任何产物。
“组合”或“联合用药”用于描述在本发明的治疗方法中式(1)化合物与其他药物一起给予，是指式(1)化合物和其他药物以独立的剂型序贯或同时给予，或者以相同的剂型同时给予。
“哺乳动物”是指人和其他哺乳动物，或指人类。
“患者”包括人和其他哺乳动物，优选人。
“Bn”是指苄基。
“DCC”是指二环己基碳二亚胺。
“Et”是指乙基。
“Me”是指甲基。
“Ph”是指苯基。
“前药”是指为药物前体的化合物，当向受治疗者给药时，通过代谢或化学过程进行化学转化，得到式1化合物或其盐和/或溶剂合物。对前药的讨论见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems(作为新型递药体系的前药)，A.C.S.座谈会系列第14卷；和Bioreversible Carriers in Drug Design(在药物设计中的生物可逆的载体)，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987，二者均通过引用结合到本文中来。
“烷基”是指可为直链或支链并在链中包含约1至约20个碳原子的脂族烃基。优选的烷基在链中包含约1至约12个碳原子。更优选的烷基在链中包含约1至约6个碳原子。支化是指与直链烷基链相连的一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。“低级烷基”是指在链中具有约1至约6个碳原子的基团，可为直链或支化的。合适的烷基的非限制性的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基和癸基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中所述烷基如上所述。烷氧基的非限制性的实例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。通过醚氧与母体部分键合。
“烷氧基烷基”是指烷氧基-烷基-基团，其中所述烷氧基和烷基如上所述。优选的烷氧基烷基包含低级烷基。通过烷基与母体部分键合。
“芳基”(有时简写为“ar”)是指包含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子的芳族单环或多环环体系，其中至少一个环为芳环。合适的芳基的非限制性的实例有苯基、萘基、茚基、四氢萘基、茚满基、蒽基和芴基。
“芳基烷基”是指芳基-烷基-基团，其中所述芳基和烷基如上所述的。优选的芳基烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性的实例有苄基、2-苯乙基和萘基甲基(naphthalenylmethyl)。通过烷基与母体部分键合。
“烷基芳基”是指烷基-芳基-基团，其中所述烷基和芳基如上所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。通过芳基与母体部分键合。
“氨基烷基”是指NH2-烷基-基团，其中所述烷基如上定义，通过烷基与母体部分键合。
“氨基磺酰基”是指NH2S(O)-、NH2S(O)2-、(H)(R11)NS(O)-、(H)(R11)NS(O)2-、(R11)(R12)NS(O)-或(R11)(R12)NS(O)2-。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中所述芳基如上所述。合适的芳氧基的非限制性的实例有苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部分键合。
“羧基烷基”是指HOOC-烷基-基团，其中所述烷基如上定义，通过烷基与母体部分键合。
“趋化因子”是指涉及趋化性细胞因子。
“趋化因子介导的疾病”是指其中至少一种要素或原因与CXC趋化因子调节有关的疾病。
“环烷基”是指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环环体系。优选的环烷基环包含约5至约7个环原子。合适的单环环烷基的非限制性的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性的实例有1-萘烷基、降冰片烷基、金刚烷基等。
“环烷基烷基”是指通过烷基与母体部分键合的环烷基。非限制性的实例有环丙基甲基和环己基甲基。
“环烷基芳基”是指通过芳基与母体部分键合的环烷基。非限制性的实例有环丙基苯基和环己基苯基。
“有效量”或“治疗有效量”是指有效抑制CXC趋化因子的CXC趋化因子受体结合的本发明的化合物或组合物从而在合适的患者中产生所需的治疗效果的量。
“氟烷氧基”是指如上定义的烷氧基，其中烷氧基上的一个或多个氢原子被氟基替代。
“氟烷基”是指如上定义的烷基，其中烷基上的一个或多个氢原子被氟基替代。
“卤基”是指氟、氯、溴或碘基。优选氟、氯或溴，更优选氟和氯。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。
“杂环基(heterocyclic)”(或“杂环烷基”或“杂环基(heterocycle)”)是指包含3至10个环原子(例如3-7个环原子)或5-10个环原子的非芳族饱和的单环或多环环体系，其中环体系中的一个或多个原子为非碳元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。在环体系中不存在相邻氧和/或硫原子。杂环基或杂环烷基的实例有具有5至6个环原子的环。杂环基或杂环烷基根名前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。所述杂环基或杂环烷基的氮或硫原子可任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。单环杂环基或杂环烷基环的非限制性的实例有哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧杂环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
“杂环烷基烷基”是指杂环烷基-烷基，其中所述杂环烷基和所述烷基如上定义的，通过烷基与母体部分键合。
“杂芳基”是指包含5至14个环原子或5至10个环原子的芳族单环或多环环体系，其中一个或多个环原子为非碳元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。杂芳基可包含5至6个环原子。在杂芳基根名前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可任选氧化为相应的N-氧化物。杂芳基的非限制性的实例有吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基和苯并噻唑基。
“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是指杂芳基-烷基-基团，其中所述杂芳基和烷基如上所述。优选的杂芳烷基可包含低级烷基。合适的杂芳烷基的非限制性的实例有吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分键合。
“羟基烷基”是指HO-烷基-基团，其中所述烷基如上所述。优选的羟基烷基包含低级烷基。合适的羟基烷基的非限制性的实例有羟基甲基和2-羟基乙基。
“水合物”为其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
“溶剂合物”是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子物理缔合。这种物理缔合包括不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下，所述溶剂合物能分离，例如当一种或多种溶剂分子掺入晶体固体的晶格时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性的实例有乙醇合物、甲醇合物等。
术语“取代的”是指被例如独立选择的特定的非氢基团或一个或多个可相同或不同的基团(group)、部分或基团(radical)取代。
在式(1)中标记为“5-het”的部分代表含有所述取代基的环，即部分“5-het”为
改善疾病的抗风湿药的实例有甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶(sulfasalzine)、来氟米特、针对的TNFα药物(例如英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗)、针对的IL-1药物(例如阿那白滞素)、B细胞针对的药物(例如利妥昔单抗)、针对的T细胞药物(例如alefacept、依法利珠和CTLA4-Ig)、TNFα-转化酶抑制剂、白细胞介素-1转化酶抑制剂和p38激酶抑制剂。
除非另外说明，否则本文使用的术语“用于治疗类风湿性关节炎的其他类型化合物”是指选自以下的化合物针对IL-1的药物(例如阿那白滞素)、针对B细胞的药物(例如利妥昔单抗)、针对T细胞的药物(例如alefacept、依法利珠和CTLA4-Ig)、TNFα-转化酶抑制剂、白细胞介素-1转化酶抑制剂和p38激酶抑制剂。
如本领域公知的，从具体原子引出的键并且其末端未连有任何部分的键说明甲基通过该键与原子键合。例如 代表 代表 代表 和
代表 还应注意到在整个说明书和附加的权利要求书中，除非上下文指出键，否则不满足化合价的任何式、化合物、部分或化学表达式认为含有氢原子以满足化合价。
式(1)化合物形成的盐也在本发明的范围内。除非另外说明，否则本文中提到的式(1)化合物应理解为包括其盐。本文使用的术语“盐”是指与无机和/或有机酸形成的酸性盐以及与无机和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式1化合物既包含碱性部分(例如但不局限于吡啶或咪唑)也包含酸性部分(例如但不局限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)，并包括在本文使用的术语“盐”中。所述盐可为药学上可接受的(即无毒，生理学上可接受的)盐，但也可使用其他盐。可如下形成式(1)化合物的盐，例如在例如使盐沉淀的介质或在含水介质中，式(1)化合物与一定量(例如等量)的酸或碱反应，随后冻干。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconates)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文提到的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐等。此外，通常认为适于由碱性药物化合物形成药物可用的盐的酸例如讨论于S.Berge等，Journal of PharmaceuticalSciences(1977)，66(1)，1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等，The Practice of MedicinalChemistry(1996)，Academic Press，New York；The Orange Book(Food& Drug administration(食品与药物给药)，Washington，D.C.网站)。这些文献公开的内容通过引用结合到本文中来。
示例性的碱性盐包括铵盐、碱金属盐例如钠、锂和钾盐、碱土金属盐例如钙和镁盐、与有机碱(例如有机胺)例如苄星(benzathines)、二环己胺、海巴明(与N，N-双(脱氢枞酸基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺形成的盐以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。碱性含氮基团可被各种试剂季铵化，所述试剂例如低级卤代烷(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、卤代芳烷(例如苄基和苯乙基的溴化物)等。
所有的这些酸性盐和碱性盐包括在本发明范围内的药学上可接受的盐中，就本发明的目的而言，认为所有的酸性盐和碱性盐等价于相应化合物的游离形式。
式(1)化合物可以非溶剂化和溶剂化形式存在，包括水合物形式。就本发明的目的而言，通常含有药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式等价于非溶剂化形式。
式(1)化合物及其盐、溶剂合物和前药可以互变异构形式(例如酰胺或亚氨醚)存在。所有的这些互变异构形式作为本发明的一部分包括在本文中。
本发明化合物的多晶形也在本发明的范围内(即式1化合物的多晶形在本发明的范围内)。
式(1)化合物的前药或其药学上可接受的盐或溶剂合物也在要求保护的本发明的范围内。
本发明化合物(包括所述化合物的盐、溶剂合物和前药以及前药的盐和溶剂合物)的所有的立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)包括在本发明的范围内，例如那些由于不同的取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映异构形式(在不存在不对称碳时也可存在对映异构)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映形式。本发明化合物的各立体异构体可例如基本不含其他异构体或可为混合的(例如作为外消旋物)或与所有其他的或其他所选的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有IUPAC1974推荐定义的S或R构型。使用术语“盐”、“溶剂合物”、“前药”等同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物和前药。
可用作化疗药(抗肿瘤药)的一类化合物包括烷化剂、抗代谢药、天然产物及其衍生物、激素和类固醇(包括合成的类似物)和合成物。此类化合物的实例如下所述。
烷化剂(包括氮芥类、乙烯亚胺(ethyleimine)衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯)乌拉莫司汀、甲川氯、环磷酰胺(Cytoxan)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、塞替派(Triethylenethiophos-phoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链左星、达卡巴嗪和替莫唑胺。
抗代谢药(包括叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、5-氟脱氧尿苷、阿糖孢苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
天然产物及其衍生物(包括长春花属生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、紫杉醇(紫杉醇为市售可得的，Taxol，见下文详述)、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素C、L-天冬酰胺酶、干扰素(特别是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
激素和类固醇(包括合成的类似物)17β-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬、甲泼尼松、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、诺雷德。
合成物(包括无机络合物，例如铂配位络合物)顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑和六甲蜜胺。
大多数这些化疗药的安全和有效的给药方法为本领域技术人员已知的。此外，其给药方法见述于标准文献。例如许多化疗药的给药方法例如见述于“Physicians′Desk Reference”(PDR)，2003版(Thomson PDR，Montvale，NJ 07645-1742，USA)，其公开的内容通过引用结合到本文中来。
本文使用的微管影响剂为通过影响微管形成和/或作用干扰细胞有丝分裂的化合物，即具有抗有丝分裂效果。这种药可例如为微管稳定药或干扰微管形成的药。
用于本发明的微管影响剂为本领域技术人员公知的，包括(但不局限于)秋水仙碱(allocolchicine)(NSC406042)、Halichondrin B(NSC609395)、秋水仙碱(NSC757)、秋水仙碱衍生物(例如NSC33410)、多拉司他汀10(NSC376128)、美登素(NSC153858)、根霉素(NSC332598)、紫杉醇(Taxol、NSC125973)、Taxol衍生物(例如衍生物(例如NSC608832)、硫基秋水仙碱(NSC361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC83265)、硫酸长春碱(NSC49842)、硫酸长春新碱(NSC67574)、埃坡霉素A、埃坡霉素和discodermolide(参见Service，(1996)Science，2742009)、雌莫司汀、诺考达唑、MAP4等。这些药的实例还见述于科学和专利文献，例如参见Bulinski(1997)J.Cell Sci.1103055-3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9410560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.573344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387268-272；Vasquez(1997)MoI.Biol.Cell.8973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem.27129807-29812。
更具体地讲，各种药可为具有类紫杉醇活性的化合物。这些药包括(但不局限于)紫杉醇(例如TAXOL，NSC125973)和紫杉醇衍生物(类紫杉醇化合物)及类似物。紫杉醇及其衍生物为市售可得的。此外，制备紫杉醇和紫杉醇衍生物和类似物的方法为本领域技术人员公知的(例如参见美国专利5,569,729、5,565,478、5,530,020、5,527,924、5,508,447、5,489,589、5,488,116、5,484,809、5,478,854、5,478,736、5,475,120、5,468,769、5,461,169、5,440,057、5,422,364、5,411,984、5,405,972和5,296,506)。
可采用本领域已知的多种评价方法中的一种来评价其他微管影响剂，例如半自动测定法(测定紫杉醇类似物的微管蛋白聚合活性)以及细胞测定(测定这些化合物阻断细胞有丝分裂的效能)(参见Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.4137-47)。
本发明提供了式(1)的新型化合物 及其药学上可接受的盐(例如钠或钙盐)和溶剂合物，其中Y选自未取代的苯基、取代的苯基、未取代的吡啶基、取代的吡啶基、未取代的吡嗪基、取代的吡嗪基、未取代的嘧啶基、取代的嘧啶基、未取代的噻吩基、取代的噻吩基、未取代的噻唑基、取代的噻唑基、未取代的呋喃基、取代的呋喃基、未取代的异唑基、取代的异唑基、未取代的唑基、取代的唑基、未取代的萘基、取代的萘基、未取代的吲哚基、取代的吲哚基、未取代的苯并咪唑基、取代的苯并咪唑基、未取代的苯并二氧杂环戊烯基、取代的苯并二氧杂环戊烯基、未取代的喹啉基、取代的喹啉基、未取代的苯并呋喃基、取代的苯并呋喃基、取代的苯并噻吩基、未取代的苯并噻吩基、未取代的吡咯基、取代的吡咯基、未取代的异噻唑基、取代的异噻唑基、未取代的吡唑基、取代的吡唑基、未取代的哒嗪基、取代的哒嗪基、未取代的异喹啉基、取代的异喹啉基、未取代的吡啶并吡嗪基、取代的吡啶并吡嗪基、未取代的萘啶基(napthyridinyl)、取代的萘啶基、未取代的三唑基(例如1，2，4-三唑基)、取代的三唑基(例如取代的1，2，4-三唑基)、未取代的四唑基、取代的四唑基、未取代的三嗪基、取代的三嗪基、未取代的苯并吡喃基、取代的苯并吡喃基、未取代的蝶啶基、取代的蝶啶基、未取代的嘌呤基和取代的嘌呤基；所述取代的Y基团被1-5个独立选自以下的取代基取代-OH、卤素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR11R12、-NR11-(CO)NR11R12、-C(O)NR11R12、-CO2R11、-OR11、-SO(t)NR11R12、-NR11SO(t)R12、-COR11、取代的芳基、未取代的芳基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳基烷基、未取代的芳基烷基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的芳氧基、未取代的芳氧基、取代的杂芳基烷基、未取代的杂芳基烷基、取代的杂芳基烷氧基、未取代的杂芳基烷氧基、取代的杂环烷基、未取代的杂环烷基、取代的羟基烷基、未取代的羟基烷基；其中与Y键合的取代的取代基被1-6个(例如1个、1-2个、1-3个、1-4个、1-5个或1-6个)独立选自以下的取代基取代卤素、-CF3、-COR11、-OR11、-NR11R12、-NO2、-CN、-SO2R11、-SO2NR11R12、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR11CO2R12和-CO2R11；Q选自 和 5-het部分的环(用虚线表示)为选自以下的杂芳基环噻吩基、异噻唑基、吡咯基和吡唑基；R1与所述5-het的碳原子键合，且R1选自氢、卤素、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的烷氧基、取代的烷氧基、-OH、-OCF3、-CF3、-CN、-NO2、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-SO(t)NR11R12、-SO(t)R11、-C(O)NR11OR12、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基和取代的杂芳基；R2与所述5-het的碳原子键合，且R2选自-OH、-OC(O)NHR16、-NHC(O)R16和-NHS(O)2R16；n＝0或1；n′＝0或1；当n为1时，R3与所述5-het的碳原子键合，且R3选自卤素、氰基、-CF3、取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基和未取代的杂芳基；当n′为1时，R4与所述5-het的氮原子键合，且R4选自取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、-COOR17和-OR17；R5选自氢、氰基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的芳基烷基、未取代的芳基烷基、-S(O)tNR13R14、-S(O)tR13(例如-SO2芳基(例如-SO2苯基)、-SO2环烷基(例如-SO2环丙基)、-SO2烷基(例如-SO2异丙基))、-SO2氟烷基(例如-SO2CF3)、-C(O)2R13、-C(O)NR13R14和-C(O)R13；R11和R12独立选自氢、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的烷基芳基、取代的烷基芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的环烷基、取代的环烷基、羧基烷基(例如-烷基COOH，例如CH2COOH)、氨基烷基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、未取代的杂环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、未取代的环烷基烷基、取代的环烷基烷基、未取代的杂环基、取代的杂环基、未取代的氟烷基和取代的氟烷基；或R11和R12与在基团-C(O)NR11R12和-SO(t)NR11R12中与它们相连的氮原子一起形成未取代或取代的饱和的杂环，所述环任选包含1-3个其他杂原子，其中所述任选的杂原子选自O、S和-N(R15)，其中在取代的环化的R11和R12基团上任选存在1-3个取代基，各取代基独立选自烷基、芳基、羟基、氰基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基、氨基烷基、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)tNR13R14、-C(O)R13、-SO2R13、-NHC(O)NR13R14、-NHC(O)OR13、卤素和-N(R15)2，其中R15各自独立选择；R13和R14独立选自H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的环烷基、取代的环烷基、未取代的杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基；R15选自H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的氟烷基、取代的氟烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、-C(O)2R13、-C(O)NR13R14、-S(O)tNR13R14、-C(O)R13和-SO2R13；R16选自取代的烷基、未取代的烷基、取代的氟烷基、未取代的氟烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基和未取代的杂芳基；R17选自烷基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、未取代的氟烷基、取代的氟烷基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基和未取代的环烷基；其中当所述取代的R1、R3、R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基团不是取代的烷基时，则所述取代的R1、R3、R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基团的取代基独立选自烷基、-CF3、-OH、烷氧基、羟基烷基(例如-CH2OH)、芳基、芳基烷基、氨基烷基(例如-CH2N(R15)2，其中R15各自如上定义，且R15各自相同或不同)、氟烷基、氟烷氧基、环烷基、环烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-C(O)2R13a、-C(O)NR13aR14a、-S(O)tNR13aR14a、-C(O)R13a、-SO2R13a和-N(R15a)2，其中R13a、R14a和R15a各自独立选自未取代的烷基(例如甲基、乙基和异丙基)、未取代的芳基(例如苯基)、卤基取代的芳基(例如氯苯基(例如3-氯苯基)和氟苯基(例如3-氟苯基))、未取代的芳基烷基(例如苄基)、卤基取代的芳基烷基(例如氟苄基(例如3-氟苄基)和氯苄基(例如3-氯苄基))和未取代的环烷基(例如环己基和环丙基)，除了所述环化的R11和R12任选如上所述被取代之外；其中当所述取代的R1、R3、R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基团为取代的烷基时，则所述取代的R1、R3、R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基团的取代基独立选自-CF3、-OH、烷氧基、羟基烷基(例如-CH2OH)、芳基、芳基烷基、氨基烷基(例如-CH2N(R15)2，其中R15各自如上定义，且R15各自相同或不同)、氟烷基、氟烷氧基、环烷基、环烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-C(O)2R13a、-C(O)NR13aR14a、-S(O)tNR13aR14a、-C(O)R13a、-SO2R13a和-N(R15a)2，其中R13a、R14a和R15a各自独立选自未取代的烷基(例如甲基、乙基和异丙基)、未取代的芳基(例如苯基)、卤基取代的芳基(例如氯苯基(例如3-氯苯基)和氟苯基(例如3-氟苯基))、未取代的芳基烷基(例如苄基)、卤基取代的芳基烷基(例如氟苄基(例如3-氟苄基)和氯苄基(例如3-氯苄基))和未取代的环烷基(例如环己基和环丙基)，除了所述环化的R11和R12任选如上所述被取代之外；和t为1或2。
在式(1)化合物的一个实施方案中，所述取代的Y基团被1-5个或1-3个(例如1个、1-2个或1-3个)独立选自以下的取代基取代(a)烷基、(b)被1-3个(例如1个、1-2个或1-3个)选自-OH和-N(R15)2的取代基取代的烷基，其中R15各自独立选自、(c)烷氧基、(d)氟烷基、(e)氟烷氧基、(f)卤基(例如Br、F、I)、(g)-CN和(h)-OH。
在式(1)化合物的另一个实施方案中，Y选自 和 其中k＝0-5；m＝0-4；q＝0-3；p＝0-2；
R6和R7独立选自-OH、卤素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR11R12、-NR11(CO)NR11R12、-C(O)NR11R12、-CO2R11、-OR11、-SO(t)NR11R12、-NR11SO(t)R12、-COR11、取代的芳基、未取代的芳基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳基烷基、未取代的芳基烷基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的芳氧基、未取代的芳氧基、取代的杂芳基烷基、未取代的杂芳基烷基、取代的杂芳基烷氧基、未取代的杂芳基烷氧基、取代的杂环烷基、未取代的杂环烷基、取代的羟基烷基和未取代的羟基烷基；其中所述R6基团被1-6个(例如1个、1-2个、1-3个、1-4个、1-5个或1-6个)取代基取代，所述取代的R7基团任选被1-6个取代基取代，且所述取代的R6基团上的各取代基与所述取代的R7基团上的各取代基独立选自R11、卤素、-CF3、-COR11、-OR11、-NR11R12、-NO2、-CN、-SO2R11、-SO2NR11R12、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR11CO2R12和-CO2R11。
在式(1)化合物的另一个实施方案中，5-het选自 和
在式(1)化合物的另一个实施方案中，5-het选自 和 Q选自 和 和Y选自 和 在式(1)化合物的另一个实施方案中，5-het选自 和 Q选自 和 和Y选自 和
在式(1)化合物的另一方面，5-het为 Q选自 和 Y为 (例如k为2，R6各自独立选择)R1选自-SO(t)NR11R12和-SO(t)R11；R2为-OH或-OC(O)NHR16；R3选自H、烷基、卤素和-CF3；和R6为卤素或烷基。
在式(1)化合物的另一方面R1为-SO2NR11R12；R3选自H、Cl和-CF3；R11选自H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的环烷基和取代的环烷基；R12选自H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的环烷基和取代的环烷基；R2为-OH或-OC(O)NHR16；R16选自烷基、芳基和杂芳基；和Y为
其中R6和R7如上定义。
在式(1)化合物的另一方面，5-het选自 和 R1选自 和-SO2NH2；R2选自-OH，-OC(O)NHCH2CH3、-OC(O)NHCH(CH3)2和-NHCOCF3；当n为1时，R3选自H、Cl、-CF3和-CH3；当n′为1时，R4为CH3；Q选自 和 R5选自H、-CN、-SO2Ph、 和 和
Y选自 和 因此，在式(1)化合物的一个实施方案中，5-het选自 和
R1选自 和 R5为-CN或 和Y选自 和 本发明化合物的一个实施方案涉及其中R2为-OH的式1化合物，即下式的化合物 及其药学上可接受的盐(例如钠或钙盐)和溶剂合物，其中R1、R3、R4、n1、n′、Q和Y如式1及其各实施方案所定义。
本发明的另一个实施方案涉及式(2)化合物，其中R1选自杂芳基和氨基磺酰基(例如-S(O)2NR11R12，其中R11和R12如上定义，例如-S(O)2(CH2CH3)2)，并且所有的其他取代基如上述式1所定义。
本发明的另一个实施方案涉及式(2)化合物，其中R1为-S(O)2NR11R12，并且所有的其他取代基如上述式1所定义。
本发明的另一个实施方案涉及式(2)化合物，其中R1为-S(O)2NR11R12，且R11和R12选自H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的环烷基、取代的环烷基，且当R11和R12与它们相连的氮原子一起成环时，则形成未取代或取代的饱和的杂环，并且所有的其他取代基如上述式1所定义。
本发明的另一个实施方案涉及式(2)化合物，其中R1为-S(O)2NR11R12，且R11和R12选自未取代的烷基、取代的烷基、未取代的环烷基、取代的环烷基，且当R11和R12与它们相连的氮原子一起成环时，则形成未取代或取代的饱和的杂环，并且所有的其他取代基如上述式1所定义。
本发明的另一个实施方案涉及式(2)化合物，其中R1为-S(O)2NR11R12，且R11和R12选自未取代的烷基(例如甲基)和未取代的环烷基，并且所有的其他取代基如上述式1所定义。
其他各实施方案如下所述。为了便于参考，将各实施方案编号。
实施方案1涉及式(1)化合物，其中5-het选自
和
实施方案2涉及实施方案1的脲化合物，其中5-het与选自以下的部分偶联 和 实施方案3涉及实施方案1的硫脲化合物，其中5-het与选自以下的部分偶联
和 实施方案4涉及实施方案1的胍化合物，其中5-het与选自以下的部分偶联 和 其中在实施方案4中的R选自H，CN，SO2Ph， 和
实施方案5涉及实施方案1的磺酰胺化合物，其中5-het与选自以下的部分偶联 和 实施方案6涉及式(1)化合物，其中5-het选自
和 实施方案7涉及实施方案6的化合物，其中5-het与选自以下的部分偶联 和 (R＝CN或 )。
在另一个实施方案中，式(1)化合物选自



和 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，式(1)化合物选自
和 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，式(1)化合物为 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，式(1)化合物为 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，式(1)化合物为 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，式(1)化合物为
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，式(1)化合物为 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，式(1)化合物为 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，式(1)化合物为 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，式(1)化合物为 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，式(1)化合物为 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，式(1)化合物为 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，式(1)化合物为 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，式(1)化合物选自 和
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，式(1)化合物选自 和 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，式(1)化合物选自
和 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的有代表性的化合物以基本纯的形式分离。
本发明的另一个实施方案涉及分离的纯净形式的式(1)化合物。
本发明的一个实施方案涉及一种药物组合物，所述组合物包含至少一种(例如一种)式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体。
本发明的治疗方法有利地用于治疗涉及ELR-CXC趋化因子与CXCR1和/或CXCR2结合的疾病。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者的CXCR1和/或CXCR2趋化因子介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(例如一种)式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者的CXCR1和/或CXCR2趋化因子介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述患者(a)有效量的至少一种(例如一种)式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，同时或依次给予(b)至少一种用于治疗CXCR1和/或CXCR2趋化因子介导的疾病的其他药、药物、药剂、抗体和/或抑制剂。其他药剂、药物或药的实例包括(但不局限于)改善疾病的抗风湿药、非甾类抗炎药、COX-2选择性抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、类固醇、生物反应调节剂和用于治疗CXCR1和/或CXCR2趋化因子介导的疾病的其他抗炎症药物或治疗剂。
治疗CXCR1和/或CXCR2趋化因子介导的疾病的方法的另一个实施方案涉及给予(a)治疗有效量的至少一种式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，同时或依次给予(b)至少一种(例如一种)用于治疗CXCR1和/或CXCR2趋化因子介导的疾病的选自以下的药物改善疾病的抗风湿药、非甾类抗炎药、COX-2选择性抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、类固醇、生物反应调节剂和其他抗炎症药物或治疗剂。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗量的至少一种(例如一种)式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，同时或依次给予(a)至少一种选自以下的抗肿瘤药(1)吉西他滨、(2)紫杉醇(Taxol)、(3)5-氟尿嘧啶(5-FU)、(4)环磷酰胺(Cytoxan)、(5)替莫唑胺和(6)长春新碱或(b)至少一种(例如一种)选自以下的药物(1)微管影响剂、(2)抗肿瘤药、(3)抗血管生成剂、(4)VEGF受体激酶抑制剂、(5)抗VEGF受体抗体、(6)干扰素和(7)放疗。
本发明的另一个实施方案涉及一种向需要这种抑制的患者抑制血管生成的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者的血管原性眼病的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(例如一种)式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者的哮喘的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者的肺病(例如COPD、哮喘或囊性纤维化)的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、同时或依次给予(b)至少一种(例如一种)选自以下的化合物糖皮质素、5-脂氧合酶抑制剂、β-2肾上腺素受体激动剂、毒蕈碱M1拮抗剂、毒蕈碱M3拮抗剂、毒蕈碱M2激动剂、NK3拮抗剂、LTB4拮抗剂、半胱氨酰白三烯拮抗剂、支气管扩张药、PDE4抑制剂、PDE抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、MMP抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、磷脂酶D抑制剂、组胺H1拮抗剂、组胺H3拮抗剂、多巴胺激动剂、腺苷A2激动剂、NK1和NK2拮抗剂、GABA-b激动剂、伤害感受肽激动剂、祛痰药、粘液溶解剂、减充血剂、抗氧化剂、抗IL-8抗体、抗IL-5抗体、抗IgE抗体、抗TNF抗体、IL-10、粘附分子抑制剂和生长激素。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者的多发性硬化的方法，所述方法包括给予所述患者患者(a)治疗有效量的至少一种(例如一种)式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，同时或依次给予(b)治疗有效量的至少一种(例如一种)选自以下的化合物醋酸格拉默、糖皮质素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌和CB2-选择性抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及一种根据本发明治疗需要这种治疗的患者的多发性硬化的方法的方法，所述方法也包括同时或依次向患者给予治疗有效量的(a)至少一种式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和(b)至少一种选自以下的化合物甲氨蝶呤、环孢菌素、来氟米特、柳氮磺吡啶、倍他米松、β-干扰素、醋酸格拉默、泼尼松、etonercept和英夫利昔单抗。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及与至少一种选自以下的化合物COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂(例如甲氨蝶呤、环孢菌素、来氟米特和柳氮磺吡啶)、类固醇(例如倍他米松、可的松和地塞米松)、PDE 4抑制剂、抗TNF-α化合物、MMP抑制剂、糖皮质素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性药和用于治疗类风湿性关节炎的其他类型化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者的中风和缺血性再灌注损伤的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，同时或依次给予(b)至少一种选自以下的化合物溶栓药(例如替奈普酶、TPA、阿替普酶)、抗血小板药(例如gpIIb/IIIa)、拮抗剂(例如阿昔单抗和eftifbatide)、抗凝血药(例如肝素)和用于治疗类风湿性关节炎的其他化合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者的中风和缺血性再灌注损伤的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，同时或依次给予(b)至少一种选自以下的化合物替奈普酶、TPA、阿替普酶、阿昔单抗、eftiifbatide和肝素。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者的牛皮癣的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的a)至少一种式(1)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，同时或依次给予(b)至少一种选自以下的化合物免疫抑制剂(例如甲氨蝶呤、环孢菌素、依法利珠、alefacept、来氟米特和柳氮磺吡啶)、类固醇(例如倍他米松)和抗TNF-α化合物(例如etonercept和英夫利昔单抗)。
本发明还提供了一种治疗需要这种治疗的患者的选自以下的CXCR1和/或CXCR2介导的疾病或病症的方法疼痛(例如急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛和神经性疼痛)、急性炎症、慢性炎症、类风湿性关节炎、牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸道疾病、关节炎、炎性肠病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、中风、缺血性再灌注损伤、肾再灌注损伤、肾小球肾炎、血栓形成、阿尔茨海默病、移植物抗宿主反应(即移植物抗宿主疾病)、同种异体移植排斥(例如急性同种异体移植排斥和慢性同种异体移植排斥)、疟疾、急性呼吸窘迫综合征、延迟型过敏、动脉粥样硬化、脑缺血、心脏缺血、骨关节炎、多发性硬化、再狭窄、血管生成、骨质疏松、龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波济肉瘤性病毒(即卡波西肉瘤)、脑膜炎、囊性纤维化、早产、咳嗽、瘙痒症、多器官功能障碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、牛皮病关节炎、疱疹、脑炎、CNS脉管炎、创伤性脑损伤、CNS肿瘤、蛛网膜下出血、外科手术后创伤、间质性肺炎、过敏、晶体性关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性窦炎、血管原性眼病、眼部炎症、未熟儿视网膜病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性(优选湿型黄斑变性)、角膜血管生成、多肌炎、脉管炎、痤疮、胃溃疡、十二指肠溃疡、乳糜泻、食管炎、舌炎、气管梗阻、气管过度反应(即气管过度反应)、支气管扩张、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气管炎、心肺病、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血症、充气过度、低氧血症、高氧症诱发性炎症、缺氧、手术性肺容积减少、肺部纤维化、肺动脉高血压、右心室肥大、连续非卧床腹膜透析式腹膜炎(CAPD)、粒细胞性埃利希病、结节病、小气管疾病、通气与血流灌注比例失调、喘鸣、感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、烧伤疗法(即治疗烧伤)、牙周炎、癌症、移植再灌注损伤、早期移植排斥(例如急性同种异体移植排斥)，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种(通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗各种疾病的方法，所述疾病例如同种异体移植排斥、早期移植排斥、自身免疫性耳聋、心肌炎、神经病、自身免疫性疾病和脉管炎综合征，其中所述(a)同种异体移植排斥选自急性同种异体移植排斥和慢性同种异体移植排斥；(b)早期移植排斥为急性同种异体移植排斥；(c)自身免疫性耳聋为梅尼埃尔氏病；(d)心肌炎为病毒性心肌炎；(e)神经病选自IgA神经病、膜性神经病和自发性神经病；(f)自身免疫性疾病为贫血和(g)脉管炎综合征选自巨细胞动脉炎、贝切特病和韦格内肉芽肿病。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者的COPD的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者的关节炎的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者的骨关节炎的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者的疼痛的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者的疼痛的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和给予治疗有效量的至少一种选自以下的药物NSAID、COXIB抑制剂(例如COX-1和COX-2抑制剂)、抗抑郁药和抗惊厥药。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者的急性疼痛的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者的急性炎性疼痛的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者的慢性炎性疼痛的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者的神经性疼痛的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，所述组合物包含至少一种(例如1-3种，通常一种)式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种(例如1-3种，通常一种)以上公开的其他药、药物、抗体和/或抑制剂和药学上可接受的载体。
通常用于治疗疼痛的本发明的化合物具有CXCR2拮抗活性。
NSAID为本领域技术人员公知，可以其已知的剂量和剂量方案使用。NSAID的实例包括(但不局限于)吡罗昔康、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛和布洛芬。
COXIB抑制剂为本领域技术人员公知，可以其已知的剂量和剂量方案使用。COXIB抑制剂的实例包括(但不局限于)罗非考昔和塞来考昔。
抗抑郁药为本领域技术人员公知，可以其已知的剂量和剂量方案使用。抗抑郁药的实例包括(但不局限于)阿米替林和去甲替林。
抗惊厥药为本领域技术人员公知，可以其已知的剂量和剂量方案使用。抗惊厥药的实例包括(但不局限于)加巴喷丁、卡马西平、普加巴林和拉莫三嗪(lamotragine)。
为了由本发明所述的化合物制备药物组合物，惰性的药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散的颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。所述散剂和片剂可包含约5至约95％的活性成分。合适的固体载体为本领域已知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、粉末、扁囊剂和胶囊可用作适于口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体的各实例和制备各种组合物的方法可见A.Gennaro(编辑)，RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy(药学科学与实践)，第20版，(2000)，LippincottWilliams & Wilkins，Baltimore，MD.，该文献通过引用结合到本文中来。
液体形式的制剂包括溶液、混悬液和乳液。可提及的实例有用于肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液，或向口服溶液、混悬液和乳液中加入增甜剂和遮光剂。液体形式的制剂还可包括用于鼻内给药的溶液。
适于吸入的气溶胶制剂可包括溶液和粉末形式的固体，可与药学上可接受的载体(例如惰性压缩气体，例如氮)组合。
本发明还包括固体形式的制剂，该固体制剂在使用之前不久转化为液体形式的制剂，用于口服或肠胃外给药。这种液体形式包括溶液、混悬液和乳液。
本发明的化合物还可透皮递药。就该目的而言，本领域常规的透皮组合物的形式可为膏霜、洗剂、气溶胶和/或乳液形式，可包含在基质型或贮主型透皮贴剂中。
本发明的化合物可口服给药。
合适的药物制剂为单位剂型。在这种形式下，将制剂细分为包含合适量(例如有效量)的活性成分的合适大小的单位剂量，以达到所需目的。
根据具体的应用，单位剂量制剂中活性化合物的量可不同或调节至约0.01mg至约1000mg，或约0.01mg至约750mg，或约0.01mg至约500mg，或约0.01mg至约250mg。
实际使用的剂量可根据患者的需要和待治疗疾病的严重程度而变化。确定用于具体情况的合适剂量的方式在本领域技术人员知识范围内。为了方便起见，可在一天内按需将总剂量细分，并分批给药。
本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和频率根据主治医生对各因素的判断进行调节，所述因素例如年龄、病症和患者体形以及待治疗症状的严重程度。通常用于口服给药的推荐日剂量方案可为约0.04mg/天至约4000mg/天，分2-4次服用。
用上述微管影响剂的安全和有效的给药方法为本领域技术人员已知。此外，其给药方法见述于标准文献。例如许多化疗药的给药方法例如见述于“Physicians′Desk Reference”(PDR)，2003版(ThomsonPDR，Montvale，NJ 07645-1742，USA)，其公开的内容通过引用结合到本文中来。
式(1)化合物和化疗药和/或放疗治疗的给药量和频率根据主治医生(医师)对各因素的判断进行调节，所述因素例如年龄、病症和患者体形以及待治疗症状的严重程度。式(1)化合物的剂量方案可为口服给药，10mg至2000mg/天或10-1000mg/天或50-600mg/天，分2-4次(或2次)服用，以阻断肿瘤生长。还可使用间歇疗法(例如每三周治疗一周，或每四周治疗三周)。
可根据本领域公知的治疗方案给予化疗药和/或放疗治疗。对本领域技术人员显而易见的是，可根据待治疗的疾病和化疗药和/或放疗对该种疾病已知的治疗效果来改变化疗药和/或放疗治疗的给药方法。同样，根据专业主治医师的知识，治疗方案(例如给药的剂量和次数)可根据对患者给予的治疗药(即抗肿瘤药或放疗)得到的效果以及疾病对给予的治疗药的响应而变化。
如果式(1)化合物和化疗药和/或放疗不同时或基本同时给予，则式(1)化合物和化疗药和/或放疗的最初给药顺序可能不重要。因此，式(1)化合物可首先给予，随后给予化疗药和/或放疗；或者可首先给予化疗药和/或放疗，随后给予式(1)化合物。在单一的治疗方案中可重复这种可选的给药方式。在评价待治疗疾病和患者病症之后，在治疗方案中确定给药顺序和每种治疗药的重复给药次数也在专业医师的知识范围内。
例如可首先给予化疗药和/或放疗，特别是如果其为细胞毒素药，随后给予式(1)化合物继续治疗，当确定有利时，可给予化疗药和/或放疗等，直至完成该治疗方案。
对式(1)化合物和化疗药和/或放疗的具体选择取决于主治医师的诊断及其对患者病症和合适治疗方法的判断。
同样，通常式(1)化合物和化疗药不必在同一药物组合物中给予，由于其物理和化学特性不同，不得不采用不同的途径给予。例如式(1)化合物可口服给药，以在血液中达到并保持有效浓度，而化疗药可静脉内给药。如果可能，本领域熟练技术人员很容易确定有关给药模式以及用同一药用组合物给药的合理性。可根据本领域已知的确定的方案确定初始给药，随后根据观察到的效果，可由专业的主治医师改变剂量、给药方式和给药时间。
因此，随着治疗的继续，医师可根据经验和知识，根据患者的需要改变治疗的成分(治疗药，即式(1)化合物、化疗药或放疗)的各种给药方案。
主治医师在判断给予的剂量是否有效时，会考虑患者通常的一般健康状况以及更明确的病征，例如与疾病有关的症状的缓解、抑制肿瘤生长、肿瘤实际收缩或抑制转移。肿瘤的大小可通过标准方法测定，例如放射学研究(例如CAT或MRI扫描)，并且连续测定以判断肿瘤是否生长延迟，或是相反。与疾病有关的症状(例如疼痛)的缓解以及整个身体状况的改善还可用于帮助判断治疗的有效性。
在以下反应流程和以下制备和实施例中，可采用本领域技术人员已知的方法制备式(1)化合物。
流程-1 所有的取代基如式(1)所定义。
脲型式(1)化合物可由 与异氰酸酯Y-N＝C＝O缩合制备。所述胺和异氰酸酯为市售可得的，或可根据本文所述的方法制备，或可采用本领域公知的方法制备(例如Org.Syn.，第78卷，220)。
或者，可采用本领域公知的方法将胺 转化为相应的异氰酸酯 该异氰酸酯与胺Y-NH2偶联可得到式(1)化合物。
流程-2 所有的取代基如式(1)所定义。
硫脲型式(1)化合物(即其中Q为＝C＝S的式1化合物)可采用本领域公知的方法由胺 与硫异氰酸酯Y-N＝C＝S缩合制备。所述胺和硫异氰酸酯为市售可得的，或可采用下述方法制备，或可采用本领域公知的技术制备。
流程-3 所有的取代基如式(1)所定义。
胍型式(1)化合物(即其中Q为＝C＝N-CN的式(1)化合物)可采用流程3的方法和本领域公知的以下方法由相应的硫脲化合物(其中硫脲化合物可例如采用流程2的方法制备)制备。本领域公知的方法可用于提供官能团保护硫脲起始反应物，随后去保护得到所需的产物。
流程-4 所有的取代基如式(1)所定义。
可采用流程4的方法制备磺酰胺型式(1)化合物(即其中Q为＝SO2的式(1)化合物)，将胺Y-NH2转化为中间体氨磺酰氯Y-NHSO2Cl，随后氨磺酰氯与胺5-het-NH2偶联。胺Y-NH2和胺5-het-NH2为市售可得的，或可采用本领域公知的方法制备，或可采用下述方法制备。
通过以下制备实施例来举例说明本文公开的本发明，不应理解为要局限本公开的范围。可选的机理路线和类似结构对本领域技术人员来说是显然的。
制备实施例1 步骤A向-78℃冷却浴中的搅动的300ml二氯甲烷溶液中加入氯磺酸(14.5ml，217.8mmol)。沿着烧瓶的侧壁缓慢加入3-甲氧基噻吩(10.0g，87.59mmol)的80ml二氯甲烷溶液。30分钟后，将冷却浴移走。于室温下继续反应2小时。停止搅拌，将混合物静置约10分钟，随后直接过滤，仔细通过2英寸硅胶垫。绿色胶状残余物用二氯甲烷萃取数次，随后过滤。减压浓缩滤液，得到10.75g(58％)灰白色(痕量灰绿色)固体状的噻吩-磺酰氯。
步骤B于室温下，向得自步骤A的噻吩-磺酰氯(10.12g，47.58mmol)的250ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(13.3ml，95.42mmol)，随后加入二乙胺(6.2ml，59.85mmol)。将混合物搅拌2小时，依次用水(50ml)、1.0M的盐酸(50ml×2)、水(50ml)和盐水洗涤。有机溶液经硫酸钠干燥，随后真空浓缩，得到11.54g(97％)浅小麦色固体状的二乙基磺酰胺(MH+＝250.0)。
步骤C于-78℃下，沿着烧瓶的侧壁向得自上述步骤B的二乙基磺酰胺(11.54g，46.28mmol)的230ml二氯甲烷的搅动溶液中滴加1.0M的三溴化硼的二氯甲烷溶液(58ml，58.0mmol)。将所得到的混合物搅拌过夜，冷却浴的温度从-78℃缓慢升至10℃。加入水(150ml)。分离混合物。水层用二氯甲烷(150ml)萃取；合并的有机层经盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，随后真空浓缩，得到11.16g(粗品，100％)暗褐色油状的相应的羟基-噻吩(MH+＝236.0)。
步骤D将得自上述步骤C的羟基-噻吩(11.16g，约46.27mmol)溶解于230ml二氯甲烷中，随后于室温下加入碳酸钾(16.0g，116.0mmol)。滴加溴(4.75ml，92.7mmol)。搅拌18小时后，将溶液倾析。固体残余物用二氯甲烷(100ml)萃取。合并有机层，用水(100ml×2)和10％的亚硫酸钠水溶液(100ml×2)洗涤。用1.0M的盐酸将亚硫酸钠洗液酸化至pH为约4，随后用二氯甲烷(100ml×2)萃取。将所有的有机层合并，经盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，随后真空浓缩，得到16.8g(粗品，100％)暗褐色油状的羟基-噻吩溴化物。
步骤E将得自上述步骤D的羟基-噻吩溴化物(16.8g，粗品，约46.27mmol)溶解于250ml丙酮中，随后加入碳酸钾(32.0g，232.0mmol)，随后加入碘甲烷(28ml，450mmol)。将所得到的混合物回流过夜。冷却至室温后，加入200ml二氯甲烷，将混合物通过1英寸硅胶垫过滤，用二氯甲烷冲洗。减压浓缩滤液至暗褐色油状物，通过快速柱层析纯化，用己烷、己烷-二氯甲烷(3∶1，2∶1，v/v)洗脱。除去溶剂，得到7.56g(50％)浅黄色油状的甲氧基-噻吩溴化物(M+＝328，M+2＝330)。
步骤F将烘箱中干燥过的两颈圆底烧瓶配备磁力搅拌棒、冷凝器、活栓，并在氮气下冷却。加入固体乙酸钯、rac-BINAP和碳酸铯。通过清洁用真空装置(house vacuum)将固体混合物脱气，再填充氮气。再重复该过程两次。加入噻吩-溴化物(5.5g，16.8mmol，得自步骤E)的100ml甲苯溶液，随后加入二苯甲酮亚胺。将混合物搅拌并加热回流3.5天。冷却至室温后，用乙醚(150ml)稀释混合物，通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩至暗褐色油状物，通过快速柱层析纯化，用己烷，己烷-二氯甲烷(2∶1，1∶1，1∶2，v/v)和二氯甲烷洗脱。除去溶剂，得到6.4g(89％)暗黄色油状的噻吩-亚胺(NH+＝429.1)。
步骤G于-78℃下，向噻吩亚胺(6.0g，13.9mmol，得自上述步骤F)的100ml二氯甲烷溶液中滴加1.0M的三溴化硼的二氯甲烷溶液(17.2ml，17.2mmol)。将混合物搅拌4小时，冷却浴的温度升至10℃。将冷却浴移走，继续反应45分钟。加入水(100ml)。10分钟后将两层分离，水层用二氯甲烷(50ml×2)萃取，合并的有机层经盐水洗涤。将有机溶液真空浓缩，得到暗红褐色油状物，用于下一步。使用饱和碳酸氢钠水溶液将水层调节至pH为约6，随后用二氯甲烷(100ml×2)萃取。萃取物经盐水洗涤，经硫酸钠干燥，随后通过0.5英寸硅胶垫过滤。将滤液浓缩，得到第一批羟基-胺产物(0.27g)。
将上述褐色油状物溶解于75ml甲醇中，随后加入乙酸钠(2.7g，32.91mmol)和盐酸羟胺(1.72g，24.75mmol)。于室温下将混合物搅拌2.5小时，用1.0M的氢氧化钠水溶液(50ml)猝灭。将含水混合物经乙醚(100ml×3)洗涤。合并的乙醚萃取物用25ml 1.0M的氢氧化钠水溶液再次萃取。合并碱性含水层，使用3.0M的盐酸调节至pH为约6.0，随后用二氯甲烷(100ml×4)萃取。有机萃取物经盐水洗涤，经硫酸钠干燥，随后通过0.5英寸硅胶垫过滤，用二氯甲烷冲洗。将滤液真空浓缩，得到2.55g第二批羟基-胺产物(共2.82g，82％，MH+＝251.0)。
制备实施例2.1-2.5 步骤A采用制备实施例1的步骤B所述的方法，但使用下表所述的胺，制得相应的噻吩-磺酰胺。
步骤B-F采用制备实施例1的步骤C-G所述的方法，并使用得自上述步骤A的噻吩-磺酰胺，制备表1中的羟基-噻吩-胺。
表1
制备实施例3
步骤A于室温下，将得自制备实施例2.3的二苄基磺酰胺-噻吩-胺(660mg，1.76mmol)与4ml浓硫酸搅拌5小时。加入冰水(50ml)。使用1.0M的氢氧化钠水溶液将含水混合物调节至pH为约5，随后用乙酸乙酯(200ml×4)萃取。有机萃取物经水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，随后真空浓缩，得到237mg所需的磺酰胺胺(69％，MH+＝194.23，[M-NH2]+＝178)。
制备实施例3.1-3.2采用制备实施例3所述的方法，使用指定的前体制备下表2所列的噻吩-胺。
表2
制备实施例4
步骤A将在制备实施例1的步骤F中制备的噻吩-亚胺(1.5g，3.5mmol)溶解于30ml二氯甲烷中。加入吡啶(0.85ml，10.4mmol)，随后加入固体N-氯-琥珀酰胺(0.94g，7.04mmol)。搅拌48小时后，用二氯甲烷(50ml)稀释混合物，经水(30ml)和盐水(30ml)洗涤。有机溶液经硫酸钠干燥，减压蒸发得到暗褐色油状物，通过制备TLC(二氯甲烷作为洗脱液)分离，得到0.66g(41％)暗红黄色油状的氯-亚胺(MH+＝463.1)。
步骤B采用制备实施例1的步骤G所述的方法，将上述步骤A中制得的氯-亚胺(0.61g，1.3mmol)转化为所需的羟基-噻吩胺(0.34g，92％，MH+＝285.1)。
制备实施例4.1 步骤A将得自制备实施例1的步骤F的噻吩-亚胺(1.5g，3.5mmol)溶解于30ml二氯甲烷中，随后加入碳酸钾(1.2g，8.70mmol)，随后滴加溴(0.32ml，6.25mmol)。搅拌2天后，加入水。将两层分离。水层用二氯甲烷(50ml×2)萃取。合并有机层，经10％的亚硫酸钠水溶液(40ml×2)和盐水(40ml)洗涤，经硫酸钠干燥，随后真空浓缩得到暗褐色油状物。该油状物通过制备TLC(二氯甲烷作为洗脱液)分离，得到0.96g(54％)浅黄色油状的所需的溴-亚胺(M+＝507，M+2＝509)。
步骤B将得自上述步骤A的溴-亚胺(0.95g，1.87mmol)溶解于15ml无水THF中，在-78℃浴中冷却，随后用沿着烧瓶的侧壁滴加的2.5M的正丁基锂的己烷溶液(1.2ml，3.0mmol)进行处理。30分钟后，滴加碘甲烷(0.35ml，5.62mmol)。继续反应5小时，此时将冷却浴缓慢升温至0℃。该混合物用水(25ml)猝灭，随后用二氯甲烷(50ml×2)萃取。有机萃取物经盐水洗涤，经硫酸钠干燥，随后真空浓缩，得到0.93g(粗品，大于100％)暗黄色油状的所需的甲基化的亚胺(MH+＝443.1)。
步骤C采用制备实施例1的步骤G所述的方法，将在上述步骤B中制备的粗品甲基-亚胺(0.93g)转化为甲基-羟基-胺(0.21g，41％，MH+＝265.0)。
制备实施例5 步骤A采用制备实施例1的步骤B所述的方法，但使用吗啉(4.0g，18.81mmol)，制得所需的吗啉代-磺酰胺(4.84g，98％)。
步骤B向氢化钠(1.4g，95％，55.42mmol)的50ml N，N′-二甲基甲酰胺(DMF)悬浮液中滴加乙硫醇。该悬浮液变为澄清的溶液，随后加至得自上述步骤A的吗啉代-磺酰胺(4.84g，18.38mmol)的15ml DMF的搅动的溶液中。所得到的混合物于95℃下加热4.5小时。当水相经过后处理后，制得脱甲基化的产物(4.07g，89％)。
步骤C、D和E采用制备实施例1的步骤D、E和F所述的方法，将得自上述步骤B的羟基-噻吩-磺酰胺(4.07g，16.33mmol)转化为相应的甲氧基-噻吩-亚胺(3.75g，69％)。
步骤F采用上述步骤B中使用的方法，将甲氧基-噻吩-亚胺(2.75g，6.17mmol)脱甲基化，得到羟基-噻吩-亚胺(2.42g，92％)。
步骤G采用制备实施例1的步骤G所述的方法，于室温下，将在上述步骤F中制备的羟基-噻吩-亚胺(2.42g，5.65mmol)用乙酸钠和盐酸羟胺的甲醇溶液处理，得到标题羟基-氨基-噻吩磺酰胺(1.06g，71％，MH+＝265.0)。
制备实施例5.1 采用制备实施例5所述的方法，不同之处在于使用吡咯烷代替吗啉，制得标题羟基-氨基-噻吩磺酰胺(MH+＝249)。
制备实施例6
步骤A根据Synthetic Communications，1990，20，2291-2295所述的方法，在回流的THF中，在O，O-二乙基偶磷亚碲酸钠(diethylphosphorotellurite)、三乙基苄基氯化铵(催化剂)和碘甲烷存在下，可将得自制备实施例1的步骤A的3-甲氧基-2-噻吩磺酰氯转化为甲基-3-甲氧基-2-砜。
步骤B-F采用制备实施例1的步骤C-G所述的方法，可将得自上述步骤A的甲基-3-甲氧基-2-噻吩砜转化为所需的羟基-胺噻吩砜。
制备实施例7 步骤A-D采用制备实施例1的步骤D-G所述的方法，可将优先根据文献(Acta Chemica Scandinavica，1992，46，654-660)制备的羟基-吡啶基噻吩转化为所需的吡啶基-羟基-胺。
制备实施例8
步骤A如果使用与制备实施例1步骤E中类似的甲基化方法，不同之处在于使用得自Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，1043的羟基酸，可制得所需的甲氧基甲基酯。
步骤B于室温下，用1.0M的氢氧化钠水溶液处理得自上述步骤A的甲氧基甲基酯，可水解得到相应的酸。
步骤C采用与Tetra.Lett.，1999，40，1721-1724中类似的方法，通过Curtius重排，依次在二苯基磷酰基叠氮化物(diphenylphosphoryl azide)和三乙胺的回流的甲苯溶液和叔丁醇存在下，得自上述步骤B的酸可转化为相应的氨基甲酸叔丁酯。
步骤D如果在上述步骤C中制得的氨基甲酸单叔丁酯用二碳酸二叔丁酯和合适的胺碱处理，可转化为氨基甲酸双叔丁酯。
步骤E采用与Synthesis，1986，1031中类似的方法，不同之处在于使用得自上述步骤D的产物，可制得所需的磺酰胺化合物。
步骤F依次用三溴化硼、三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理得自上述步骤E的产物，可制得所需的羟基-氨基-磺酰胺。
制备实施例9 步骤A如果用碘乙烷、碳酸钾的回流的丙酮溶液处理得自制备实施例8的步骤E的产物，可制得相应的二乙基磺酰胺。
步骤B采用制备实施例1的步骤C所述的方法，可将得自上述步骤A的产物脱甲基化。用三氟乙酸的二氯甲烷溶液进一步处理该脱甲基化的中间体，可得到所需的羟基-胺产物。
制备实施例10
步骤A用氢化钠和苄基溴的N，N-二甲基甲酰胺溶液处理1-甲基-4-溴-3-氨基吡唑(市售可得)，可转化为相应的N，N-二苄基氨基吡唑。
步骤B采用与Acta Chemica Scandinavica，1992，46，654-660中类似的方法，不同之处在于使用得自上述步骤A的产物，可制得所需的羟基-吡唑化合物。
步骤C采用制备实施例1的步骤E的方法，不同之处在于使用得自上述步骤B的产物，可制备甲基化的吡唑化合物。
步骤D采用制备实施例1的步骤A的方法，不同之处在于使用得自上述步骤C的产物，可得到所需的吡唑磺酰氯。
步骤E采用制备实施例1的步骤B的方法，不同之处在于使用得自上述步骤D的产物，可制得吡唑二乙基磺酰胺。
步骤F采用制备实施例1的步骤C的方法，不同之处在于使用得自上述步骤E的产物，可制得羟基-吡唑磺酰胺。
步骤G在氢气气氛下，如果得自上述步骤F的产物用10％的钯-碳(催化剂)/乙醇处理，可形成羟基-氨基-吡唑磺酰胺。
制备实施例11 步骤A在THF中，用1.0M的氢氧化钠水溶液处理根据Synthesis，2000，5，673所述的已知的方法制备的吡咯-甲酸乙酯，可水解为酸。
步骤B于室温下，如果用草酰氯以及催化量的N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷溶液处理得自上述步骤A的酸，30分钟后用固体碳酸钾和二乙胺处理，可制得所需的二乙基-酰氨基-吡咯。
步骤C采用制备实施例9的步骤B所述的方法，不同之处在于使用得自上述步骤B的产物，可制备所需的羟基-氨基-吡咯化合物。
制备实施例12 步骤A采用与Heterocycles 1995，41，709-720中类似的方法，在七水合硫酸亚铁的水溶液和乙醇存在下，2-氯-3-硝基噻吩可还原为2-氯-3-氨基噻吩。
步骤B采用与Org.Syn.，第78卷，第220页中类似的方法，用在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中的硫光气处理得自上述步骤A的2-氯-3-氨基-噻吩，可转化为所需的异氰酸酯。
制备实施例13 采用与Chem.Pharm.Bull.1996，44，2042-2050中类似的条件和方法，如果用二氯硫化碳处理得自制备实施例12的步骤A的2-氯-3-氨基噻吩，可制得2-氯-3-噻吩-异硫氰酸酯。
制备实施例14 步骤A采用J.Org.Chem.，1968，33，1295-1296所述的方法，如果依次用氯磺酸和氢氧化钠水溶液处理得自制备实施例12的步骤A的2-氯-3-氨基-噻吩，可制得相应的噻吩氨基磺酸钠。
步骤B类似于J.Org.Chem.，1976，41，4028-4029中使用的方法，如果用五氯化磷的回流的苯溶液处理得自上述步骤A的噻吩氨基磺酸钠，可制得所需的噻吩氨磺酰氯。
制备实施例15
采用制备实施例14的步骤A和B使用的方法，可将2，3-二氯苯胺转化为相应的氨磺酰氯。
制备实施例16 步骤A将4-溴-3-羟基-2-噻吩甲酸甲酯(20g，84.36mmol)溶解于400ml丙酮中。加入碳酸钾(58g，420.3mmol)，随后加入碘甲烷(45ml，424mmol)。将所得到的混合物加热回流4.5小时。冷却后，将混合物通过薄Celite硅藻土垫过滤，用二氯甲烷冲洗。将滤液真空浓缩，得到22.5g暗绿色固体状的4-溴-3-甲氧基-2-噻吩甲酸甲酯(粗品，100％，MH+＝251.0)。
步骤B将得自上述步骤A的产物(22.5g，84.36mmol)溶解于60ml四氢呋喃中，随后加入125ml 1.0M的氢氧化钠水溶液。将混合物于室温下搅拌4天，随后经乙醚(60ml×2)洗涤，使用1.0M的盐酸酸化至pH为约2。酸化后，沉淀出固体，随后过滤收集。将固体溶解于二氯甲烷-乙酸乙酯(约4∶1，v/v)中。有机溶液经水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，随后真空浓缩至浅黄色固体，再真空干燥过夜，得到17.95g 4-溴-3-甲氧基-2-噻吩甲酸(90％，MH+＝237.0)。
步骤C将得自上述步骤B的甲酸(3.26g，13.75mmol)用30ml浓硫酸处理。将混合物密封在单颈圆底烧瓶中，于65℃下加热4.5小时。冷却至室温后，将混合物倒入200ml碎冰中，随后用二氯甲烷(100ml×3)萃取。将有机萃取物合并，依次用水(50ml×2)、饱和碳酸氢钠(50ml×3)和盐水(50ml)洗涤。有机溶液经硫酸钠干燥，随后真空浓缩得到暗褐色油状物，通过快速柱层析纯化(biotage，二氧化硅柱)，使用己烷-二氯甲烷(3∶1，v/v)作为洗脱液。除去溶剂，得到1.83g浅黄色油状的3-溴-4-甲氧基噻吩(69％)。
步骤D于-78℃下，沿着烧瓶的内壁向在上述步骤C中制备的3-溴-4-甲氧基噻吩(550mg，2.85mmol)的30ml二氯甲烷的搅动的溶液中滴加氯磺酸(0.48ml，7.21mmol)。将混合物于-78℃下搅拌10分钟，于室温下继续搅拌1小时，随后通过1英寸硅胶垫过滤，用二氯甲烷冲洗。将滤液真空浓缩，得到270mg浅黄色油状的4-溴-3-甲氧基-2-噻吩磺酰氯(33％)。
步骤E于室温下，向在上述步骤D中制备的噻吩磺酰氯(270mg，0.926mmol)的15ml二氯甲烷的搅动的溶液中加入三乙胺，随后加入N-甲基-叔丁胺(0.25ml，2.094mmol)。20小时后，用50ml二氯甲烷稀释混合物，随后经水和盐水洗涤。有机溶液经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到油状残余物，通过制备TLC(二氯甲烷作为洗脱液)纯化，得到73mg近无色油状的标题溴-磺酰胺(23％)。
步骤F向单颈圆底烧瓶中加入溴-磺酰胺(73mg，0.2133mmol，得自上述步骤E)、乙酸钯(5mg，0.0223mmol)、binap(0.03212mmol)、碳酸铯(139mg，0.4266mmol)和二苯甲酮亚胺(0.06ml，0.358mmol)。通过清洁用真空装置对混合物抽真空，随后再填充氮气。加入3ml无水甲苯。将混合物再次抽真空，再填充氮气，并加热回流2.5天。冷却至室温后，加入二氯甲烷(50ml)，将混合物通过Celite硅藻土垫过滤，用二氯甲烷冲洗。将滤液真空浓缩，得到205mg暗褐色油状的所需的亚胺产物(粗品，MH+＝443.1)，无需纯化直接用于下一步骤。
步骤G将得自上述步骤F的亚胺(205mg，粗品，0.2133mmol)溶解于5ml甲醇中，随后加入乙酸钠(81mg，0.9873mmol)，随后加入盐酸羟胺(68mg，0.98mmol)。将混合物于室温下搅拌6.5小时，加入10ml1.0M的氢氧化钠水溶液猝灭。该含水混合物用二氯甲烷(30ml×3)萃取。将萃取物合并，经盐水洗涤，经硫酸钠干燥，随后真空浓缩至暗黄色油状物，通过制备TLC(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1，v/v)纯化，得到34mg(两步收率57％，MH+＝279.0)浅黄色油状的甲氧基-噻吩磺酰胺胺，静置固化。
步骤H向氢化钠(60％，45mg，1.13mmol)的3ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的搅动的悬浮液中滴加乙硫醇(0.1ml，1.34mmol)。10分钟后，该混合物变为澄清的溶液，随后用注射器取出1ml该溶液，滴加至甲氧基-噻吩磺酰胺胺的1ml DMF的搅动的溶液中。将混合物加热至95℃，并继续加热3.5小时。冷却后，将混合物倒入20ml 1.0M的氢氧化钠水溶液中。该含水混合物用二氯甲烷(30ml×3)洗涤。将有机洗液合并，用1.0M的氢氧化钠水溶液(15ml)和水(15ml)再次萃取。将水层和含水萃取物合并，使用1.0M的盐酸将pH调节至约6，随后用二氯甲烷(75ml×3)萃取。有机萃取物经盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，随后真空浓缩至暗黄色油状物。将该油状物溶解于乙酸乙酯(50ml)中，经水(10ml×2)和盐水(10ml)洗涤。将有机溶液干燥(硫酸钠)，随后真空浓缩，得到36mg黄色油状的羟基-噻吩磺酰胺胺(100％，MH+＝265.0)。
制备实施例16.1 步骤A采用制备实施例1 6的步骤E所述的方法，用三乙胺(0.28ml，2.0mmol)和叔丁胺(0.15ml，1.43mmol)的10ml二氯甲烷溶液处理，4-溴-3-甲氧基-2-噻吩-磺酰氯(190mg，0.65mmol，得自制备实施例16的步骤D)，可转化为标题叔丁基磺酰胺(56mg，26％，MH+＝328.1)。
步骤B采用制备实施例16的步骤F所述的方法，将得自上述步骤A的叔丁基磺酰胺(98mg，0.3mmol)转化为亚胺产物(296mg，粗品，MH+＝429.1)。
步骤C采用制备实施例6的步骤F和G所述的方法，将得自上述步骤B的亚胺产物(108mg，粗品，约0.25mmol)转化为所需的羟基-噻吩胺(25mg，两步收率40％，MH+＝251.0)。
制备实施例16.2 步骤A将得自制备实施例16.1的步骤A的叔丁基-噻吩磺酰胺(164mg，0.50mmol)用碳酸钾(700mg，5mmol)和碘乙烷(0.4ml，5mmol)的丙酮溶液处理，随后回流1.5天。将混合物过滤，固体物质用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩，通过快速柱层析纯化，使用0-30％的二氯甲烷己烷洗脱。除去溶剂，得到乙基-叔丁基-磺酰胺(151mg，85％)。
步骤B、C和D采用制备实施例16的步骤F、G和H所述的方法，将得自上述步骤A的乙基-叔丁基磺酰胺(150mg，0.42mmol)转化为羟基-氨基-噻吩(45mg，38％，MH+＝279.1)。
制备实施例16.3 步骤A采用制备实施例1的步骤F所述的方法，将得自制备实施例16的步骤C的3-溴-4-甲氧基-噻吩(0.90g，4.66mmol)转化为相应的亚胺(2.4g，粗品，纯化前，MH＋＝294.0)。
步骤B将得自上述步骤A的亚胺化合物(粗品，2.4g溶解于甲醇(40ml)和二氯甲烷(10ml)中。加入乙酸钠(0.92g，11.2mmol)和盐酸羟胺(0.58g，8.35mmol)。于室温下搅拌3小时后，加入30ml 1.0M的氢氧化钠水溶液。该混合物用二氯甲烷(75ml×3)萃取。有机萃取物经盐水洗涤，经硫酸钠干燥，随后真空浓缩得到油状残余物。该残余物与20ml1.0M的盐酸一起搅拌2小时，经乙醚(30ml×3)洗涤，随后使用1.0M的氢氧化钠水溶液调节至pH为约12。含水混合物用二氯甲烷(50ml×4)萃取。有机萃取物经盐水洗涤，干燥，浓缩，得到3-氨基-4-甲氧基-噻吩(0.414g，两步收率69％，MH+＝130.0)。
步骤C于室温下，将得自上述步骤B的3-氨基-4-甲氧基-噻吩(405mg，3.1 35mmol)和异氰酸2，3-二氯苯酯(0.74g，3.94mmol)的混合物的30ml二氯甲烷溶液搅拌过夜。过滤收集近无色的沉淀，经己烷洗涤，高真空干燥，得到795mg标题脲化合物(80％，MH+＝317.1)。
制备实施例17 步骤A采用制备实施例16的步骤E所述的方法，不同之处在于使用环丁胺代替N-甲基-N-叔丁胺，制备环丁基-噻吩磺酰胺。
步骤B采用与制备实施例16.2的步骤A中类似的方法，将得自上述步骤A的环丁基-噻吩-磺酰胺(325mg，0.99mmol)甲基化，得到所需的产物(300mg，89％，MH+＝342.1)。
步骤C和D采用制备实施例1的步骤F和G中使用的方法，将得自上述步骤B的溴化物(300mg，0.88mmol)转化为标题羟基-氨基-噻吩(78.5mg，34％，MH+263.0)。
制备实施例17.1 采用制备实施例17中使用的方法，不同之处在于在步骤A中使用环丙胺代替环丁胺，制得标题羟基-氨基-噻吩(MH+＝249.0)。
实施例20 于室温下，向得自制备实施例2.1的羟基-氨基-噻吩-二甲基磺酰胺(50mg，0.225mmol)的2ml二氯甲烷的搅动的溶液中加入异氰酸2，3-二氯苯酯(240mg，1.28mmol)。14小时(过夜)后，蒸发溶剂，通过制备TLC(二氯甲烷-甲醇＝30∶1，v/v，两次洗脱)分离油状残余物，得到67.5mg(73％)浅黄色固体状的脲产物(M+＝410.07)。
实施例20.1-20.2采用实施例20所述的方法，不同之处在于使用指定的异氰酸酯和得自制备实施例2.1的羟基-氨基-噻吩-二甲基磺酰胺，制得下表3中的脲型产物。
表3
实施例20.3-20.21采用实施例20所述的方法，不同之处在于使用制备的羟基-噻吩-胺和指定的市售可得的异氰酸酯，制备下表4中的脲型化合物。
表4
实施例21
步骤A将得自制备实施例16.3的步骤C的2-H-噻吩-脲(85mg，0.27mmol)部分溶解于二氯甲烷(4ml)中，随后于室温下滴加至氯磺酸(0.09ml，1.35mmol)的4ml二氯甲烷的搅动的溶液中。10分钟后，将混合物倒入碎冰中，随后用乙酸乙酯萃取数次。萃取物经水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到绿色油状的相应的噻吩磺酰氯(45mg)，直接用于下一步。
步骤B将噻吩磺酰氯(得自上述步骤A)、N-甲基-N-乙胺(0.05ml)和三乙胺(0.16ml)的混合物的3ml二氯甲烷溶液于室温下搅拌过夜。水相经过后处理后，制得油状物质，通过制备TLC纯化，得到所需的产物(6mg，两步收率5％，MH+＝437.0)。
步骤C将得自上述步骤B的甲氧基-噻吩脲化合物(6mg)溶解于2ml二氯甲烷中，随后在冰浴中冷却。加入1.0M的三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.05ml)。将混合物于0℃下搅拌15分钟，随后于室温下继续搅拌30分钟，随后用水猝灭。该含水混合物用二氯甲烷萃取，萃取物经盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到油状残余物，通过制备TLC纯化，得到标题产物(4mg，95％，MH+＝424)。
实施例21.1-21.14采用实施例21所述的方法，不同之处在于使用表5中所述的胺，合成相应的脲化合物。
表5
实施例22
于室温下，将得自制备实施例2.2的噻吩-胺(50mg，0.212mmol)和异硫氰酸2，3-二氯苯酯(90mg，0.441mmol)的混合物的2ml二氯甲烷溶液搅拌2天。该混合物用二氯甲烷(30ml)稀释，经饱和的碳酸氢钠水溶液、水、1.0N的盐酸和盐水洗涤。有机溶液经硫酸钠干燥，浓缩得到油状残余物，通过制备TLC(二氯甲烷-甲醇＝30∶1，v/v，两次洗脱)纯化，得到10.3mg(11％)浅黄色固体状的所需的产物(MH+＝442.1，熔点112-115℃)。
实施例30.2-30.7
采用实施例20所述的方法，不同之处在于使用指定的胺(A-NH2)，可制得下表6中的脲型产物。
表6
实施例30.8、30.9和30.11-30.20
采用实施例20所述的方法，不同之处在于使用指定的胺(A-NH2)和得自制备实施例12的2-氯-3-噻吩-异氰酸酯，可制得下表7中的脲型产物。
表7
实施例31.1-31.12
采用与Bioorg.Med.Chem.Lett.，2000，10，265-268中类似的方法，将指定的胺A-NH2与得自制备实施例14的噻吩-氨磺酰氯偶联，可形成下表8所列的磺酰胺产物。
表8
实施例32.1-32.11
采用实施例22所述的方法，不同之处在于使用指定的胺A-NH2，可制备下表9中所列的硫脲-产物。
表9
实施例33
用氰氨基铅(PbNCN)的回流的乙腈-DMF溶液处理，得自实施例32.1的二氯苯胺基-硫脲化合物可直接转化为相应的氰基胍(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.，2000，10，265-268；J.Med.Chem.，1977，20，901)。
实施例33.1-33.11采用实施例33中使用的方法，下表10中所列的氰基胍化合物可由相应的硫脲前体制备。
表10
本发明化合物可用于治疗CXC-趋化因子介导性病症和疾病。这种作用表现为抑制IL-8和GRO-α趋化因子的能力，由以下体外分析证实。
受体结合分析CXCR1 SPA分析对于96孔板的各孔，用CXCR1分析缓冲液(25mM HEPES，pH7.8，2mM CaCl2，1mM MgCl2，125 mM NaCl，0.1％BSA)(Sigma)制备2.2μghCXCR1-CHO过度表达膜(Biosignal)和100μg/孔WGA-SPA珠(Amersham)的160μl反应混合物。0.5nM配体[125I]-IL-8(NEN)母液用CXCR1分析缓冲液制备。10X受试化合物母液用10％DMSO(Sigma)制备。如下将以上溶液加入96-孔分析板(PerkinElmer)20μl受试化合物或DMSO、160μl反应混合物、20μl配体母液(最终[配体]＝0.05nM)。在板振荡器上将分析板振荡5分钟，然后温育12小时，然后用Microbeta Trilux计数器(PerkinElmer)检测cpm/孔。确定全部结合-NSB(250nM IL-8)的抑制百分数得到IC50值。
对于CXC则测定，实施例20、20.1、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、20.10、20.11、20.12、20.13、20.14、20.15、20.16、20.17、20.18、20.19、20.20、20.21、21、21.1、21.2、2 1.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、21.10、21.11、21.12、21.1 3、21.14和22化合物的Ki为0.652μM至大于29μM。
对于CXCR1测定，实施例20.3、20.11、20.13、20.14、20.15、20.16、20.18、20.19、21.5、21.6、21.7、21.10和21.14化合物的Ki为0.652μM至1.92μM。
实施例20.14化合物的Ki为0.652μM。
CXCR2 SPA分析对于96孔板的各孔，用CXCR2分析缓冲液(25mM HEPES，pH7.4，2mM CaCl2，1mM MgCl2)制备2.5μg hCXCR2-CHO过度表达膜(Biosignal)和200μg/孔WGA-SPA珠(Amersham)的160μl反应混合物。1nM配体[125I]-IL-8(NEN)母液用CXCR2分析缓冲液制备。10X受试化合物母液用DMSO(Sigma)制备。如下将以上溶液加入96-孔分析板(PerkinElmer或Corning)20μl受试化合物或DMSO、160μl反应混合物、20μl配体母液(最终[配体]＝0.1nM)。在板振荡器上将分析板振荡5分钟，然后温育12小时，然后用Microbeta Trilux计数器(PerkinElmer)检测cpm/孔。
对于CXCR2测定，实施例20、20.1、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、20.10、20.11、20.12、20.13、20.14、20.15、20.16、20.17、20.18、20.19、20.20、20.21、21、2 1.1、21.2、21.3、21 4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、21.10、21.11、21.12、21.13、21.14和22化合物的Ki为5nM至14800nM。
对于CXCR2测定，实施例20、20.1、20.3、20.7、20.10、20.12、20.15、20.16、20.17、20.18、20.19、20.21、21、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.10、21.12、21.14和22化合物的Ki为5nM至91nM。
对于CXCR2测定，实施例20.16、21.1、21.4、21.6、21.7和21.14化合物的Ki为5nM至10nM。
用于CXCR2测定，实施例20.16化合物的Ki为6nM。
钙荧光分析(FLIPR)将hCXCR2和Gαζ/q稳定转染的HEK293细胞以10,000细胞/孔接种到多聚-D-赖氨酸黑色/澄清板(Becton Dickinson)，在5％CO2、37℃下温育48小时。然后将培养物用4mM fluo-4，AM(MolecularProbes)在Dye Loading Buffer(1％FBS，HBSS w.Ca & Mg，20mMHEPES(Cellgro)，2.5mM Probenicid(Sigma))中温育1小时。将培养物用洗涤缓冲液(HBSS w Ca，& Mg，20mM HEPES，Probenicid(2.5mM))洗涤3次，然后加入100μl/孔洗涤缓冲液。
在温育时，各种化合物制备为0.4％DMSO(Sigma)和洗涤缓冲液的4X母液，加入到它们各自的第一加料板孔中。IL-8或GRO-α(R&D Systems)4X浓缩液在洗涤缓冲液+0.1％BSA中制备，将其加入它们各自的第二加料板孔中。
将培养板和两块加料板放入FLIPR成像系统检查钙荧光在加入化合物后以及加入配体后的变化。简要地讲，将50μl化合物溶液或DMSO溶液加入相应的孔中，用FLIPR检测钙荧光变化1分钟。在仪器内温育3分钟后，然后加入50μl配体，用FLIPR仪器检测钙荧光变化1分钟。确定各刺激曲线下的面积，所得值用于确定化合物(激动剂)的刺激百分数以及对配体的总钙反应(0.3nM IL-8或GRO-α)的抑制百分数，得到受试化合物的IC50值。
293-CXCR2的趋化分析用293-CXCR2细胞(过度表达人CXCR2的HEK-293细胞)的Fluorblok小室(insert)(Falcon)进行趋化分析。此处使用的标准方案如下1.在37℃用胶原IV(2μg/ml)包被小室2小时。
2.除去所述胶原，让小室风干过夜。
3.用10μM钙黄绿素AM(Molecular Probes)标记细胞2小时。标记在含2％FBS的完全培养基中完成。
4.在基本培养基(0.1％BSA)中制备化合物的稀释物，放置到所述小室内，所述小室位于24孔板的孔内。在所述孔中有含0.25nM IL-8的基本培养基。洗涤细胞，重新悬浮于基本培养基，以50,000细胞/小室加入小室。
5.将板温育2小时，取出小室，放入新的24孔。
在激发＝485nM和发射＝530nM检测荧光。
细胞毒性分析用293-CXCR2细胞进行CXCR2化合物的细胞毒性分析。测试多个浓度的化合物得到在高浓度时的毒性，以确定它们是否可以在结合分析以及基于细胞的分析中进一步评价。
方案如下1.将293-CXCR2细胞以5000细胞/孔浓度接种到完全培养基过夜。
2.用基本培养基w/0.1％BSA制备化合物的稀释物。倾出完全培养基，加入化合物的稀释物。将板温育4、24和48小时。用10uM钙黄绿素AM标记细胞15分钟以检测细胞存活率。检测方法同上。
软琼脂分析将10,000 SKMEL-5细胞/孔加入1.2％琼脂与含不同稀释度化合物的完全培养基的混合物。琼脂的终浓度为0.6％。在21天后，将存活细胞群用MTT溶液(1mg/ml PBS溶液)染色。然后将板扫描检测群落数量和大小。通过整个面积与化合物浓度的关系确定IC50值。
虽然用上述具体的实施方案描述了本发明，但其许多选择、改变和变体对本领域普通的技术人员来说是显然的。所有的这些选择、改变和变体在本发明的宗旨和范围内。
权利要求
1.一种具有下式结构的化合物 及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中Y选自未取代的苯基、取代的苯基、未取代的吡啶基、取代的吡啶基、未取代的吡嗪基、取代的吡嗪基、未取代的嘧啶基、取代的嘧啶基、未取代的噻吩基、取代的噻吩基、未取代的噻唑基、取代的噻唑基、未取代的呋喃基、取代的呋喃基、未取代的异唑基、取代的异唑基、未取代的唑基、取代的唑基、未取代的萘基、取代的萘基、未取代的吲哚基、取代的吲哚基、未取代的苯并咪唑基、取代的苯并咪唑基、未取代的苯并二氧杂环戊烯基、取代的苯并二氧杂环戊烯基、未取代的喹啉基、取代的喹啉基、未取代的苯并呋喃基、取代的苯并呋喃基、取代的苯并噻吩基、未取代的苯并噻吩基、未取代的吡咯基、取代的吡咯基、未取代的异噻唑基、取代的异噻唑基、未取代的吡唑基、取代的吡唑基、未取代的哒嗪基、取代的哒嗪基、未取代的异喹啉基、取代的异喹啉基、未取代的吡啶并吡嗪基、取代的吡啶并吡嗪基、未取代的萘啶基、取代的萘啶基、未取代的三唑基、取代的三唑基、未取代的四唑基、取代的四唑基、未取代的三嗪基、取代的三嗪基、未取代的苯并吡喃基、取代的苯并吡喃基、未取代的蝶啶基、取代的蝶啶基、未取代的嘌呤基和取代的嘌呤基；所述取代的Y基团被1-5个独立选自以下的取代基取代-OH、卤素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR11R12、-NR11-(CO)NR11R12、-C(O)NR11R12、-CO2R11、-OR11、-SO(t)NR11R12、-NR11SO(t)R12、-COR11、取代的芳基、未取代的芳基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳基烷基、未取代的芳基烷基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的芳氧基、未取代的芳氧基、取代的杂芳基烷基、未取代的杂芳基烷基、取代的杂芳基烷氧基、未取代的杂芳基烷氧基、取代的杂环烷基、未取代的杂环烷基、取代的羟基烷基、未取代的羟基烷基；其中与Ar键合的取代的取代基被1-6个独立选自以下的取代基取代卤素、-CF3、-COR11、-OR11、-NR11R12、-NO2、-CN、-SO2R11、-SO2NR11R12、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR11CO2R12和-CO2R11；Q选自 和 5-het部分的环为选自以下的杂芳基噻吩基、异噻唑基、吡咯基和吡唑基；R1与所述5-het的碳原子键合，且R1选自氢、卤素、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的烷氧基、取代的烷氧基、-OH、-OCF3、-CF3、-CN、-NO2、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-SO(t)NR11R12、-SO(t)R11、-C(O)NR11OR12、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基和取代的杂芳基；R2与所述5-het的碳原子键合，且R2选自-OH、-OC(O)NHR16、-NHC(O)R16和-NHS(O)2R16；n＝0或1；n′＝0或1；当n为1时，R3与所述5-het的碳原子键合，且R3选自卤素、氰基、-CF3、取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基和未取代的杂芳基；当n′为1时，R4与所述5-het的氮原子键合，且R4选自取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、-COOR17和-OR17；R5选自氢、氰基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的芳基烷基、未取代的芳基烷基、-S(O)tNR13R14、-S(O)tR13、-SO2氟烷基、-C(O)2R13、-C(O)NR13R14和-C(O)R13；R11和R12独立选自氢、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的烷基芳基、取代的烷基芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的环烷基、取代的环烷基、羧基烷基、氨基烷基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、未取代的杂环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、未取代的环烷基烷基、取代的环烷基烷基、未取代的杂环基、取代的杂环基、未取代的氟烷基和取代的氟烷基；或R11和R12与在基团-C(O)NR11R12和-SO(t)NR11R12中与它们相连的氮原子一起形成未取代或取代的饱和的杂环，所述环任选包含1-3个其他杂原子，其中所述任选的杂原子选自O、S和-N(R15)，其中在取代的环化的R11和R12基团上任选存在1-3个取代基，各取代基独立选自烷基、芳基、羟基、氰基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基、氨基烷基、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)tNR13R14、-C(O)R13、-SO2R13、-NHC(O)NR13R14、-NHC(O)OR13、卤素和-N(R15)2，其中R15各自独立选择；R13和R14独立选自H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的环烷基、取代的环烷基、未取代的杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基；R15选自H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的氟烷基、取代的氟烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、-C(O)2R13、-C(O)NR13R14、-S(O)tNR13R14、-C(O)R13和-SO2R13；R16选自取代的烷基、未取代的烷基、取代的氟烷基、未取代的氟烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基和未取代的杂芳基；R17选自烷基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、未取代的氟烷基、取代的氟烷基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基和未取代的环烷基；其中当所述取代的R1、R3、R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基团不是取代的烷基时，则所述取代的R1、R3、R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基团的取代基独立选自烷基、-CF3、-OH、烷氧基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、氨基烷基、氟烷基、氟烷氧基、环烷基、环烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-C(O)2R13a、-C(O)NR13aR14a、-S(O)tNR13aR14a、-C(O)R13a、-SO2R13a和-N(R15a)2，其中R13a、R14a和R15a各自独立选自未取代的烷基、未取代的芳基、卤基取代的芳基、未取代的芳基烷基、卤基取代的芳基烷基和未取代的环烷基，除了所述环化的R11和R12任选如上所述被取代之外；其中当所述取代的R1、R3、R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基团为取代的烷基时，则所述取代的R1、R3、R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基团的取代基独立选自-CF3、-OH、烷氧基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、氨基烷基、氟烷基、氟烷氧基、环烷基、环烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-C(O)2R13a、-C(O)NR13aR14a、-S(O)tNR13aR14a、-C(O)R13a、-SO2R13a和-N(R15a)2，其中R13a、R14a和R15a各自独立选自未取代的烷基、未取代的芳基、卤基取代的芳基、未取代的芳基烷基、卤基取代的芳基烷基和未取代的环烷基，除了所述环化的R11和R12任选如上所述被取代之外；和t为1或2。
2.权利要求1的化合物，其中Y选自 和 其中k＝0-5；m＝0-4；q＝0-3；p＝0-2；R6和R7独立选自-OH、卤素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR11R12、-NR11(CO)NR11R12、-C(O)NR11R12、-CO2R11、-OR11、-SO(t)NR11R12、-NR11SO(t)R12、-COR11、取代的芳基、未取代的芳基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳基烷基、未取代的芳基烷基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的芳氧基、未取代的芳氧基、取代的杂芳基烷基、未取代的杂芳基烷基、取代的杂芳基烷氧基、未取代的杂芳基烷氧基、取代的杂环烷基、未取代的杂环烷基、取代的羟基烷基和未取代的羟基烷基；其中所述R6基团被1-6个取代基取代，所述取代的R7基团任选被1-6个取代基取代，且所述取代的R6基团上的各取代基与所述取代的R7基团上的各取代基独立选自R11、卤素、-CF3、-COR11、-OR11、-NR11R12、-NO2、-CN、-SO2R11、-SO2NR11R12、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR11CO2R12和-CO2R11。
3.权利要求1的化合物，其中5-het选自 和
4.权利要求1的化合物，其中5-het选自 和 Q选自 和 和Y选自 和 k＝0-5；q＝0-3；p＝0-2；R6和R7独立选自-OH、卤素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR11R12、-NR11(CO)NR11R12、-C(O)NR11R12、-CO2R11、-OR11、-SO(t)NR11R12、-NR11SO(t)R12、-COR11、取代的芳基、未取代的芳基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳基烷基、未取代的芳基烷基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的芳氧基、未取代的芳氧基、取代的杂芳基烷基、未取代的杂芳基烷基、取代的杂芳基烷氧基、未取代的杂芳基烷氧基、取代的杂环烷基、未取代的杂环烷基、取代的羟基烷基和未取代的羟基烷基；其中所述R6基团被1-6个取代基取代，所述取代的R7基团任选被1-6个取代基取代，且所述取代的R6基团上的各取代基与所述取代的R7基团上的各取代基独立选自R11、卤素、-CF3、-COR11、-OR11、-NR11R12、-NO2、-CN、-SO2R11、-SO2NR11R12、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR11CO2R12和-CO2R11。
5.权利要求4的化合物，其中5-het选自 和 Q选自 和 和Y选自 和
6.权利要求5的化合物，其中5-het为 Q选自 和 Y为 R1选自-SO(t)NR11R12和-SO(t)R11；R2选自-OH和-OC(O)NHR16；R3选自H、烷基、卤素和-CF3；R6选自卤素和烷基；和k为2，R6各自独立选择。
7.权利要求6的化合物，其中R1为-SO2NR11R12；R3选自H、Cl和-CF3；R11选自H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的环烷基和取代的环烷基；R12选自H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的环烷基和取代的环烷基；R2选自-OH和-OC(O)NHR16；R16选自烷基、芳基和杂芳基；和Y为 其中R6各自独立选择。
8.权利要求1的化合物，其中5-het选自 和 R1选自 和-SO2NH2；R2选自-OH、-OC(O)NHCH2CH3、-OC(O)NHCH(CH3)2和-NHCOCF3；当n为1时，R3选自H、Cl和-CH3；当n′为1时，R4为CH3；Q选自 和 R5选自H、-CN、-SO2Ph、 和 和Y选自 和
9.权利要求8的化合物，其中5-het选自 和 R1选自 和 R5为-CN或 和Y选自 和
10.权利要求1的化合物，所述化合物为分离的纯净形式。
11.一种具有下式结构的化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Y选自未取代的苯基、取代的苯基、未取代的吡啶基、取代的吡啶基、未取代的吡嗪基、取代的吡嗪基、未取代的嘧啶基、取代的嘧啶基、未取代的噻吩基、取代的噻吩基、未取代的噻唑基、取代的噻唑基、未取代的呋喃基、取代的呋喃基、未取代的异唑基、取代的异唑基、未取代的唑基、取代的唑基、未取代的萘基、取代的萘基、未取代的吲哚基、取代的吲哚基、未取代的苯并咪唑基、取代的苯并咪唑基、未取代的苯并二氧杂环戊烯基、取代的苯并二氧杂环戊烯基、未取代的喹啉基、取代的喹啉基、未取代的苯并呋喃基、取代的苯并呋喃基、取代的苯并噻吩基、未取代的苯并噻吩基、未取代的吡咯基、取代的吡咯基、未取代的异噻唑基、取代的异噻唑基、未取代的吡唑基、取代的吡唑基、未取代的哒嗪基、取代的哒嗪基、未取代的异喹啉基、取代的异喹啉基、未取代的吡啶并吡嗪基、取代的吡啶并吡嗪基、未取代的萘啶基、取代的萘啶基、未取代的三唑基、取代的三唑基、未取代的四唑基、取代的四唑基、未取代的三嗪基、取代的三嗪基、未取代的苯并吡喃基、取代的苯并吡喃基、未取代的蝶啶基、取代的蝶啶基、未取代的嘌呤基和取代的嘌呤基；所述取代的Y基团被1-5个独立选自以下的取代基取代-OH、卤素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR11R12、-NR11-(CO)NR11R12、-C(O)NR11R12、-CO2R11、-OR11、-SO(t)NR11R12、-NR11SO(t)R12、-COR11、取代的芳基、未取代的芳基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳基烷基、未取代的芳基烷基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的芳氧基、未取代的芳氧基、取代的杂芳基烷基、未取代的杂芳基烷基、取代的杂芳基烷氧基、未取代的杂芳基烷氧基、取代的杂环烷基、未取代的杂环烷基、取代的羟基烷基、未取代的羟基烷基；其中与Y键合的取代的取代基被1-6个独立选自以下的取代基取代卤素、-CF3、-COR11、-OR11、-NR11R12、-NO2、-CN、-SO2R11、-SO2NR11R12、-NR11C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR11CO2R12和-CO2R11；Q选自 和 5-het部分的环为选自以下的杂芳基环噻吩基、异噻唑基、吡咯基和吡唑基；R1与所述5-het的碳原子键合，且R1选自氢、卤素、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的烷氧基、取代的烷氧基、-OH、-OCF3、-CF3、-CN、-NO2、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-SO(t)NR11R12、-SO(t)R11、-C(O)NR11OR12、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基和取代的杂芳基；n＝0或1；n′＝0或1；当n为1时，R3与所述5-het的碳原子键合，且R3选自卤素、氰基、-CF3、取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基和未取代的杂芳基；当n′为1时，R4与所述5-het的氮原子键合，且R4选自取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、-COOR17和-OR17；R5选自氢、氰基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的烷氧基、未取代的烷氧基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的芳基烷基、未取代的芳基烷基、-S(O)tNR13R14、-S(O)tR13、-SO2氟烷基、-C(O)2R13、-C(O)NR13R14和-C(O)R13；R11和R12独立选自氢、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的烷基芳基、取代的烷基芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的环烷基、取代的环烷基、羧基烷基、氨基烷基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、未取代的杂环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、未取代的环烷基烷基、取代的环烷基烷基、未取代的杂环基、取代的杂环基、未取代的氟烷基和取代的氟烷基；或R11和R12与在基团-C(O)NR11R12和-SO(t)NR11R12中与它们相连的氮原子一起形成未取代或取代的饱和的杂环，所述环任选包含1-3个其他杂原子，其中所述任选的杂原子选自O、S和-N(R15)，其中在取代的环化的R11和R12基团上任选存在1-3个取代基，各取代基独立选自烷基、芳基、羟基、氰基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基、氨基烷基、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)tNR13R14、-C(O)R13、-SO2R13、-NHC(O)NR13R14、-NHC(O)OR13、卤素和-N(R15)2，其中R15各自独立选择；R13和R14独立选自H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的环烷基、取代的环烷基、未取代的杂芳基烷基和取代的杂芳基烷基；R15选自H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的氟烷基、取代的氟烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、-C(O)2R13、-C(O)NR13R14、-S(O)tNR13R14、-C(O)R13和-SO2R13；R17选自烷基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、未取代的氟烷基、取代的氟烷基、未取代的芳基烷基、取代的芳基烷基、未取代的杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、取代的环烷基和未取代的环烷基；其中当所述取代的R1、R3、R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15和R17基团不是取代的烷基时，则所述取代的R1、R3、R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基团的取代基独立选自烷基、-CF3、-OH、烷氧基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、氨基烷基、氟烷基、氟烷氧基、环烷基、环烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-C(O)2R13a、-C(O)NR13aR14a、-S(O)tNR13aR14a、-C(O)R13a、-SO2R13a和-N(R15a)2，其中R13a、R14a和R15a各自独立选自未取代的烷基、未取代的芳基、卤基取代的芳基、未取代的芳基烷基、卤基取代的芳基烷基和未取代的环烷基，除了所述环化的R11和R12任选如上所述被取代之外；其中当所述取代的R1、R3、R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15和R17基团为取代的烷基时，则所述取代的R1、R3、R4、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17基团的取代基独立选自-CF3、-OH、烷氧基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、氨基烷基、氟烷基、氟烷氧基、环烷基、环烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-C(O)2R13a、-C(O)NR13aR14a、-S(O)tNR13aR14a、-C(O)R13a、-SO2R13a和-N(R15a)2，其中R13a、R14a和R15a各自独立选自未取代的烷基、未取代的芳基、卤基取代的芳基、未取代的芳基烷基、卤基取代的芳基烷基和未取代的环烷基，除了所述环化的R11和R12任选如上所述被取代之外；和t为1或2。
12.权利要求11的化合物，其中R1选自杂芳基和氨基磺酰基。
13.权利要求12的化合物，其中R1为-SO(2)NR11R12；和R11和R12独立选自H、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的环烷基、取代的环烷基，且当R11和R12与它们相连的氮原子一起成环时，则形成未取代或取代的饱和的杂环。
14.权利要求1的化合物，所述化合物选自 和 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
15.权利要求1的化合物，所述化合物选自 和 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
16.权利要求1的化合物，所述化合物选自 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
17.权利要求1的化合物，所述化合物选自 和 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
18.权利要求1的化合物，所述化合物选自 和 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
19.权利要求1的化合物，其为具有下式结构的化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
20.一种具有下式结构的化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
21.一种药物组合物，所述组合物包含至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体。
22.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在生产用于治疗CXCR1或CXCR2趋化因子介导的疾病的药物中的用途。
23.权利要求22的用途，其中所述药物与至少一种用于治疗趋化因子介导的疾病的其他药物、药剂、抗体和/或抑制剂同时或序贯使用。
24.权利要求22的用途，其中所述化合物与CXCR1受体结合。
25.权利要求22的用途，其中所述化合物与CXCR2受体结合。
26.权利要求22的用途，其中所述药物与至少一种选自以下的药物同时或序贯使用改善疾病的抗风湿药、非甾类抗炎药、COX-2选择性抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、类固醇、生物反应调节剂和用于治疗趋化因子介导的疾病的其他抗炎症药物或治疗剂。
27.权利要求26的用途，其中所述疾病为炎症。
28.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在生产用于治疗癌症的药物中的用途。
29.权利要求28的用途，其中所述药物与至少一种选自以下的抗肿瘤药同时或序贯使用(1)吉西他滨、(2)紫杉醇、(3)5-氟尿嘧啶、(4)环磷酰胺、(5)替莫唑胺和(6)长春新碱。
30.权利要求28的用途，其中所述药物与至少一种选自以下的药物一起使用微管影响剂、抗肿瘤药、抗血管生成剂、VEGF受体激酶抑制剂、抗VEGF受体抗体、干扰素和放疗。
31.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在生产用于治疗血管生成的药物中的用途。
32.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在生产用于治疗血管原性眼病的药物中的用途。
33.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在生产用于治疗哮喘的药物中的用途。
34.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在生产用于治疗需要这种治疗的患者的肺病的药物中的用途，所述治疗包括所述药物与至少一种选自以下的化合物同时或序贯使用糖皮质素、5-脂氧合酶抑制剂、β-2肾上腺素受体激动剂、毒蕈碱M1拮抗剂、毒蕈碱M3拮抗剂、毒蕈碱M2激动剂、NK3拮抗剂、LTB4拮抗剂、半胱氨酰白三烯拮抗剂、支气管扩张药、PDE4抑制剂、PDE抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、MMP抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、磷脂酶D抑制剂、组胺H1拮抗剂、组胺H3拮抗剂、多巴胺激动剂、腺苷A2激动剂、NK1和NK2拮抗剂、GABA-b激动剂、伤害感受肽激动剂、祛痰药、粘液溶解剂、减充血剂、抗氧化剂、抗IL-8抗体、抗IL-5抗体、抗IgE抗体、抗TNF抗体、IL-10、粘附分子抑制剂和生长激素。
35.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在生产用于治疗多发性硬化的药物中的用途，所述药物与至少一种选自以下的化合物同时或序贯使用醋酸格拉默、糖皮质素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌和CB2-选择性药。
36.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在生产用于治疗多发性硬化的药物中的用途，所述药物与至少一种选自以下的化合物同时或序贯使用甲氨蝶呤、环孢菌素、来氟米特、柳氮磺吡啶、倍他米松、β-干扰素、醋酸格拉默、泼尼松、etonercept和英夫利昔单抗。
37.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在生产用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途，所述药物与至少一种选自以下的化合物同时或序贯使用COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、类固醇、PDE 4抑制剂、抗TNF-α化合物、MMP抑制剂、糖皮质素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性药和用于治疗类风湿性关节炎的其他类型化合物。
38.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在生产用于治疗中风和缺血性再灌注损伤的药物中的用途，所述药物与至少一种选自以下的化合物同时或序贯使用溶栓药、抗血小板药、拮抗剂、抗凝血药和用于治疗类风湿性关节炎的其他化合物。
39.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在生产用于治疗中风和缺血性再灌注损伤的药物中的用途，所述药物与(b)至少一种选自以下的化合物同时或序贯使用替奈普酶、TPA、阿替普酶、阿昔单抗、eftiifbatide和肝素。
40.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在生产用于治疗牛皮癣的药物中的用途，所述药物与至少一种选自以下的化合物同时或序贯使用免疫抑制剂、类固醇和抗TNF-α化合物。
41.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在生产用于治疗选自以下的疾病的药物中的用途疼痛、急性炎症、慢性炎症、类风湿性关节炎、牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸道疾病、关节炎、炎性肠病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、中风、缺血性再灌注损伤、肾再灌注损伤、肾小球肾炎、血栓形成、阿尔茨海默病、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥、疟疾、急性呼吸窘迫综合征、延迟型过敏、动脉粥样硬化、脑缺血、心脏缺血、骨关节炎、多发性硬化、再狭窄、血管生成、骨质疏松、龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波济肉瘤性病毒、脑膜炎、囊性纤维化、早产、咳嗽、瘙痒症、多器官功能障碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、牛皮病关节炎、疱疹、脑炎、CNS脉管炎、创伤性脑损伤、CNS肿瘤、蛛网膜下出血、外科手术后创伤、问质性肺炎、过敏、晶体性关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性窦炎、血管原性眼病、眼部炎症、未熟儿视网膜病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性优选湿型黄斑变性、角膜血管生成、多肌炎、脉管炎、痤疮、胃溃疡、十二指肠溃疡、乳糜泻、食管炎、舌炎、气管梗阻、气管过度反应、支气管扩张、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气管炎、心肺病、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血症、充气过度、低氧血症、高氧症诱发性炎症、缺氧、手术性肺容积减少、肺部纤维化、肺动脉高血压、右心室肥大、连续非卧床腹膜透析式腹膜炎(CAPD)、粒细胞性埃利希病、结节病、小气管疾病、通气与血流灌注比例失调、喘鸣、感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、烧伤疗法、牙周炎、癌症、移植再灌注损伤和早期移植排斥。
42.权利要求41的用途，其中所述(a)同种异体移植排斥选自急性同种异体移植排斥和慢性同种异体移植排斥；(b)早期移植排斥为急性同种异体移植排斥；(c)自身免疫性耳聋为梅尼埃尔氏病；(d)心肌炎为病毒性心肌炎；(e)神经病选自IgA神经病、膜性神经病和自发性神经病；(f)自身免疫性疾病为贫血；和(g)脉管炎综合征选自巨细胞动脉炎、贝切特病和韦格内肉芽肿病。
43.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在生产用于治疗的药物中的用途。
44.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在生产用于治疗关节炎的药物中的用途。
45.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在生产用于治疗的药物中的用途。
46.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在生产用于治疗疼痛的药物中的用途。
47.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在生产用于治疗疼痛的药物，所述药物与至少一种选自以下的药物一起使用NSAID、COXIB抑制剂、抗抑郁药和抗惊厥药中的用途。
48.至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在生产用于治疗急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛或神经性疼痛的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种具有式(1)的通用结构的化合物，所述化合物用于治疗、预防或改善CXCR1或CXCR2趋化因子介导的疾病。
文档编号C07D231/38GK1984899SQ200580023232
公开日2007年6月20日 申请日期2005年5月11日 优先权日2004年5月12日
发明者J·曹, A·G·塔弗拉斯, C·J·阿基, D·伦德尔, J·费恩, T·普里斯特利, A·雷加尼 申请人:先灵公司