用于质子泵拮抗剂的口服药物制剂的制作方法

专利名称：用于质子泵拮抗剂的口服药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于质子泵拮抗剂的多颗粒形式或片剂形式的口服药物制剂。
背景技术：
不可逆质子泵抑制剂(H+/K+ATP酶抑制剂，PPI)，尤其是例如在EP-A-0005129，EP-A-0166287、EP-A-0174726和EP-A-0268956中公开的吡啶-2-基甲基亚磺酰-1H-苯并咪唑，由于其抑制H+/K+-ATP酶的作用，对因胃酸分泌增多引起的疾病的治疗具有重要性。不可逆质子泵抑制剂是能与造成胃中酸分泌的酶(H+/K+-ATP酶)共价(因此不可逆)结合的物质[作用机理的描述例如见Wurst等，The YaleJournal of Biology and Medicine 69，(1996)，233-243]。市场上现有的这类活性成分的实例是5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰]-1H-苯并咪唑(INN奥美拉唑)，5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰]-1H-苯并咪唑(INN泮托拉唑)2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰]-1H-苯并咪唑(INN兰索拉唑)和2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰}-1H-苯并咪唑(INN雷贝拉唑)。
因为它们在中性、特别是酸性环境中有强烈的分解倾向，并且还形成高度带色的分解产物，所以对于口服制剂必须保护这种不可逆质子泵抑制剂不受酸的作用。对于高度酸不稳定的吡啶-2-基甲基亚磺酰-1H-苯并咪唑，它们还必须以其碱金属盐例如钠盐的形式，或者与碱性物质一起，加工成药片核心或小粒。因为适合作为肠溶衣的物质具有羧基，会产生肠溶衣从内部部分甚至完全溶解的问题，因为内部为碱性环境，而且游离的羧基促进活性成分的分解。因此必须在肠溶衣和碱性药片核心或小粒之间形成一个密封的中间层(分衣层)。EP-A 0244 380提出，在涂覆肠溶层之前，先将包含着与碱性化合物混合的活性成分或其碱金属盐的核心，用至少一层在水中溶解或迅速崩解的可药用的非酸性惰性物质包覆。该中间层起着pH缓冲区的作用，在其中从外部扩散进来的氢离子能与碱性核心扩散出去的氢氧根离于作用。为了增加中间层的缓冲能力，提出了在中间层中加入缓冲物质。利用这种方法实际上可以得到相当稳定的制剂。但是，即使只有轻微的分解，为了防止产生难看的变色，也必须用相当厚的中间层。此外，无须作很大的努力以避免生产期间的痕量水份。
如开始时所述，所谓的不可逆质子泵抑制剂基本上具有共同的碱式化学结构(它们是吡啶基甲基亚磺酰苯并咪唑化合物)，除此以外，还有所谓的可逆H+/K+-ATP酶抑制剂，它们有不同的碱式化学结构，而且如其名称所示，与造成胃酸分泌的酶可逆结合，因此也称作质子泵拮抗剂或APA(酸性泵拮抗剂)[作用机理见例如Wurst等，The YaleJournal of Biology and Medicine 69(1996)，233-243]。可逆质子泵抑制剂在例如下述专利文件中有说明DE-A 3917232，EP-A-0399287，EP-A-0387821，JP-A-3031280，JP-A-2270873，EP-A-0308917，EP-A-0288989，EP-A-0228006，EP-A-0204285，EP-A-0165545，EP-A-0125758，EP-A-0120589，EP-A-0509974，DE-A 3822036，EP-A-0537532，EP-A-0535529，JP-A-3284888，JP-A-3284622，US-A-4,833,149，EP-A-0261912，WO-A-9114677，WO-A-9315055，WO-A-9315071，WO-A-9315056，WO-A-9312090，WO-A-9212969，WO-A-9118887，EP-A-0393926，EP-A-0307078，U8-A-5,041,442，EP-A-0266890，WO-A-9414795，EP-A-0264883，EP-A-0033094，EP-A-0259174，EP-A-0330485，WO-A-8900570，EP-A-0368158，WO-A-9117164，WO-A-9206979，WO-A-9312090，WO-A-9308190，WO-A-9418189，DE-A 3011490，US-A-4,484,372，EP-A-0068378和WO-A-9424130，EP 0841904 B1描述了一种药物组合物，该组合物能延迟释放可逆质子泵抑制剂和与其联合的用于治疗由螺杆菌引起的疾病的抗微生物活性组分。
WO-A-95/27714涉及取代的三环类咪唑并[1，2-a]吡啶，它们可逆地抑制外源或内源激发的胃酸分泌。在第38页公开了一个用于药片配制的实例。
WO-A-0245693公开了使活性成分用的新制剂，其中活性成分基本上均匀地分散在由选自脂肪醇、甘油三酯、甘油偏酯和脂肪酸酯的一种或多种赋形剂构成的赋形剂基质中。据说该基质特别适合称作可逆质子泵抑制剂或APA(酸性泵拮抗剂)的那类活性成分。文中提到了基于这些制剂的快速崩解的片剂。

发明内容
现已出乎意料地发现，对于质子泵拮抗剂(APA)，当活性成分用碱性赋形剂稳定在剂型中时，得到了特别稳定的口服剂型。
因此，本发明的一个方面是供可逆质子泵抑制剂用的稳定的口服剂型，其中含有有效数量的质子泵拮抗剂(APA)和赋形剂，其中该质子泵拮抗剂用一种或多种碱性赋形剂稳定在该剂型中。
还意外地发现，对于口服给药，通过以快速崩解的剂型(优选立即释放出活性成分)服用质子泵拮抗剂(APA)，可以获得治疗上的好处。特别是，在治疗由胃酸分泌增多引起的疾病时，观察到发生作用更快和消除疼痛更快。
因此，本发明的另一方面是一种快速崩解的剂型，其中含有有效数量的质子泵拮抗剂(APA)和口服摄入该剂型时使剂型快速崩解的赋形剂，适当时还含有其它赋形剂。优选该剂型立即释放出活性成分。
根据本发明，不可逆质子泵抑制剂(H+/K+-ATP抑制剂，PPI)是能够与造成胃中酸分泌的酶(H+/K+-ATP酶)共价(因此不可逆的)结合的物质[可能的作用机理的说明见例如Wurst等，The Yale Journalof Biology and Medicine 69，3，1996，233-243]。这特别是指例如EP-A-0005129、EP-A-0166287、EP-A-0174726和EP-A-0268956中公开的吡啶-2-基-甲基亚磺酰-1H-苯并咪唑化合物。可以提到的实例是5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰]-1H-苯并咪唑(INN奥美拉唑)，5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰]-1H-苯并咪唑(INN泮托拉唑)2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰]-1H-苯并咪唑(INN兰索拉唑)和2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰}-1H-苯并咪唑(INN雷贝拉唑)。
质子泵拮抗剂，根据本发明还称作可逆质子泵抑制剂或APA(酸泵拮抗剂)，对于本发明而言，是能与造成胃酸分泌的酶H+/K+-ATP酶可逆结合的活性成分[APA的可能的作用机理的说明见例如Wurst等，The Yale Journal of Biology and Medicine 69，3，1996，233-243]。根据本发明，质子泵拮抗剂一词不仅包括活性成分本身，也包括其可药用的盐和溶剂化物(尤其是水化物)等。下列文献中提到了质子泵拮抗剂的实例
EP 33094，EP 204285，EP 228006，EP 233760，EP 259174，EP 266326，EP 266890，EP 270091，EP 307078，EP 308917，EP 330485，US 4728658，US 5362743，WO 9212969，WO 9414795，WO 9418199，WO 9429274，WO 9510518，WO 9527714，WO 9603405，WO 9604251，WO 9605177，WO 9703074，WO 9703076，WO 9747603，WO 9837080，WO 9642707，WO 9843968，WO 9854188，WO 9909029，WO 9928322，WO 9950237，WO 9951584，WO 9955705，WO 9955706，WO 0001696，WO 0010999，WO 0011000，WO 0017200，WO 0026217，WO 0029403，WO 0063211，WO 0077003，WO 0158901，WO 0172754，WO 0172755，WO 0172756，WO 0172757，WO 02034749，WO 02060440，WO 02060441和WO 02060442。
可以提到的质子泵拮抗剂的实例，按照其国际非专有药品名称(INN)或其指定编号，是以下化合物AG-2000(EP 233760)，AU-461(WO 9909029)，BY112(WO 9842707)，soraprazan(BY359)(WO 0017200)，CP-113411(US 5362743)，DBM-819(WO 0001896)，KR-60436(WO9909029)，pumaprazole(WO 9418199)，SKF-96067(EP 259174)，SKF-96356(EP 307078)，SKF-97574(EP 330485)，T-330(EP 270091)，T-776(EP 270091)，WY-27198(US 4728858)，YH-1885(WO 9605177)，YJA-20379-8(WO 9703074)，YM-19020(EP 266890)和2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(WO 02060440)。
在这方面特别值得提出的是化合物AU-461，Soraprazan(BYK61359)，DBM-819，KR-60436，T-330，YH-1885，YJA-20379-8和2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺。
对于本发明特别有意义的一类APA是在以下专利申请中述及并提出
权利要求
WO 9842707，WO 9854188，WO 0017200，WO 0026217，WO 0063211，WO0172754，WO 0172755，WO 0172766，WO 0172757，WO 02034749，WO 03014120，WO 03016310，WO 03014123，WO 03068774和WO 03091253。
就本发明而言，可以提及的APA的实例是以下化合物(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-3-羟甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，
(7S，8R，9R)-7，8-异亚丙基二氧-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，7，8-二羟基-9-苯基-2，3-二甲基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8S，9S)-2，3-二甲基-8-羟基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8S，9S)-2，3-二甲基-8-羟基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7-乙氧基-8-羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-7-乙氧基-8-羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8S，9S)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8S，9S)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-丙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲硫基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲硫基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，
(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲基亚磺酰基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲基亚磺酰乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(乙硫基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(乙硫基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-8-乙酰氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-8-乙酰氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-8-乙酰氧基-7-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-8-乙酰氧基-7-乙氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-丙酰氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-8-苯甲酰氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-8-苯甲酰氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-8-甲氧基碳酰氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-8-甲氧基碳酰氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-8-苯甲酰氧基-7-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，
(7S，8R，9R)-8-苯甲酰氧基-7-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(4-硝基苯甲酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(4-硝基苯甲酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(3-硝基苯甲酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧乙氧基)-2，3-二甲基-8-(3-硝基苯甲酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-7-甲氧基-2，3-二甲基-8-(3-硝基苯甲酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-7-甲氧基-2，3-二甲基-8-(3-硝基苯甲酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-7-(2-甲氧乙氧基)-2，3-二甲基-8-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧乙氧基)-2，3-二甲基-8-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧乙氧基)-2，3-二甲基-8-(N，N-二甲基氨基甲基碳酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-7-(2-甲氧乙氧基)-2，3-二甲基-8-(N，N-二甲基氨基甲基碳酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-7-(2-甲氧乙氧基)-8-(N，N-二乙基氨基碳酰氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧乙氧基)-8-(N，N-二乙基氨基碳酰氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-8-乙基氨基碳酰氧基-7-(2-甲氧乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-8-苯甲酰氧基-2，3-二甲基-7-(2-甲氧乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，(7S，8R，9R)-8-苯甲酰氧基-2，3-二甲基-7-(2-甲氧乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，
(7R，8R，9R)-8-[4-(甲氧羰基)苯甲酰氧基]-2，3-二甲基-7-(2-甲氧乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，(7S，8R，9R)-8-[4-(甲氧羰基)苯甲酰氧基]-2，3-二甲基-7-(2-甲氧乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-7-甲氧基-8-甲氧基乙酰氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-8-(N，N-二乙基氨基碳酰氧基)-2，3-二甲基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-8-(N，N-二乙基氨基碳酰氧基)-2，3-二甲基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-7-甲氧基-8-甲氧基碳酰氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-7-甲氧基-8-甲氧基碳酰氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-甲酰氧基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-甲酰氧基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-8-苯甲酰氧基-2，3-二甲基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8S，9R)-2，3，8-三甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8S，9R)-2，3-二甲基-8-苄基-7，8-二羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8S，9R)-2，3，8-三甲基-7，8-0，0-异亚丙基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8S，9R)-2，3，8-三甲基-7-(2-甲氧乙氧基)-8-羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8S，9R)-2，3，8-三甲基-7-甲氧基-8-羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-2，3，7-三甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，
(7R，8R，9R)-2，3，7-三甲基-7，8-[1，3]二氧杂环戊烯并-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(8S，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-亚甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-2，3，7-三甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，(7R，8R，9R)-2，3，7-三甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羟基-7，9-二苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-7-(2’，2’-二甲基乙烯基)-7，8-二羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-O-异亚丙基-9-苯基-7-乙烯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-乙氧基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-乙氧基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧丙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧丙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-丙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-丙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-丁氧基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，
(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-丁氧基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，(7S，8R，9R)-7，8-二羟基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-7，8-二羟基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-8-羟基-7-甲氧基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-8-羟基-7-甲氧基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧乙氧基)-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-8-羟基-7-乙氧基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-8-羟基-7-乙氧基-6-甲氧基甲基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，7，8-二羟基-2，3-二甲基-9-(3-噻吩基)-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，7-羟基-2，3-二甲基-9-(3-噻吩基)-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，9-(3-呋喃基)-7-羟基-2，3-二甲基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-8-羟基-7-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-8-羟基-7-[2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基]-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-7，8-二羟基-2-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-8-羟基-2-甲基-7-(2-甲氧乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，
(7R，8R，9R)-8-羟基-2-甲基-7-(2-甲氧乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-3-溴-8-羟基-7-(2-甲氧乙氧基)-2-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-3-氯-8-羟基-7-(2-甲氧乙氧基)-2-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-3-溴-7-羟基-8-(2-甲氧乙氧基)-2-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-3-氯-8-羟基-7-(2-甲氧乙氧基)-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，(7R，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧乙氧基)-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，(7R，8R，9R)-7，8-二羟基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，(7S，8R，9R)-7，8-二羟基-2-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-8-羟基-7-甲氧基-2-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-8-羟基-7-甲氧基-2-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-3-羟甲基-8-羟基-7-(2-甲氧乙氧基)-2-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-3-羟甲基-8-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-3，9-二苯基-8-羟基-7-(2-甲氧乙氧基)-2-甲基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-7，8-二羟基-2-甲氧基甲基-3-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧乙氧基)-2-甲氧基甲基-3-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，
(7R，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧乙氧基)-2-甲氧基甲基-3-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7S，8R，9R)-7-乙氧基-8-羟基-2-甲氧基甲基-3-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(7R，8R，9R)-7-乙氧基-8-羟基-2-甲氧基甲基-3-甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘，(8S)-2，3-二甲基-8-苯基-7，8-二氢-6H-9-氧杂-1，3a-二氮杂环戊二烯并[a]萘-5-羧酸二甲酰胺，8-[(1S，2S)-2，3-二氢-2-羟基-1-茚氧基-6-(N，N-二甲基氨基羰基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，6-(N，N-二甲基氨基羰基)-4-(2，6-二甲基苄氨基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑，以及这些化合物的可药用的盐。
可以提出的优选的质子泵拮抗剂的一个实例是化合物(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘(INNsoraprazan)。
就本发明而言，质子泵拮抗剂可以以本身的形式或以其盐和/或溶剂化物(例如水化物)等形式存在。大多数可逆质子泵抑制剂是碱性化合物。特别合适的盐是所有的酸加成盐。特别要指出的是通常在药学技术中使用的无机和有机酸的可药用的盐。合适的是与酸的水溶性和水不溶性盐，酸的实例有盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，这些酸以等摩尔比的数量或不同的数量用于制备盐，这取决于该酸是一元酸还是多元酸，以及希望得到何种盐。
本发明的剂型优选是用于口服的多颗粒形式(多单位剂量型式)或片剂形式的固体剂型。可提到的实例特别是片剂、包衣片剂、着色片剂、丸剂、微片胶囊或颗粒胶囊。一项优选的实施方案包括具有薄膜包衣的片剂和丸剂或着色片剂。在薄膜包衣的情形，包膜优选不妨碍剂型的快速崩解。在质子泵拮抗剂是光敏性物质的情形，本发明的片剂或丸剂含有一个保护活性组分免遭光分解的薄膜包衣。在这种情形该薄膜包衣特别优选是着色的。在另一实施方案中，在制备片剂核心或丸粒的过程中包含一种着色剂，固体剂型被着色。与EP-0841904-B1中所述的剂型相反，本发明的剂型优选不显示延迟释放，而是立即释放出活性成分。因此本发明优选立即释放出活性成分的快速崩解剂型(立即释放固体口服剂型)。该剂型在水(37℃)中的最大崩解时间优选为15、10、5、4或3分钟。在温度为15-25℃的水中使用时，崩解时间优选不超过15、10、5、4或3分钟(药片的崩解时间可根据药典专著，优选根据European Pharmacopoeia第4版中公开的标准步骤测定)。在0.1N的盐酸中于15分钟后，剂型优选释放出大于或等于60％的活性成分，更优选大于或等于75％，特别优选大于或等于80％，尤其优选大于或等于85％。在一项优选的实施方案中，该剂型在15分钟后释放出的活性成分大于或等于90％，优选在30分钟后释放出的活性成分大于或等于95％(标示量)。
在本发明的一项实施方案中，本发明的快速崩解剂型显示出符合药典专著European Pharmacopoeia第4版中“用于制备要服用的悬浮液的片剂(可分散的片剂)”或“用于制备要服用的溶液的片剂”规定的性质。根据本发明，还特别优选快速崩解的固体剂型，它在European Pharmacopoeia第4版对于“可分散的片剂”所述的试验条件下(在温度为15-25℃的冷水中)，显示出最大崩解时间为10、5、4或3分钟，并且在筛孔尺寸710μm的筛上不留下残余物。
在一项优选的实施方案中，本发明的剂型是快速崩解剂型，它在37℃水中的崩解时间不超过5分钟，而且在0.1N盐酸中于15分钟后的溶解(活性组分释放)大于或等于85％。
本发明的剂型的特点是快速崩解，迅速释放出活性成分，并具有对于治疗由于胃酸分泌增多引起的疾病最佳的作用型式(例如迅速发生作用)。还观察到质子泵拮抗剂在本发明的含碱性赋形剂的剂型中稳定性提高。
适合本发明并且可在本发明的剂型中用来稳定质子泵拮抗剂的碱性赋形剂是具有碱性反应的物质，它们是可药用的，能稳定剂型中的质子泵拮抗剂。它们特别是选自弱酸的可药用的碱金属、碱土金属或土金属盐，药学上合适的碱土金属和土金属的氢氧化物和氧化物，或可药用的碱性缓冲体系的那些化合物。可以提到的实例有碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、硅铝酸镁、硅酸镁、铝酸镁、水滑石(合成)、氢氧化镁铝和氢氧化钙，氨基酸的碱式盐、氢氧化钠、三羟甲基氨基甲烷、柠檬酸三钠、磷酸氢二钠和磷酸钠，以及它们的混合物。
根据本发明，优选的是碳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钠和由磷酸氢二钠与氢氧化钾组成的缓冲体系。
碱性赋形剂优选以细分形式与活性成分以及适当时的其它赋形剂或载体充分混合，使得碱性赋形剂与活性成分之间紧密(直接)接触。也可以使用浸渍了碱性缓冲体系的赋形剂颗粒。
碱性赋形剂的加入量优选是，当100mg活性成分与所要求的赋形剂的混合物溶于50mL水中时，其碱度不小于pH7，优选为pH8-11.5，特别优选为pH8-11.0，尤其优选为pH8.5-10.5.根据碱性赋形剂的本质，其含量可以是例如0.1-30％重量(以成品剂型为基础的重量分数)。在一项优选的实施方案中，碱性赋形剂的含量低于20％重量，特别是低于15％重量，尤其是低于10％重量(以成品剂型为基础的重量百分数)。
可以在本发明的剂型中使用的其它赋形剂是在口服摄入该剂型时造成剂型快速崩解的赋形剂。这些赋形剂优选含有一种或多种选自填料或载体和崩解剂的物质。还可以存在一种或多种属于粘合剂、润滑剂、着色剂、香料、调味剂以及表面活性物质的赋形剂。
适合本发明的填料或载本特别是例如以下填料碳酸钙(例如MagGrancc或Destab95)和碳酸钠、糖醇如甘露醇(例如Perlltor或ParteckM)、山梨醇(例如Karion)、木糖醇或麦芽糖醇，淀粉如玉米淀粉、土豆淀粉和小麦淀粉，微晶纤维素，糖类如葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖和右旋糖。特别优选的是微晶纤维素和/或甘露醇。
填料在本发明剂型中的含量(以成品剂型为基础的重量百分数)宜为1-99％重量。填料的含量优选为30-95％重量，特别优选为60-90％重量。
适合本发明的崩解剂特别优选是不溶性的聚乙烯吡咯烷酮(不溶性PVP，交联的聚乙烯吡咯烷酮)、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、藻酸和能满足崩解剂功能的各种淀粉(例如淀粉1500)。
在本发明的快速崩解剂型中，崩解剂的含量(以本发明剂型为基础的重量百分数)为0.5-30％重量。崩解剂的含量优选为1-15％重量。崩解剂的含量特别优选为1-5％重量。
可以提到的合适的润滑剂是硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石和胶体二氧化硅(Aerosil)。
本发明的快速崩解剂型中润滑剂的含量(以成品剂型的基础的重量百分数)为0.1-5％重量。润滑剂的含量优选为0.2-3％重量。润滑剂的含量特别优选为0.5-2％重量。
适合本发明的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Polyvidonk25，Polyvidonk90)或PVP与聚乙酸乙烯酯(如Kolloidon64)的混合物，明胶，玉米淀粉糊，预溶胀淀粉(Starch1500，Uni-PureWG220)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基纤维素(L-HPC)。
粘合剂的含量(以本发明的成品剂型为基础的重量百分数)可以最高达10％重量，优选最高达5％重量。
可以提到的合适的表面活性物质是十二烷基硫酸钠或Tween20、Tween60或Tween80。
本发明的剂型优选含有至少一种碱性赋形剂、一种填料或载体、一种崩解剂和一种润滑剂的混合物。
就本发明而言，可以提到的优选剂型是含有微晶纤维素作为填料或载体和碳酸钠作为碱性赋形剂，并含有崩解剂和润滑剂的那类剂型。在另一实施方案中，本发明的剂型含有至少一种碱性赋形剂、一种填料或载体、一种崩解剂、一种粘合剂和一种润滑剂的混合物。在这方面可以提到的优选剂型是含一种混合物的剂型，该混合物含有甘露醇和微晶纤维素作为填料或载体，碳酸钠作为碱性赋形剂，另外还含有粘合剂和崩解剂。可以作为这方面的优选剂型提到的另一剂型是含有一种混合物的剂型，该混合物含有微晶纤维素、碳酸钠、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁。
如果需要，本发明的剂型中还可以存在一种或多种调味剂(例如香料或甜味剂)。藉此可以实现例如味道的改善。这些物质以常用量加入。
如果需要，还可以使用合适的着色剂，例如，氧化铁、靛蓝胭脂红E132或二氧化钛。它们可以直接加工成与活性成分的混合物以得到着色的剂型，或者是作为薄膜包衣的成分涂覆在剂型上。
在本发明的包衣剂型(例如包衣片剂)的情形，合适的薄膜包衣是适合薄膜包衣的物质。可以提到的实例是纤维素酯，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素(L-HPC)，聚乙烯醇，苯二甲酸酯或聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragits)，需要时可向其中加入增塑剂(例如，丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸钠)和/或其它的添加剂和赋形剂(例如，缓冲剂，碱，优选氢氧化铝或颜料)。在薄膜包衣的情形，其含量(以成品剂型为基础的重量％)为1-20％重量，优选为2-5％重量。在含有光敏性可逆的质子泵抑制剂的情形，优选对本发明的剂型施加着色的薄膜包衣或者将染料直接掺入到剂型中。对于着色剂型的制备，可以提到的薄膜包衣的实例是OPADRY(例如OPADRYGREEN或OPADRY IIGREEN)。OPADRYGREEN含有羟丙基甲基纤维素/hypromellose、二氧化钛、聚乙二醇/PEG、铁黄和靛蓝胭脂红E132的混合物，而OPADRY IIGREEN含有聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇/PEG、铁黄、铁黑和靛蓝胭脂红E132的混合物。
在本发明的一项优选的实施方案中，剂型中包含(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘(INNsoraprazan)或其可药用盐和/或水合物作为质子泵拮抗剂，碳酸钠作为碱性赋形剂，以及微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁作为赋形剂。在另一实施方案中，剂型是一种薄膜包衣片剂。特别优选这种剂型含有着色的薄膜包衣。该剂型优选在37℃水中测定的崩解时间不超过5分钟，在0.1N盐酸中15分钟后的溶解(活性组分释放)大于或等于85％。
本发明的剂型按照技术人员熟知的方法制备，特别是通过质子泵拮抗剂与赋形剂混合来制备。在这方面，最好是将活性成分与碱性赋形剂充分混合。在片剂的情形，快速崩解的剂型在制备时优选将赋形剂与活性组分干混，如果需要，可以将活性组分与一部分填料或载体预先混合。可以用常规的混合器，例如强制式拌合机或自由下落式混合器，进行混合操作。另一种可能性是制备该剂型各组分的颗粒，然后将其压制成片。用这种方式得到的制品随后可在合适的压片机上压制。如果需要，也可以进行预压缩。在包衣片剂的情形，可以使用此类用途的常用设备(例如包衣锅或转鼓式涂布机)以常规方式施加所要求的薄膜包衣。优选用水作为成粒和包衣液体。在着色剂型的情形，着色剂优选均匀分散在颗粒中，或者干燥混合，然后湿化或成粒或悬浮在染料(颜料)/成粒液体中。
在丸剂的情形，快速崩解剂型优选通过将碱化的活性成分制剂喷涂在接种体丸粒上制备，或者用挤压机/滚圆机制备。
实施例以下配方实施例详细说明了本发明，但不是对其的限制。
实施例1薄膜衣片剂1.未包衣的核心的制备a)Soraprazan 10.0mgb)碳酸钠(无水) 5.1mgc)微晶纤维素(例如Avicel pH102) 137.2mgd)微晶纤维素(例如Avicel pH101) 7.5mge)羟甲基淀粉钠 8.5mgf)硬脂酸镁 1.7mg170.0mg将a)与d)在强制式拌合机中混合。该混合物与b)、c)和e)在强制式拌合机中混合。随后将f)在自由下落式混合机中混合。在合适的压片机中将压片混合物压制成核心。
II.膜层g)Opadry II green5.0mg175.0mg在合适的包膜装置中将I中得到的g)涂覆在片剂核心上。
实施例2薄膜衣片剂I.未包衣的核心的制备a)Soraprazan 10.0mgb)磷酸钠 5.1mgc)微晶纤维素(如Avicel pH101) 83.5mgd)甘露醇 51.0mg
e)羧甲基淀粉钠5.1mgf)淀粉150013.6mgg)硬脂酸镁1.7mg170.0mgII.膜层h)Opadry II green 3.1mg173.1mg实施例3薄膜衣片剂I.未包衣的核心的制备a)Soraprazan 20.0mgb)磷酸钠(无水)10.2mgc)微晶纤维素(如Avicel pH102)114.6mgd)微晶纤维素(如Avicel pH101)15.0mge)羧甲基淀粉钠8.5mgf)硬脂酸镁1.7mg170.0mg将a)与d)在强制式拌合机中混合。该混合物与b)、c)和e)在强制式拌合机中混合。随后在自由下落式混合机中与f)混合。在合适的压片机中将该压片混合物制成核心。
II.膜层g)Opadry II green 5.0mg175.0mg在合适的薄膜包衣装置中将g)涂覆在I中得到的片剂核心上.
实施例4薄膜衣片剂I.未包衣的核心的制备a)Soraprazan 20.0mgb)碳酸钠(无水) 10.2mgc)微晶纤维素(如Avicel pH102) 274.4mg
d)微晶纤维素(如Avicel pH101) 15.0mge)羧甲基淀粉钠 17.0mgf)硬脂酸镁 3.4mg340.0mg将a)与d)在强制式拌合机中混合。该混合物与b)、c)和e)在强制式拌合机中混合。随后在自由下落式混合机中与f)混合。在合适的压片机中将压片混合物压制成核心。
II.膜层g)Opadry II green 7.5mg347.5mg在合适的薄膜包衣装置中将g)涂覆在I中得到的片剂核心上。
实施例5薄膜衣片剂I.未包衣的核心的制备a)Soraprazan 20.0mgb)碳酸钠(无水) 5.1mgc)微晶纤维素(如Avicel pH102) 119.7mgd)微晶纤维素(如Avicel pH101) 15.0mge)羧甲基淀粉钠 8.5mgf)硬脂酸镁 1.7mg将a)与d)在强制式拌合机中混合。该混合物与b)、c)和e)在强制式拌合机中混合。随后在自由下落式混合机中与f)混合。在合适的压片机中将压片混合物压制成核心。
II.膜层g)Opadry II green 5.0mg175.0mg在合适的薄膜包衣装置中将g)涂覆在I中得到的片剂核心上。
实施例6薄膜衣片剂a)Soraprazan 5.0mg
b)甘露醇50.0mgc)微晶纤维素(如Avicel pH101) 20.0mgd)Uni PureWG 220 3.0mge)碱性缓冲物2.0mg颗粒质量80.0mgf)崩解剂4.0mgg)硬脂酸镁 0.25mg片剂核心质量84.25mgh)薄膜包衣 4.0mg薄膜包衣片的质量88.25mg实施例7薄膜衣片剂a)Soraprazan5.0mgb)甘露醇50.0mgc)微晶纤维素(如Avicel pH101) 20.0mgd)Uni PureWG 220 3.0mge)碱性缓冲物2.0mg颗粒质量80.0mgf)崩解剂4.0mgg)硬脂酸镁 0.25mg片剂核心质量84.25mgh)薄膜包衣 4.0mg薄膜衣药片的质量88.25mg实施例8薄膜衣片剂a)Soraprazan5.0mgb)甘露醇50.0mgc)微晶纤维素(如Avicel pH101) 20.0mgd)Uni PureWG 220 3.0mge)碳酸钠1.2mg
颗粒质量79.2mgf)淀粉乙醇酸钠 4.0mgg)硬脂酸镁 0.25mg片剂核心质量83.45mgh)薄膜包衣(PVA基) 3.55mg薄膜衣药片的质量87.00mg实施例9薄膜衣片剂a)Soraprazan20.0mgb)甘露醇124.0mgc)微晶纤维素(如Avicel pH101) 52.0mgd)Uni PureWG 220 8.2mge)碳酸钠3.3mg颗粒质量207.5mgf)淀粉乙醇酸钠 11.0mgg)硬脂酸镁 0.7mg片剂核心质量219.2mgh)薄膜包衣(PVA基) 9.8mg薄膜衣药片的质量229.00mg






实施例1的片剂的崩解时间测定薄膜衣片剂在European Pharmacopeeia第4版关于“可分散的片剂”所述的试验条件下进行崩解试验。观察到药片在15-25℃水中于3分钟内崩解。形成3分散体并可倾倒通过筛(710)。
稳定性试验制成Soraprazan与包含或不含碱性赋形剂的各种赋形剂的研制物，在50℃下贮存，分析其杂质，得到以下结果


对于含碱性赋形剂的研制物，观察到的杂质明显较少。
工业适用性质子泵拮抗剂及其盐具有宝贵的工业上可利用的药理性能。它们特别是对温血动物，尤其是人，显示出显著的胃酸分泌抑制作用和优异的胃肠道保护作用。本发明化合物在这方面的特点是作用的高选择性，有利的作用持续时间，特别好的肠内活性，没有明显的副作用，以及高治疗指数。
就本发明而言，“胃肠保护作用”是指胃肠疾病，尤其是胃肠炎症和损伤的防止和治疗(例如，胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、胃酸过多或药物有关的消化不良、胃灼烧和酸嗝、严重的消化性食管炎、再发消化性食管炎和十二指肠溃疡的预防、消化性食管炎、胰原性溃疡病综合症、与阿莫西林和克拉霉素或与克拉霉素和甲硝唑或与阿莫西林和甲硝唑联合来消除病原体幽门螺杆菌，长期治疗以预防严重的消化性食管炎的再发。预防和治疗被非甾类消炎药物诱发的溃疡和胃十二指肠糜烂)，这些疾病可以由微生物(例如幽门螺杆菌)、细菌毒素、药物(例如某些消炎药和抗风湿药)、化学品(如乙醇)、胃酸或紧张状态引起。
由于这些性能，本发明的含有质子泵拮抗剂和/或其可药用盐的剂型特别适用于人用和兽用药物，尤其是用于治疗和/或预防胃病和肠病。
因此本发明还涉及本发明的剂型用于治疗和/或预防上述病症。
本发明还包括使用本发明的剂型治疗和/或预防上述病症。在这种情形，本发明的剂型可以原样使用(例如由患者口服摄入)，或者在使用前分散或溶解于水中。特别适合此用途的是符合EuropeanPharmacopeeia第4版的标准(“用于配制要服用的溶液的片剂”或“用于配制要服用的悬浮液的片剂”)的本发明的快速崩解剂型。在分散于合适的分散介质或溶剂中之后得到的溶液或悬浮液随后可由患者服用。这对于例如服用固体剂型有问题的患者会有好处。另一可能是用管子(例如鼻饲管、胃管)服用这些溶液或悬浮液。这特别有利于对接受重病特别护理的患者、吞咽困难的患者、卧床不起的患者和儿童施用本发明的剂型。
本发明的剂型可以与其它药物或是在不同的组合物中，或是在一种组合物中，联合使用。与本发明的含有质子泵拮抗剂作为活性组分的剂型的组合，值得提出的是与抗微生物活性成分和与NSAID(非甾类消料药物)的组合。应该特别提到与例如用来控制微生物幽门螺杆菌(H.Pylori)的抗微生物药物的组合。可以提到的组合物的进一步实例是安定药(例如苯二氮杂类，如地西泮)，解痉药(例如比坦维林或卡米罗芬)，抗胆碱能药(例如羟苄利明或phencar-bamide)，局部麻醉药(例如丁卡因或普鲁卡因)，适当时还包括酶、维生素或氨基酸。在这方面应该特别强调本发明化合物与抑制酸分泌的药物组合，例如，解酸药，H2阻断剂(如西咪替丁、雷尼替丁)，H+/K+-ATP酶抑制剂(例如奥类拉唑、泮托拉唑)，或与所谓的外周性抗胆碱能药(例如，哌仑西平、替仑西平)以及胃泌素拮抗剂组合，以便加合地或增效地增强主要效果和/或消除或降低副作用。
EP-A 0282131中描述了合适的抗微生物活性成分(抗幽门螺杆菌活性物)的实例。可以提到的适合用于控制微生物幽门螺杆菌的抗微生物药物的实例是例如铋盐(如，碱式柠檬酸铋、碱式水杨酸铋、二氢氧化柠檬酸铋(III)钾铵、氧化硝酸铋、三(四氧二铝酸)二铋)，尤其是β-内酰胺抗生素，例如青霉素类(如，苄基青霉素、苯氧基甲基青霉素、丙匹西林、叠氮西林、双氯西林、氟氯西林、苯唑西林、阿莫西林、巴氨西林、氨苄西林、美洛西林、哌拉西林或阿洛西林)，头孢菌素类(例如头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢氨苄、头孢克肟、头孢肤辛、头孢他美、头孢布烯、头孢泊肟、头孢替坦、头孢唑林、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢噻肟、头孢他啶、头孢孟多、头孢吡肟、头孢西丁、头孢地秦、头孢磺啶、头孢曲松、头孢替安或头孢甲肟)或其它β-内酰胺抗生素(例如，氨曲南、氯碳头孢或美罗培南)；酶抑制剂，例如舒巴坦；四环素类，例如四环素、土霉素、二甲胺四环素或多西环素；氨基葡糖苷，例如，妥布霉素、庆大霉素、新霉素、链霉素、阿米卡星、奈替米星、巴龙霉素或大观霉素；酰胺醇类抗生素，例如氯霉素或甲砜霉素；林可霉素类和大环内酯抗生素，例如克林霉素、林可霉素、红霉素、克拉霉素、螺旋霉素、罗红霉素或阿奇霉素；多肽类抗生素，例如多粘菌素E、多粘菌素B、替考拉宁或万古霉素；旋转霉抑制剂，例如，诺氟沙星、西诺沙星、环丙沙星、吡哌酸、依诺沙星、萘啶酸、培氟沙星、氟罗沙星或氧氟沙星；硝基咪唑类，例如甲硝唑；或其它抗生素，例如磷霉素或夫西地酸。在可逆质子泵抑制剂与多种抗微生物活性组分的组合物一起给药方面，特别值得提出的是例如与铋盐和/或四环素和甲硝唑的组合物，或与阿莫西林或克拉霉素和甲硝唑，以及阿莫西林和克拉霉素的组合合物联合。
本发明的剂型中活性组分的剂量主要取决于所使用的质子泵拮抗剂的本质。例如在WO-A-9418199中公开的质子泵拮抗剂的典型剂量可以为是日剂量约0.01-20，优选约0.05-5，特别是0.1-1.5mg/kg体重，根据需要可以是多个单剂量的形式。在化合物Soraprazan的情形，本发明的剂型实例中含有剂量为2、2.5、5、10、15、20或40mg的质子泵拮抗剂。
应该强调的抗微生物活性组分是红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、克林霉素、利福平、氨苄西林、美洛西林、阿莫西林、四环素、二甲胺四环素、多西环素、亚胺培南、美罗培南、头孢氨苄、头孢呋辛醋氧乙酯、头孢泊肟普塞酯、头孢克洛、头孢羟氨苄、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星和培氟沙星。
可以特别强调的抗微生物活性组分是克拉霉素和阿莫西林。
对于本发明来说，联合给药是指固定的以及特别是自由的联合，即，质子泵拮抗剂和抗微生物活性组分或是存在于一个剂量单元之中，或是存在于分离的剂量单元之中的质子泵拮抗剂和抗微生素活性组分以紧随相连的方式或以较大的时间间隔给药，较大的时间间隔意味着不超过24小时。对于以分离的剂量单元使用，优选提供在一个共同的包装内。例如，将两种剂量单元一起包装在泡眼中，泡眼是以已知的方式根据两种剂量单元的相对配置、标记和/或着色而设计的，使得两种剂量单元的各个组分应该服用的时间(用药方案)对患者是一目了然的。
剂量单元特别意味着诸如片剂，包衣片剂或丸剂，以及微片胶囊等剂型，剂型被有利地设计成使两种活性组分(质子泵拮抗剂为一方，抗微生物活性组分为另一方)以达到最佳活性成分分布的方式释放或供应给体内，从而达到最佳效果。
权利要求
1.用于质子泵拮抗剂(APA)的剂型，其中含有有效数量的质子泵拮抗剂及赋形剂，其中的质子泵拮抗剂用一种或多种碱性赋形剂稳定在该剂型中。
2.权利要求1的剂型，其中碱性赋形剂以细分的形式存在并与质子泵拮抗剂充分混合。
3.权利要求1或2的剂型，其特征在于，在口服摄入该剂型时，造成该剂型的快速崩解，而且在适当时还另外存在其它的赋形剂。
4.权利要求1至3的剂型，其特征在于，该剂型是选自片剂、包衣片剂、丸剂、微片胶囊和颗粒胶囊。
5.权利要求4的剂型，其特征在于它包括包衣片剂。
6.权利要求3的剂型，其特征在于，它包括立即释放出活性成分的快速崩解剂型(立即释放固体口服剂型)。
7.权利要求3的剂型，其特征在于，它包括立即释放活性成分的快速崩解剂型(立即释放固体口服剂型)，该剂型在Europeanpharmacopoeia(欧洲药典)第4版中“可分散的片剂”所述试验条件下的崩解时间不超过5分钟。
8.权利要求3的剂型，其特征在于，它包括立即释放活性成分的快速崩解剂型(立即释放固体口服剂型)，该剂型在European pharmacopoeia第4版中“可分散的片剂”所述试验条件下，于3分钟内崩解。
9.权利要求7的剂型，其特征在于，它在0.1N盐酸中于15分钟之后，释放出的活性成分大于或等于85％。
10.权利要求3的剂型，其特征在于，存在一种或多种选自填料和崩解剂的物质作为造成药片快速崩解的赋形剂。
11.权利要求10的剂型，其特征在于，存在至少一种填料和至少一种崩解剂。
12.权利要求11的剂型，其特征在于，存在微晶纤维素。
13.权利要求1至3的剂型，其特征在于，还存在选自润滑剂、香料、着色剂、矫味剂和表面活性物质的一种或多种其它赋形剂。
14.权利要求1的剂型，其特征在于，该碱性赋形剂是选自碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、硅铝酸镁、硅酸镁、铝酸镁、水滑石(合成)、氢氧化铝镁、氢氧化钙、氨基酸碱式盐、氢氧化钠、三羟甲基氨基甲烷、柠檬酸三钠、磷酸氢二钠和磷酸钠，或它们的混合物。
15.权利要求14的剂型，其特征在于含有碳酸钠。
16.权利要求14的剂型，其特征在于，含有磷酸氢二钠、磷酸钠、或由磷酸氢二钠和氢氧化钠组成的缓冲体系。
17.权利要求1的剂型，其特征在于，存在一种选自AU-461、soraprazan(BYK61359)、DBM-819、KR-60436、T-330、YH-1885、YJA-20379-8和2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺的化合物作为不可逆质子泵抑制剂。
18.权利要求17的剂型，其特征在于，存在(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘(INN soraprazan)或其可药用盐和/或水合物作为质子泵拮抗剂。
19.权利要求9的剂型，其中含有(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘(INN soraprazan)作为质子泵拮抗剂，碳酸钠作为碱性赋形剂，微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁作为赋形剂。
20.权利要求19的剂型，该剂型是薄膜衣片剂。
21.权利要求20的剂型，其中含有一个着色薄膜包衣。
22.制备前述权利要求之一的剂型的方法，包括将活性成分与碱性赋形剂充分混合的步骤。
23.快速崩解的剂型，其中含有有效数量的质子泵拮抗剂(APA)以及赋形剂，该赋形剂在口服摄入所述剂型时造成剂型的快速崩解，还可任选地含有其它赋形剂。
24.权利要求23的剂型，该剂型显示出立即释放质子泵拮抗剂(APA)。
25.权利要求24的剂型，它在37℃水中测定的崩解时间不超过5分钟，在0.1N盐酸中15分钟后释放出的活性成分大于或等于85％。
26.权利要求23的剂型，其特征在于，存在(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘(INN soraprazan)或其可药用盐或溶剂化物作为质子泵拮抗剂。
全文摘要
本发明涉及用于质子泵拮抗剂的新剂型。
文档编号A61K31/00GK1767817SQ200480008740
公开日2006年5月3日 申请日期2004年4月8日 优先权日2003年4月11日
发明者R·迪特里奇, H·奈伊, S·希特, B·－M·哈亚斯 申请人:奥坦纳医药公司