专利名称：作为5－ht受体拮抗剂用于治疗精神病和神经病学障碍的1,3,4－取代的吡唑的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I化合物 其中R1，R2彼此独立地表示H、A、Hal、(CH2)nHet、(CH2)nAr、具有3至7个C原子的环烷基、CF3、NO2、CN、C(NH)NOH或OCF3、OH、OA、NH2、NHA、NA2，Q表示NR3R4或Het，R3，R4表示H、(CH2)nHet、(CH2)nAr、A、具有3至7个C原子的环烷基或CF3，R5表示A、Ar或Het，A表示具有1至10个C原子的直链或支链烷基或烷氧基、具有2至10个C原子的烯基或烷氧基烷基，Het表示有机含杂原子基团，特别是含有一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳族单环或二环杂环的或者直链或支链的有机基团，它是未取代的或者被A、具有3至7个C原子的环烷基、OH、OA、NH2、NAH、NA2、NO2、CN和/或Hal单或多取代，Ar表示芳族有机基团，特别是苯基基团，它是未取代的或者被A和/或Hal单或多取代，OR5、OOCR5、COOR5、CON(R5)2、CN、NO2、NH2、NHCOR5、CF3、SO2CH3或者含环基团-OCH2O-、-OC(CH3)2O-、-OCH2CH2O-，n表示0、1、2、3、4或5，
m表示1、2或3，Hal表示F、Cl、Br或I，且表示N或CH，及其盐和溶剂化物、对映体、外消旋物和其他对映体混合物，特别是其生理学上所耐受的盐和溶剂化物。
本发明以发现具有重要性质的新颖化合物为目的，特别是能够用于制备药物的那些。
已经发现，式I化合物及其盐和溶剂化物具有非常重要的药理性质，并且是被良好耐受的。本发明特别涉及在实施例中提到的化合物，它们具有如本申请所概述的式I化合物的性质和潜在用途。确切而言，根据本发明的式I化合物适合作为5HT受体的配体，所以根据本发明的化合物及其盐和溶剂化物、对映体和外消旋物、特别是生理学上所耐受的盐和溶剂化物适合于治疗和预防能够受到式I化合物与5HT受体结合影响的疾病。
相似的化合物例如描述在DE2201889、DE2258033或DE2906252中。
确切而言，根据本发明的式I化合物适合作为5HT2A和/或5HT2C受体的配体，能够在人类和兽医学中用于预防和治疗各种中枢神经系统疾病，例如精神分裂症、抑郁、痴呆、运动障碍、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、利维小体性痴呆、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、焦虑、学习与记忆减退、神经变性疾病和其他认知减退，以及烟碱依赖和疼痛。
式I化合物和/或其生理学上可接受的盐或溶剂化物特别优选地用于制备药物，该药物用于预防和治疗精神病、神经病学障碍、肌萎缩性侧索硬化、进食障碍(例如食欲过盛、神经性食欲缺乏)、经前期综合征和/或积极地影响强迫观念与行为障碍(OCD)。
已经发现，式I化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物在被良好耐受的同时，具有重要的药理性质，因为它们具有对中枢神经系统的作用。这些化合物对5-HT2A受体具有强大的亲和性，它们此外表现5-HT2A受体拮抗性质。
因此优选式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物制备药物的用途，该药物具有5-HT受体拮抗作用，特别是5-HT2A受体拮抗作用。
就5-HT2A受体亲和性的体外检测而言，例如可以使用下列试验(实施例A1)。使5-HT2A受体暴露于[3H]酮色林(一种已知对该受体具有亲和性的物质)和供试化合物。[3H]酮色林的受体亲和性减少是供试物质的5-HT2A受体亲和性的指标。检测是类似于下列说明进行的J.E.Leysen等，Molecular Pharmacology，1982，21301-314，或者例如也如EP0320983所述。
根据本发明的化合物作为5-HT2A受体拮抗剂的功效可以体外测量，类似于W.Feniuk等，Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-inducedvasoconstriction，inThe Peripheral Actions of5-Hydroxytryptamine，ed.Fozard JR，Oxford University Press，NewYork，1989，p.110。因而，由5-羟色胺所致大鼠尾动脉收缩是由5-HT2A受体介导的。就测试系统而言，向从腹侧大鼠尾动脉制备的血管环灌注含有氧饱和溶液的器官浴。通过向溶液引入递增浓度的5-羟色胺，获得对蓄积浓度5-HT的响应。然后向器官浴加入适合浓度的供试化合物，测量5-HT的第二浓度曲线。供试化合物使5-HT-诱导的浓度曲线向更高5-HT浓度漂移的强度是体外5-HT2A受体拮抗性质的量度。
5-HT2A拮抗性质也可以体内测定，类似于M.D.Serdar等，Psychopharmacology，1996，128198-205。
式I化合物因此既适合于兽医，也适合于人类医学，用于治疗中枢神经系统功能障碍和炎症。它们能够用于预防和对抗脑梗塞(脑卒中)的后果，例如中风和脑缺血，用于治疗精神抑制剂的锥体束外运动原副作用和帕金森氏病，用于阿尔茨海默氏病的急性与症状性疗法，和用于治疗肌萎缩性侧索硬化。它们同样适合作为治疗剂，用于治疗脑和脊髓创伤。不过，它们特别适合作为抗焦虑剂、抗抑郁剂、抗精神病剂、精神抑制剂、抗高张剂的药物活性成分，和/或用于积极地影响强迫观念与行为障碍(OCD；例如WO9524194)、焦虑状态和与焦虑状态有关的生理学改变(例如心动过速、震颤或发汗(例如EP319962))、恐慌发作、精神病、精神分裂症、食欲缺乏、妄想性强迫观念、广场恐怖、偏头痛、阿尔茨海默氏病、睡眠障碍(包括睡眠窒息)、迟发性运动障碍、学习障碍、衰老依赖性记忆障碍、进食障碍(例如食欲过盛)、药物滥用(例如酒精、阿片、烟碱、精神刺激剂，例如可卡因或苯丙胺类(例如US6004980))、性功能障碍、所有类型的疼痛症和纤维肌痛(例如WO9946245)。式I化合物适合于治疗精神抑制药疗法中的锥体束外副作用(EPS)。EPS是以帕金森样综合征、排泄不能和张力障碍反应为特征的(例如EP337136)。它们此外适合于治疗神经性食欲缺乏、心绞痛、雷诺氏病、冠状血管痉挛，预防偏头痛(例如EP208235)、疼痛和神经痛(例如EP320983)，治疗伴有孤独特性的莱特综合征、阿斯帕格氏综合征、孤独与孤独症、注意力集中不足状态、发育障碍、伴有精神发育不全的活动过多状态和刻板行为状态(例如WO9524194)。
它们此外适合于治疗内分泌疾病，例如血促性腺激素过多，此外还有血管痉挛、血栓形成疾病(例如WO9946245)、高血压和胃肠疾病。
它们此外适合于治疗心血管疾病和锥体束外症状，如WO99/11641第2页第24-30行所述。
根据本发明的化合物此外适合于降低眼内压，治疗青光眼。
它们也适合于预防和治疗ergovaline对动物给药后的中毒现象。
这些化合物此外适合于治疗心血管系统疾病(WO99/11641第3页第14-15行)。根据本发明的化合物也可以与其他活性成分一起用于治疗精神分裂症。适合的其他活性成分是在WO99/11641第13页第20-26行中提到的化合物。
其他同样表现5-HT2-拮抗作用的化合物例如描述在EP0320983中。
WO99/11641描述了具有5-HT2-拮抗性质的苯基吲哚衍生物。
不过，上述文献没有一份描述过根据本发明的式I化合物或其作为5HT受体配体的用途。
式I化合物可以用作人类与兽医学中的药物活性成分。它们此外可以用作其他药物活性成分的制备中间体。
本发明因此涉及式I化合物及其在人类与动物医学中的用途。
本发明此外涉及制备式IA化合物及其盐和溶剂化物的方法， 其特征在于使式II化合物或其酸加成盐 其中R1、R2和X具有上述含义，与式III化合物反应， 其中R5具有上述含义，和/或借助酸处理将式IA化合物转化为它的盐之一。
式IA化合物可以借助已知方法胺化，使用对应的亲核试剂，例如含氮碱，特别是羟胺、O-甲基羟胺、吗啉、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、4-甲基哌嗪-1-基胺、吡咯烷、吡唑烷或咪唑烷，可选地在还原剂的存在下，例如三乙酰氧基硼氢化钠，或者转化为对应的亚胺。此外，式IA化合物可以借助与甲氧基甲基三苯基鏻盐的Wittig反应转化为对应的烯醇醚，后者可以借助酸处理转化为同系化的醛IB 式IB化合物可以类似于式IA化合物转化为其他式I化合物。
本发明同样涉及新颖的式II和III化合物。
式I化合物的溶剂化物被视为表示惰性溶剂分子在式I化合物上的加合物，由于它们相互的吸引力而生成。溶剂化物例如是一或二水合物或者醇化物。
上下文中的基团X、Q、A、Ar、Het、n、R1、R2、R3、R4和R5具有式I所示含义，另有明确说明除外。
X优选地表示N。
Q优选地表示Het。
R1优选地代表H、A、Hal、(CH2)nHet或(CH2)nAr，特别是A、(CH2)nHet或(CH2)nAr。R1非常特别优选地表示苯基、2-，3-或4-氰基苯基、2-，3-或4-氟苯基、2-，3-或4-甲基-，乙基-，正丙基-或正丁基苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-，3，5-或3，6-二氟-，二氯-或二氰基苯基、3，4，5-三氟苯基、3，4，5-三甲氧基-或三乙氧基苯基、噻吩-2-基或者噻吩-3-基。
R2优选地表示H、A、Hal、CF3、NO2、CN、OH、OA、NH2、NHA或NA2。
R3和R4彼此独立地优选地表示H或A。
R5优选地表示Het。R1、R2、R5和Q的进一步优选含义参见实施例。
A优选地表示烷基，优选为直链的，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子，优选1、2、3、4、5或6个C原子，优选地表示甲基、乙基或正丙基，此外还有异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，而且还有正戊基、新戊基、异戊基或正己基。特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基或正癸基。
A此外优选地具有(CH2)mOCH3或(CH2)mC2H5基团的含义，其中m表示2、3、4、5或6，特别是2。如果A表示烯基，它优选地代表烯丙基、2-或3-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基，此外优选4-戊烯基、异戊烯基或5-己烯基。
Het优选地是芳族的、特别是饱和的杂环基团，它是未取代的或者被A取代。Het优选地表示1-哌啶基、1-哌嗪基、1-(4-甲基)哌嗪基、1-(4-乙基)哌嗪基、1-(4-环戊基)哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基胺、1-吡咯烷基、1-吡唑烷基、1-(2-甲基)吡唑烷基、1-咪唑烷基、1-(3-甲基)咪唑烷基或4-吡啶基，其可以是未取代的或者被一个或多个CN基团取代、2-或4-哒嗪基、2-，4-或5-嘧啶基、2-或3-吡嗪基。Het此外优选地表示下表基团
Het特别优选地表示下列基团之一 Ar优选地表示苯基基团，它是未取代的或者被Hal、OH、CN、NO2、NH2、NHCOCH3、COOCH3、CONH2或CF3取代。Ar优选地在4-或3-位被取代。
n优选地表示0、1或2，特别是0或1。
环烷基优选地具有3-7个C原子，优选地代表环丙基或环丁基，此外优选环戊基或环己基，此外还有环庚基，特别优选环戊基。
Hal优选地表示F、Cl或Br，还有I。
如果式I化合物具有一个或多个手性C原子，本发明涉及对映体、非对映体和它们的混合物。
在本发明中，所有出现一次以上的基团可以是相同或不同的，也就是彼此独立的。
因此，本发明特别涉及这样的式I化合物，其中至少一个所述基团具有上述优选含义之一。
式I化合物以及它们的制备原料另外是借助本身已知的方法制备的，如文献所述(例如标准著作所述，例如Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie(有机化学方法)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，确切而言在已知适合于所述反应的反应条件下进行。这里可以采用本身已知的、这里没有详细提到的变化。
如果需要的话，原料也可以是就地生成的，不从反应混合物中分离它们，而是立即进一步转化为式I化合物。另一方面，有可能逐步进行反应。
式II和III原料是公知的。如果它们不是已知的，它们可以借助本身已知的方法制备。
具体而言，式II化合物与式III化合物和式IV化合物的反应是这样进行的，在有或没有优选惰性溶剂的存在下，在约-20与约150℃之间的温度下，优选在20与100℃之间。
适合的惰性溶剂的实例有烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚类，例如乙二醇一甲醚或一乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。
反应所必需的pH可以根据羰基化合物与氨基化合物的相似反应所选择的pH值加以设定。pH优选地是预先指定的，使用式II化合物的特定酸加成盐，优选卤化氢加成盐，也就是说没有向反应混合物另外加入碱或酸。优选的酸加成盐是盐酸盐或氢溴酸盐。
使用酸，可以将式I碱转化为有关的酸加成盐，例如借助当量碱与酸在惰性溶剂、例如乙醇中的反应，继之以蒸发。适合于该反应的酸是得到生理学上可接受的盐的那些。因而，有可能使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、磷酸(例如正磷酸)、氨基磺酸，此外还有有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘一与二磺酸、月桂基硫酸。生理学上不可接受的酸的盐、例如苦味酸盐可以用于式I化合物的分离和/或纯化。
另一方面，如果需要的话，使用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)可以使式I游离碱从它们的盐中释放出来。
本发明特别涉及作为药物的式I化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明也涉及作为甘氨酸转运蛋白抑制剂的式I化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明此外涉及式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物制备药物组合物的用途，特别是借助非化学的方法。在这种情况下，可以将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂一起转化为适合的剂型，如果需要的话组合有一种或多种其他活性成分。
本发明此外涉及药物组合物，包含至少一种式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物之一。
这些组合物可以用作人类和兽医中的药物。适合的赋形剂是有机或无机物质，它们适合于肠内(例如口服)、肠胃外或局部给药，不会与新颖的化合物反应，例如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石或凡士林。适合于肠内给药的特别有片剂、丸剂、包衣片、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、口服液或滴剂，适合于直肠给药的有栓剂，适合于肠胃外给药的有溶液，优选油类或水性溶液，此外还有混悬液、乳剂或植入物，适合于局部用药的有软膏剂、霜剂或粉剂。新颖的化合物也可以被冷冻干燥，所得冻干产物例如用于注射制剂的制备。所述组合物可以被灭菌和/或包含助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、染剂、矫味剂和/或一种或多种其他活性成分，例如一种或多种维生素。
一般而言，根据本发明的物质优选地每剂量单元的给药剂量在1与500mg之间，特别是在5与100mg之间。每日剂量优选地在约0.02与10mg/kg体重之间。不过，就每一患者而言的具体剂量依赖于多种因素，例如所用具体化合物的功效、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药的时间与方法、排泄速率、药物组合和疗法适用的特定疾病的严重性。口服给药是优选的。
优选的式I化合物对5HT2A受体具有纳摩尔级的亲和性。特别优选的式I化合物对5HT2C受体具有低亲和性。非常特别优选的式I化合物表现没有显著的甘氨酸转运蛋白活性。
上下文中的所有温度以℃表示。下列实施例中，“常规后处理”表示如果必要的话加入水，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，将有机相经硫酸钠干燥，蒸发，产物经过硅胶色谱和/或结晶纯化。
实施例1
a)在乙醇/水(2∶1，45ml)中加入三滴乙酸后，将5.5g 1(50mmol)和11.7g 2(53mmol)在室温下搅拌2h。将反应混合物用己烷萃取数次。常规后处理得到3[M+H]+278，280(HPLC-MS)。
b)将磷酰氯(5.1ml，55mmol)在10-20℃下滴加到DMF(50ml)中，将混合物在室温下搅拌30min。在40-45℃下向该溶液加入3的10mlDMF溶液，将混合物在75℃下加热2h。冷却后，将溶液倒在冰上，滤出残余物，在约70-75℃水中加热90min。冷却后，抽吸滤出反应产物，用水洗涤。将晶体在50℃减压下干燥，得到4，为无色固体[M+H]+316，318(HPLC-MS)。
c)首先在1，2-二氯乙烷/THF(2∶1，18ml)中引入0.63g 4(2mmol)和0.34ml甲基哌嗪(3mmol)，加入0.11ml乙酸(2mmol)后，在室温下搅拌4h。随后加入0.80g三乙酰氧基硼氢化钠(3.6mmol)，将反应混合物在室温下搅拌另外2d。向反应混合物加入饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取数次。合并有机相，经Na2SO4干燥，在旋转蒸发器中蒸发至干，常规后处理得到5[M+H]+400，402(HPLC-MS)。
d)首先在无氧甲苯(2ml)中引入100mg 5(0.25mmol)、12mg四(三苯膦)钯(O)(0.01mmol)和48mg碳酸钠(0.46mmol)，加热至回流。向该回流的反应混合物滴加4-氟苯基硼酸的甲醇溶液(2ml)，将反应混合物进一步在回流下搅拌过夜。常规后处理得到6，为无色固体[M+H]+417(HPLC-MS)。
作为选择，反应步骤c)和d)也可以按相反顺序进行。
实施例2-56(2)1-[1-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基苯基)-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪(3)1-[1-联苯-4-基-3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪(4)1-[3-呋喃-2-基-1-(4-噻吩-3-基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪(5)(1，3-二苯基-1H-吡唑-4-基甲基)乙基甲基胺(6)1-[1-(4-溴苯基)-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪(7)(3-呋喃-2-基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)胺(8) (9)4-[1-联苯-4-基-3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]吗啉(10)4-(3-呋喃-2-基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)吗啉(11)[1-(4′-氟联苯-4-基)-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]-甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)胺(12)[3-呋喃-2-基-1-(4′-甲氧基联苯-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]-甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)胺(13){1-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)苯基]-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)胺(14)1-环戊基-4-{1-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)苯基]-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}哌嗪(15)4-[3-(2-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]吗啉(16)二乙基-[3-呋喃-2-基-1-(4′-甲氧基联苯-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]胺(17)二乙基-[1-(4′-氟联苯-4-基)-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]胺(18)二乙基-[1-(3′-氟联苯-4-基)-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]胺(19)1-[1-(3′-氟联苯-4-基)-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]吡咯烷-3-醇(20)(1，3-二苯基-1H-吡唑-4-基甲基)二甲基胺(21)1-(1，3-二苯基-1H-吡唑-4-基甲基)吡咯烷-3-醇(22)1-(1，3-二苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-4-甲基哌嗪(23)1-(1，3-二苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-4-乙基哌嗪(24)(1，3-二苯基-1H-吡唑-4-基甲基)甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)胺(25)1-{1-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)苯基]-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}吡咯烷-3-醇(26)2-{[1-(3′-氟联苯-4-基)-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]氨基}乙醇(27)2-{[3-呋喃-2-基-1-(4′-甲氧基联苯-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]氨基}乙醇(28)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]吡咯烷-3-醇(29)1-[3-呋喃-2-基-1-(4′-甲氧基联苯-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]吡咯烷-3-醇(30)[3-(2-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]二甲基胺
(31)乙基-[3-(2-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]甲基胺(32)1-[3-(2-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪(33)1-乙基-4-[3-(2-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪(34)[3-(2-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)胺(35)1-[3-(2-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]吡咯烷-3-醇(36)1-[3-呋喃-2-基-1-(4′-甲氧基联苯-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪(37)4-[3-呋喃-2-基-1-(4′-甲氧基联苯-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(38)4-{1-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)苯基]-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(39)4-[1-(4′-氟联苯-4-基)-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(40)4-[1-(3′-氟联苯-4-基)-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(41)1-{1-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)苯基]-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷(42)4-[3-呋喃-2-基-1-(4′-甲氧基联苯-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]吗啉(43)1-[1-(3′-氟联苯-4-基)-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷(44)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷(45)4-[1-(4′-氟联苯-4-基)-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]吗啉(46)4-[1-(3′-氟联苯-4-基)-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]吗啉(47)1-[1-(3′-氟联苯-4-基)-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪(48)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪(49)1-{1-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)苯基]-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}哌嗪(50)4-{1-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)苯基]-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}吗啉(51)2-({1-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)苯基]-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基}氨基)乙醇(52)2-{[1-(4′-氟联苯-4-基)-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]氨基}乙醇(53)4-(3-呋喃-2-基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(54)1-[1-(4-丁基苯基)-3-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]吡咯烷-3-醇(55)1-(3-呋喃-2-基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)吡咯烷-3-醇(56)1-(3-呋喃-2-基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)哌嗪下列实施例涉及药物组合物实施例A注射小瓶剂将100g式I活性成分与5g磷酸氢二钠的3L重蒸馏水溶液用2N盐酸调至pH6.5，无菌过滤，转移至注射用小瓶内，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支注射小瓶含有5mg活性成分。
实施例B栓剂将20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具内，冷却。每支栓剂含有20mg活性成分。
实施例C溶液制备1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O与0.1g苯扎氯铵的940ml重蒸馏水溶液。调节pH至6.8，将溶液加至1L，照射灭菌。该溶液可以用作滴眼剂。
实施例D软膏剂将500mg式I活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E片剂将1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石与0.1kg硬脂酸镁的混合物按常规方式压制成片，以便每片含有10mg活性成分。
实施例F包衣片类似于实施例E压制片剂，随后按常规方式包以蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶与染剂的片衣。
实施例G胶囊剂将2kg式I活性成分按常规方式装入硬明胶胶囊内，以便每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H安瓿剂将1kg式I活性成分的60L重蒸馏水溶液无菌过滤，转移至安瓿内，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿含有10mg活性成分。
实施例I吸入喷雾剂将14g式I活性成分溶于10L等渗NaCl溶液，将溶液转移至商业上可得到的带有泵机构的喷雾剂容器。溶液可以被喷到口腔或鼻腔中。每喷射量(约0.1ml)相当于约0.14mg的剂量。
权利要求
1.式I化合物 其中R1，R2彼此独立地表示H、A、Hal、(CH2)nHet、(CH2)nAr、具有3至7个C原子的环烷基、CF3、NO2、CN、C(NH)NOH或OCF3、OH、OA、NH2、NHA、NA2，Q表示NR3R4或Het，R3，R4表示H、(CH2)nHet、(CH2)nAr、A、具有3至7个C原子的环烷基或CF3，R5表示A、Ar或Het，A表示具有1至10个C原子的直链或支链烷基或烷氧基、具有2至10个C原子的烯基或烷氧基烷基，Het表示有机含杂原子基团，特别是含有一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳族单环或二环杂环或者直链或支链有机基团，它是未取代的或者被A、具有3至7个C原子的环烷基、OH、OA、NH2、NAH、NA2、NO2、CN和/或Hal单或多取代，Ar表示芳族有机基团，特别是苯基基团，它是未取代的或者被A和/或Hal单或多取代，OR5、OOCR5、COOR5、CON(R5)2、CN、NO2、NH2、NHCOR5、CF3、SO2CH3或者含环基团-OCH2O-、-OC(CH3)2O-、-OCH2CH2O-，n表示0、1、2、3、4或5，m表示1、2或3，Hal表示F、Cl、Br或I，和表示N或CH，及其盐和溶剂化物、对映体、外消旋物和其他对映体混合物，特别是其生理学上可耐受的盐和溶剂化物。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R1表示苯基、2-，3-或4-氰基苯基、2-，3-或4-氟苯基、2-，3-或4-甲基-，乙基-，正丙基-或正丁基苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-，3，5-或3，6-二氟-，二氯-或二氰基-苯基、3，4，5-三氟苯基、3，4，5-三甲氧基-或三乙氧基-苯基、噻吩-2-基或者噻吩-3-基。
3.根据在先权利要求一项或多项的式I化合物，其中R3表示H。
4.根据在先权利要求一项或多项的式I化合物，其中R4表示H。
5.根据在先权利要求一项或多项的式I化合物，其中R2表示苯基、2-，3-或4-氰基苯基、2-，3-或4-氟苯基、2-，3-或4-甲基-，乙基-，正丙基-或正丁基苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-二氟-或二氰基-苯基、噻吩-2-基或噻吩-3-基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-或5-噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、喹啉基、异喹啉基、2-或4-哒嗪基、2-，4-或5-嘧啶基、2-或3-吡嗪基。
6.根据在先权利要求一项或多项的式I化合物，其中X为N。
7.式IA化合物 其中R1、R2、R5和X具有权利要求1所示含义。
8.制备式IA化合物及其盐和溶剂化物的方法， 其中R1、R2、R5和X具有权利要求1所示含义，其特征在于使式II化合物或其酸加成盐 其中R1、R2和X具有权利要求1所示含义，与式III化合物反应， 其中R5具有权利要求1所示含义，和/或借助酸处理将式IA化合物转化为它的盐之一。
9.作为药物的根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物。
10.根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物及其盐和溶剂化物制备药物的用途，该药物用于治疗和预防能够受到式I化合物与5-HT受体结合影响的疾病。
11.根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物制备药物的用途，该药物具有5-HT受体拮抗作用。
12.根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物制备药物的用途，该药物具有5-HT2A受体拮抗作用。
13.药物组合物，特征在于含有至少一种根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐之一和/或其溶剂化物之一。
14.制备药物组合物的方法，其特征在于将根据权利要求1至6的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐之一和/或其溶剂化物之一与至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂一起转化为适合的剂型。
15.根据权利要求1至6一项或多项的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐或溶剂化物制备药物的用途，该药物用于预防和/或治疗精神病、神经病学障碍、肌萎缩性侧索硬化、进食障碍(例如食欲过盛、神经性食欲缺乏)、经前期综合征和/或积极地影响强迫观念与行为障碍(OCD)。
16.式I化合物，其中Het表示下列基团之一
全文摘要
式(I)化合物及其盐和溶剂化物，其中X、R
文档编号A61K31/4155GK1768043SQ200480008629
公开日2006年5月3日 申请日期2004年3月8日 优先权日2003年4月5日
发明者K·席曼, O·沙特, C·范阿姆斯特丹, G·巴尔托谢克, C·赛弗里德 申请人:默克专利股份有限公司