专利名称：吡啶并[2,3－d]嘧啶－7－羧酸衍生物,其制造和作为药剂的用途的制作方法
背景技术：
本发明涉及新型的双环吡啶并[2，3-d]嘧啶，它们的制造方法，包含它们的药物和它们的制造，以及这些化合物作为药物活性试剂的用途。
一些取代的双环氮杂环在本领域中对于它们的蛋白激酶，以及它们的酪氨酸激酶抑制活性是已知的。WO02/090360公开了可用作激酶酶抑制剂并且用于治疗高增生性(hyperproliferative)疾病的吡啶并[2，3-d]嘧啶。
WO03/000011公开了作为蛋白激酶抑制剂以及用于治疗骨病、癌症和全身性信号紊乱的含磷的吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物。
WO96/15128公开了6-芳基-吡啶并[2，3-d]嘧啶作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，并且用于治疗动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、细菌感染和癌症。
尽管上述文献中证明有进步，仍然需要具有改善的治疗指数的新化合物，例如活性、耐受性、选择性或稳定性等得以改善的化合物。
发明概述本发明涉及如下通式的化合物 (通式I)，
其中R1和R2如下所述。
依照本发明的化合物显示出作为蛋白激酶抑制剂的活性，特别是src家族酪氨酸激酶抑制剂活性，因而可用于治疗由所述酪氨酸激酶介导的疾病。酪氨酸激酶家族通过磷酸化多肽和蛋白质的酪氨酸残基在细胞信号和细胞增殖调节中起重要作用。已知酪氨酸激酶的不当活化和多种病态有关，这些病态包括炎性的、免疫的、CNS紊乱，或者肿瘤病症，或者骨病。例如，参见Susa，M.等，Trends Pharmacol.Sci.，21(2000)489-495；Biscardi，J.S.等，Adv.Cancer Res.76(2000)61-119。
可以使用本发明的化合物作为活性试剂，用于预防和治疗例如，移植排斥、炎性肠综合症、类风湿性关节炎、牛皮癣、再狭窄、变应性哮喘、阿尔茨海默氏病、帕金森症、中风、骨质疏松、癌症以及良性增生。
已经令人惊奇地发现本发明的化合物显示出改善的代谢稳定性和/或选择性，还有至少和本领域已知化合物相同的抗src-酪氨酸激酶活性。
本发明的目的是通式I化合物和可药用盐以及它们的对映异构体形式，上述化合物的制剂，包含它们的药物和它们的制造，以及在控制或预防疾病中，特别是在如上所述的疾病和紊乱中，或者在相应药物的制造中使用上述化合物的方法。
发明详述本发明的衍生物是通式如下的新型化合物 (通式I)，
其中R1是-C(O)-NH-烷基或-C(O)-N(烷基)2，其中烷基是未取代的或是被至少一个选自下列的取代基取代的-OH；-NH(烷基)；-N(烷基)2；-NH-C(O)-烷基；-C(O)-NH-烷基；-C(O)-N(烷基)2；-C(O)-NH2；-O-烷基；-杂环基；-NH-杂环基；-NH-S(O)2-烷基；-S(O)2-NH2；和-S(O)-烷基，其中当所述的至少一个取代基包含烷基时，该烷基是未取代的或者被-OH取代的；或者基团-CN；-C(O)-NH2；-C(O)-NH-杂环基；-C(O)-NH-NH-C(O)-NH2；或-C(O)-NH-NH-C(O)-烷基，其中烷基是未取代的或者被如下基团取代的，-NH(烷基)；或-N(烷基)2；且R2是 卤素；杂环基；烷基；
-NH-C(O)-烷基；-NH-S(O)2-烷基；-(CH2)m-S(O)2-NH2；-(CH2)m-S(O)2-N(烷基)2；-(CH2)m-S(O)2-NH-(烷基)；-O-烷基；或-S(O)n-烷基，其中当R2包含烷基时，该烷基是未取代的或者被如下基团取代的-OH；-O-烷基；-NH-烷基；或-N(烷基)2；m是0、1、2、3、4、5或6；n是0、1或2；及其可药用盐。
特别优选的是通式I化合物，其中R1是-C(O)-NH-烷基或-C(O)-N(烷基)2，其中烷基是未取代的或被如下基团取代的-OH；-NH(烷基)；-N(烷基)2；-NH-C(O)-烷基；-C(O)-NH-烷基；-C(O)-N(烷基)2；-C(O)-NH2；-O-烷基；-杂环基；-NH-杂环基；
-S(O)2-NH2；或-S(O)-烷基，其中当R1包含烷基时，该烷基是未取代的或者被-OH取代的；或者基团-CN；-C(O)-NH2；-C(O)-NH-杂环基；-C(O)-NH-NH-C(O)-NH2；或-C(O)-NH-NH-C(O)-烷基，其中烷基是未取代的或者被如下基团取代的，-NH(烷基)；或-N(烷基)2；且R2是 卤素；杂环基；-(CH2)m-S(O)2-NH2；-(CH2)m-S(O)2-N(烷基)2；或-(CH2)m-S(O)2-NH-(烷基)；-O-烷基；或-S(O)n-烷基，其中当R2包含烷基时，该烷基是未取代的或者被如下基团取代的-OH；-O-(C1-C4)烷基；-NH-烷基；或-N(烷基)2；m是0、1、2、3、4、5或6；n是0、1或2；及其可药用盐。
此处使用的术语“烷基”是指含有1到6个、优选1到4个碳原子的饱和直链或支链烃基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-丁基，叔丁基，正戊基，正己基，以及它们的异构体。“取代的”烷基是如上定义的烷基，该烷基被取代一次或者如果可能，被取代两次。取代可以发生在一个或更多位置上，并且每个取代位点上的取代基都是独立地选自所规定的选项。
此处使用的术语“(C1-C4)烷基”是指含有1到4个碳原子的饱和直链或支链烃基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-丁基，叔丁基。
此处使用的术语“杂环基”是指5到8元的单环或双环的芳香族或非芳香族烃基，其中1到3个、优选1或2个碳原子被氮、氧或硫原子取代。所述杂环基任选被烷基、氧代基或-C(O)-NH2取代一次或几次。其实例为2-氧代-咪唑烷-1-基；吡咯烷-2-基；吡咯烷-3-基；2-氧代-吡咯烷-1-基；1-甲基-吡咯烷-2-基；咪唑-4-基；吡唑-3-基；2-甲基-吡唑-3-基；1-甲基-吡唑-5-基；1，5-二甲基-吡唑-3-基；4-氨基甲酰基-吡唑-3-基；哌啶-3-基；哌啶-4-基；1-甲基-哌啶-4-基；吗啉-4-基；吡啶-2-基，1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基；[1，2，3]三唑-1-基或1-甲基-哌嗪-4-基。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指显著调节src家族酪氨酸激酶不当活化的至少一种本发明化合物或其可药用盐的量。
术语“可药用的”，例如可药用的载体、赋形剂、辅料等，是指药学上可接受的，并且对给药具体化合物的患者基本上无毒。
优选通式I中的取代基R2位于对位或间位。
当通式I中R2是如上定义的杂环时，优选所述杂环如上所述地位于苯环的对位或间位，或者和苯环稠合形成双环基。当R2中杂环和苯环稠合时，优选所述杂环单独表示5元或6元的非芳香族环，其中一个或两个原子独立地选自氧、硫或-S(O)2-基，其余原子是碳原子。因此这样的双环基的实例包括R2所连接的苯基部分，为4，4-二氧代-3，4-二氢-苯并[1，4]氧硫杂环己二烯基；或3-羟甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]-二噁烯基。
本发明的一个实施方案是通式I化合物，其中R1具有如上所给的含义，且R2是卤素；
及其可药用盐。
本发明的另一实施方案是通式I的化合物，其中R1具有如上所给的含义，且R2是吗啉-4-基；-S-烷基；或基团-O-烷基，其中烷基被-N(烷基)2取代；及其可药用盐。
这样的化合物例如6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲硫基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸((S)-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸((S)-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸((R)-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺，或6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-酰胺。
本发明的另一实施方案是通式I的化合物，其中R1是-C(O)-NH-烷基，其中烷基是被如下基团取代的-OH；-NH(烷基)；-N(烷基)2；或-S(O)2-NH2；或基团-C(O)-NH-哌啶-3-基；-C(O)-NH-吡咯烷-3-基；-C(O)-NH-CH2-吡咯烷-2-基；或-C(O)-NH-(CH2)2-咪唑-4-基；且R2是 吗啉-4-基；-S-烷基；-O-烷基，其中烷基被-N(烷基)2取代；或
-S(O)2-NH-烷基，其中烷基被如下基团取代-OH；或-O-(C1-C4)烷基；及其可药用盐。
这样的化合物例如6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲硫基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲硫基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺，或6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺。
优选的是通式I化合物，其中R1是-C(O)-NH-烷基，其中烷基是被如下基团取代的-OH；-NH(烷基)；-N(烷基)2；或-S(O)2-NH2；且R2是 吗啉-4-基；及其可药用盐。
还优选通式I化合物，其中R1是-C(O)-NH-烷基，其中烷基是被如下基团取代的-OH；-NH(烷基)；-N(烷基)2；或
-S(O)2-NH2；且R2是-S-烷基；及其可药用盐。
还优选通式I化合物，其中R1是-C(O)-NH-烷基，其中烷基是被如下基团取代的-OH；-NH(烷基)；-N(烷基)2；或-S(O)2-NH2；且R2是-O-烷基，其中烷基被-N(烷基)2取代；及其可药用盐。
还优选通式I化合物，其中R1是-C(O)-NH-烷基，其中烷基是被如下基团取代的-OH；-NH(烷基)；-N(烷基)2；或-S(O)2-NH2；且R2是-S(O)2-NH-烷基，其中烷基被如下基团取代-OH；或-O-(C1-C4)烷基；及其可药用盐。
还优选通式I化合物，其中R1是-C(O)-NH-哌啶-3-基；-C(O)-NH-吡咯烷-3-基；-C(O)-NH-CH2-吡咯烷-2-基；或-C(O)-NH-(CH2)2-咪唑-4-基；且R2是吗啉-4-基；及其可药用盐。
还优选通式I化合物，其中R1是-C(O)-NH-哌啶-3-基；
-C(O)-NH-吡咯烷-3-基；-C(O)-NH-CH2-吡咯烷-2-基；或-C(O)-NH-(CH2)2-咪唑-4-基；且R2是-S-烷基；及其可药用盐。
还优选通式I化合物，其中R1是-C(O)-NH-哌啶-3-基；-C(O)-NH-吡咯烷-3-基；-C(O)-NH-CH2-吡咯烷-2-基；或-C(O)-NH-(CH2)2-咪唑-4-基；且R2是-O-烷基，其中烷基被-N(烷基)2取代；及其可药用盐。
还优选通式I化合物，其中R1是-C(O)-NH-哌啶-3-基；-C(O)-NH-吡咯烷-3-基；-C(O)-NH-CH2-吡咯烷-2-基；或-C(O)-NH-(CH2)2-咪唑-4-基；且R2是-S(O)2-NH-烷基，其中烷基被如下基团取代-OH；或-O-(C1-C4)烷基；及其可药用盐。
还优选通式I化合物，其中R1是-CN；R2是 吗啉-4-基；-S-烷基；-O-烷基，其中烷基被-N(烷基)2取代；或-S(O)2-NH-烷基，其中烷基被如下基团取代-OH；或-O-(C1-C4)烷基；及其可药用盐。
本发明的再一个实施方案是通式I化合物，其中R1是-C(O)-NH-烷基，其中烷基任选被如下取代基取代-OH；-NH(烷基)；-N(烷基)2；-NH-C(O)-烷基；-C(O)-NH-烷基；-C(O)-N(烷基)2；-C(O)-NH2；-O-烷基；-S(O)-烷基，其中烷基任选被-OH取代；或-S(O)2-NH2；且R2是卤素；及其可药用盐。
这样的化合物例如6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲氨基-乙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸氨基甲酰基甲基-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基氨基甲酰基甲基-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-丙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-甲氨基-丙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-羟基-丙基)-酰胺；(S)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2，3-二羟基-丙基)-酰胺；(R)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2，3-二羟基-丙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基亚磺酰基-乙基)-酰胺；或6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-(2-羟基-乙基亚磺酰基)-乙基]-酰胺。
本发明的再一个实施方案是通式I化合物，其中R1是-C(O)-N(CH3)烷基，其中烷基任选被如下取代基取代-NH(烷基)；-N(烷基)2；且R2是卤素；
及其可药用盐。
这样的化合物例如是6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺。
本发明的再一个实施方案是通式I化合物，其中R1是-C(O)-NH-烷基，该烷基被如下取代基取代吗啉-4-基；吡咯烷基；2-氧代-咪唑烷基；2-氧代-吡咯烷基；1-甲基-吡咯烷基；3H-咪唑基；1，5-二甲基-吡唑基；或-NH-吡啶基；R2是卤素；及其可药用盐。
这样的化合物例如是6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基]-酰胺；(R)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(吡咯烷-2-基甲基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-(吡啶-2-基氨基)-乙基]-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-酰胺；或6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸((S)-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺。
本发明的再一个实施方案是通式I化合物，其中R1是-C(O)-NH-烷基，其中烷基被如下取代基取代-NH-烷基；-N(烷基)2；或-C(O)-NH-哌啶-4-基，且R2是 吗啉-4-基；-S-烷基；或-O-烷基，其中烷基被-N(烷基)2取代；及其可药用盐。
这样的化合物例如是6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲硫基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲氨基-乙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸哌啶-4-基酰胺；或6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲硫基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲氨基-乙基)-酰胺。
本发明的再一个实施方案是通式I化合物，其中
R1是-C(O)-NH-杂环基；-C(O)-NH-NH-C(O)-NH2；或-C(O)-NH-NH-C(O)-烷基，其中烷基任选被如下基团取代-NH(烷基)；或-N(烷基)2；R2是卤素；及其可药用盐。
这样的化合物例如是(R)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸哌啶-3-基酰胺；(S)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸哌啶-3-基酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸哌啶-4-基酰胺；1-[6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羰基]氨基脲；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸N′-(2-二甲基氨基-乙酰基)-酰肼；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；(S)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺；(R)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(1H-吡唑-3-基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；或6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-氨基甲酰基-1H-吡唑-3-基)-酰胺。
本发明的再一个实施方案是通式I化合物，其中R1是-C(O)-NH2；且R2是吗啉-4-基；-(CH2)m-S(O)2-NH-(烷基)；-(CH2)m-S(O)2-NH2；或基团-O-烷基，-S(O)n-烷基，其中烷基任选被如下基团取代-OH；-NH-烷基；或-N(烷基)2；m是0、1、2、3、4、5或6；n是0、1或2；及其可药用盐。
这样的化合物例如是6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲硫基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲基氨磺酰基甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-[3-(2-羟基-乙磺酰基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸酰胺；或6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸酰胺。
本发明的再一个实施方案是通式I化合物，其中R1是-CN；且R2是吗啉-4-基；-S(O)n-烷基；或基团-O-烷基，其中烷基任选被如下基团取代-OH；
-NH-烷基；或-N(烷基)2；n是0、1或2；及其可药用盐。
这样的化合物例如是6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-腈；和三氟乙酸的化合物；6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-腈；6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-腈；6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-腈；6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-腈；6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲基亚磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-腈；或6-(2-溴-苯基)-2-[3-(2-羟基-乙磺酰基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-腈。
本发明的再一个实施方案是通式I化合物，其中R1是-C(O)-NH-(CH2)2-NH-S(O)2-CH3；且R2是 卤素；杂环基；烷基；-NH-C(O)-烷基；-NH-S(O)2-烷基；-(CH2)m-S(O)2-NH2-(CH2)m-S(O)2-N(烷基)2；-(CH2)m-S(O)2-NH-(烷基)；-O-烷基；或-S(O)n-烷基，所有烷基都任选被如下基团取代-OH；-O-烷基；-NH-烷基；或-N(烷基)2；
m是0、1、2、3、4、5或6；n是0、1或2；及其可药用盐。
这样的化合物例如是6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲磺酰基氨基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺，2-(3-乙酰氨基-苯基氨基)-6-(2-溴-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(4，4-二氧代-3，4-二氢-2H-4λ*6*-苯并[1，4]氧硫杂环己二烯-6-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-[3-(2-羟基-乙硫基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺，或6-(2-溴-苯基)-2-(3-羟甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺。
本发明的再一个实施方案是如下化合物6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(哌啶-2-基甲基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲基亚磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-[3-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲基亚磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺，或6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺。
本发明的再一个实施方案是通式I化合物，其中R1是-C(O)-NH-烷基，其中烷基是被如下基团取代的-OH；-S(O)2-NH2；吡咯烷-2-基；且R2是-NH-C(O)-CH3；-NH-S(O)2-CH3；-CH2-OH；或者R2稠合到苯环上，形成4，4-二氧代-3，4-二氢-2H-4λ*6*-苯并[1，4]氧硫杂环己二烯基部分；及其可药用盐。
这样的化合物例如是6-(2-溴-苯基)-2-(3-羟甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(3-羟甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(4，4-二氧代-3，4-二氢-2H-4λ*6*-苯并[1，4]氧硫杂环己二烯-6-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(4，4-二氧代-3，4-二氢-2H-4λ*6*-苯并[1，4]氧硫杂环己二烯-6-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(吡咯烷-2-基甲基)-酰胺HCl盐，6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲磺酰基氨基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(吡咯烷-2-基甲基)-酰胺HCl盐，或2-(3-乙酰氨基-苯基氨基)-6-(2-溴-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(吡咯烷-2-基甲基)-酰胺HCl盐。
本发明另一个实施方案是制造依照本发明的化合物的方法，其中(a)将通式(II)化合物中的硫醚基 通式(II)，转化成相应的亚砜基，将该亚砜基(b)用相应的通式(II-A)的苯胺取代 通式(II-A)其中R2具有此前所给的含义，得到通式(IV)化合物
通式(IV)，(c)将通式(IV)中的-COOH基转化成通式(I)的酰胺衍生物；和(d)如果需要，将从(c)获得的一级酰胺衍生物进一步转化成其相应的通式(I)的7-腈衍生物；和(e)如果需要，将从(c)或(d)获得的所述通式(I)的化合物转化成可药用的盐。
在更详细的描述中，R1是通过酰胺(amid)基结合的通式(I)化合物由通式(Ia)表示。可以使用本领域技术人员熟知的标准反应，从通式(II)的羧酸制备这样的化合物。通式(Ia)化合物的合成显示于方案1中，其中R3具有如上为R1所给的含义，但不包括-CN基，因此R3是-C(O)-NH-烷基或-C(O)-N(烷基)2，其中烷基任选被如下基团取代，-OH；-NH(烷基)；-N(烷基)2；-NH-C(O)-烷基；-C(O)-NH-烷基；-C(O)-N(烷基)2；-C(O)-NH2；-O-烷基；-杂环基；-NH-杂环基；-NH-S(O)2-烷基；-S(O)2-NH2；或-S(O)-烷基，其中烷基任选被-OH取代；或者基团-C(O)-NH2；-C(O)-NH-杂环基；-C(O)-NH-NH-C(O)-NH2；或-C(O)-NH-NH-C(O)-烷基，其中烷基任选被如下基团取代
-NH(烷基)；或-N(烷基)2；并且R2具有如上所给的含义。
方案1 作为选择，可以依照方案2，首先将羧酸(II)转化成酰胺(V)，随后在2位上被anilins取代，其中R3和R2具有如上所给的含义。
方案2 可以通过常规方法，例如用SOCl2或POCl3进行脱水，将通式(Ia)或(V)的一级酰胺，其中R3是-C(O)-NH2，转化成通式(Ib)的腈。还可以依照方案3，从已知的吡啶酮(VII)制备所述通式(Ib)的腈，其中R2具有此前本发明中所给的含义，并且L是合适的离去基团。
方案3 步骤1可以将通式(B)的3-(2-溴-苯基)-丙酮酸，或者一般的芳基丙酮酸，和合适的通式(A)的嘧啶甲醛(carbaldehyde)缩合，生成化合物(II)。所述缩合反应可以在碱性条件下进行，例如用氢氧化钠(NaOH)水溶液，或者甲醇(MeOH)，或者1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，或者叔丁醇钾(KOtBu)的二甲基甲酰胺(DMF)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或四氢呋喃(THF)溶液。作为选择，可以在乙酸钠存在下在乙酸中进行缩合反应。反应温度范围为从室温(RT)到150℃。
步骤2、6和10
可以通过将通式(II)、(V)或(IX)的吡啶并嘧啶的2位上的甲硫基或替代性的任何其他烷硫基或芳硫基氧化成相应的通式(III)、(VI)或(X)的砜或亚砜，将其转化成合适的离去基团。合适的试剂如3-氯过苯甲酸(mCPBA)或2-苯磺酰基-3-苯基-oxaziridine的惰性溶剂溶液，惰性溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)或MTBE，温度范围为-40℃到+65℃。
步骤3、7和11将步骤2、6或10获得的亚砜或砜以纯化形式或粗产品形式和苯胺反应，生成通式(IV)、(Ia，方案2)或(Ib)的2-苯胺基取代的吡啶并嘧啶。反应可以在作为溶剂的过量苯胺或在惰性溶剂如CH2Cl2、甲苯、乙腈、DMF、二甲亚砜(DMSO)或NMP众，并且在0℃到150℃的温度下进行。可以加入酸，如三氟乙酸(TFA)或盐酸(HCl)，以催化反应。如果在前面的氧化反应步骤中使用了mCPBA，所形成的存在于粗反应混合物中的间-氯苯甲酸可以起到催化剂作用。
步骤4和5可以通过本领域已知的标准方法，将合适的通式(IV)或(II，方案2)的羧酸转化成通式(Ia，方案1)或(V)的酰胺衍生物。例如，首先通过和碳二亚胺或羰基二咪唑或草酰氯反应活化酸，接着不经分离地和适当取代的胺或氨反应。该反应最好在惰性溶剂中，如THF、CH2Cl2或NMP，在从0℃到150℃的温度下进行。
步骤8(VIII)中合适的离去基团“L”可以是三氟甲磺酸根(triflat)，该基团可以从(VII)通过和Tf2O或PhN(Tf)2反应而制备，反应在惰性溶剂中，如在THF或CH2Cl2或NMP中，在碱如NEt3、吡啶、KOtBu、LDA、NaH或K2CO3存在下进行。另一离去基团是氯或溴原子，该基团可以通过将吡啶酮用POCl3或POBr3卤化而引入。
步骤9可以用无机氰化物，如氰化钾(KCN)、氰化钠(NaCN)或氰化铜(CuCN)，在惰性溶剂中，如在二甘醇二甲醚、DMF、NMP或环丁砜中，在从室温到180℃的温度下，取代(VIII)中的离去基团“L”，生成(IX)。该反应还可以优选在过渡金属催化剂，如Pd-或Ni催化剂催化下进行。在这种情况下，还可以使用氰化锌(Zn(CN)2)作为氰化物源。
R3或R2中的某些侧链在反应过程中可能需要保护。此处，可以应用本领域中熟知的标准保护和去保护方法。例如，可以以叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基保护形式使用一级和二级胺，并且可以作为最后的反应步骤，用酸，如HCl或TFA处理，将保护基除去。
通式I的化合物可以包含一个或几个手性中心，并且可以以外消旋或光学活性形式存在。可以依照已知的方法将外消旋体分离成对映异构体。例如，可以通过结晶分离的非对映异构体盐是通过和光学活性酸反应由外消旋混合物形成的，所述光学活性酸如D-或L-酒石酸，扁桃酸，苹果酸，乳酸或樟脑磺酸。作为选择，可以使用基于可商购的手性HPLC相的色谱来实现对映异构体的分离。
依照本发明的化合物可以以它们的可药用盐形式存在。术语“可药用盐”是指保持了通式I化合物生物效力和性质的常规酸加成盐或碱加成盐，这些盐是从合适的无毒有机或无机酸或者有机或无机碱形成的。酸加成盐包括例如衍生自无机酸的盐，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸，以及衍生自有机酸的盐，所述有机酸如对甲苯磺酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸等。碱加成盐包括衍生自铵，钾，钠和氢氧化季铵，例如氢氧化四甲基铵的盐。将药物化合物化学改性成盐是药物化学家熟知的技术，其目的是获得改善的物理和化学稳定性，吸湿性，流动性和化合物的溶解度。如Ansel，H.等，Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems，第6版，1995，196和1456-1457页中所述的。
可以将依照本发明的化合物和它们的可药用盐用作药物，例如以药物制剂形式用作药物。所述药物制剂可以口服，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或悬浮剂形式口服。但是，还可以进行直肠给药，例如以栓剂形式，或者可以肠胃外给药，例如以注射液形式。
上述药物制剂可以通过用药学惰性的无机或有机载体加工依照本发明的化合物而获得。例如，可以使用乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等，作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的合适载体为，例如植物油，蜡，半固体和液体多元醇等。但是，根据活性物质的自身性质，软明胶胶囊通常不需要载体。制造溶液或糖浆的合适载体为，例如水，多元醇，甘油，植物油等。栓剂的合适载体为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以包含防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，食用香料，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。还可以包含其他有治疗价值的物质。
优选的药物制剂是通过如下程序获得的1、在4cm定制管GL 25中称取4.0g玻璃珠(珠子装满半管)。
2、加入50mg化合物，用刮勺(spatulum)分散并涡流。
3、加入2ml明胶溶液(珠子∶明胶溶液重量比＝2∶1)并涡流。
4、加盖并用铝箔裹上以避光。
5、制备磨粉机的平衡物。
6、在Retsch磨粉机中以20/s碾磨4小时(有些物质最多以30/s碾磨24小时)。
7、在400g下离心2min，用固定在过滤器支架上并接上接收瓶的两层过滤器(100μm)过滤，从珠子中提取出悬浮液。
8、将提取物移动到测量圆筒中。
9、用少量(此处为1ml每步)重复洗涤，直至达到最终体积或者提取物变澄清。
10、用明胶填充至最终体积并匀质化。
上述制备方法得到通式I化合物的微悬浮液，其中粒子大小在1到10μm之间。这种悬浮液适合口服。
通过如下试验显示依照本发明的化合物作为src-家族酪氨酸激酶抑制剂的活性。
SRC抑制剂试验参数反应混合物ATP 5μM肽(Ro+Ja133-Ro) 10μM
Ja133-Ro 196nMRo9.8μMPT66 230ng/ml试验缓冲液 4mM MgCl22mM TCEP50mM HEPES0.1％吐温20pH 7.3酶 2.5U/ml抑制剂 最大25μM最小0.42nM材料Eu-标记的磷酸酪氨酸抗体-用于Lck Cisbio Mab PT66-K，-用于Src EG & G Wallac PT66Eu-W 1024(均可商购)。
肽Ro NH2-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2，和Ja133-Ro Ja133-G-氨基辛酸-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E- A-K-K-K-K-CONH2，其中Ja133是LightCycler-Red N-羟基琥珀酰亚胺酯；这两种肽都是在Zinsser SMP350肽合成仪上用优化固相肽合成法合成的(Merrifield，Fed.Proc.Fed.Amer.Soc.Exp.Biol.21(1962)412)。简言之，通过重复共轭结合20倍过量的氨基酸，每种氨基酸都根据侧链功能用临时的哌啶不稳定的Fmoc-以及永久的酸不稳定叔丁基-、BOC-和Otert-Bu-基保护，在160mg(22.8μmol尺度)的Rink-Linker改性的聚苯乙烯固相上组装所述肽。将底物序列AEEEIYGEFEAKKKK的N-末端再安装上间隔氨基酸氨基辛酸和甘氨酸。在断开N-末端临时保护基后，用1.5倍量的LightCycler-Red-N-羟基琥珀酰亚胺酯(购自Roche Diagnostics GmbH)和三乙胺标记仍然附着和保护着的肽。3小时后，用二甲基甲酰胺和异丙醇冲洗树脂，直至蓝色树脂的洗脱物变无色。将全保护和标记的肽从固相中除去，并且通过用80％三氟乙酸、10％乙二硫醇、5％苯硫基甲烷(Thioanisol)和5％水的混合物进行处理，除去永久保护基。通过制备型反相HPLC纯化最后分离底物。纯化后得到12.2mg RP-HPLC单峰纯的蓝色材料(冻干物)。用MALDI质谱确认[2720.0]。
酶Upstate Lck(p56lck，活性)，Upstate Src(p60c-src，部分纯化)，均购自UBI。
时间分辨的荧光分析读数器Perkin Elmer，Wallac Viktor 1420-040多标记计数器；液体处理系统Beckman Coulter，Biomek 2000。ATP、吐温20、HEPES购自Roche Molecular Biochemicals，MgCl2和MnCl2购自Merck Eurolab，TCEP购自Pierce，384孔小体积荧光板购自Falcon。
试验描述首先将酶和相应量的依照本发明的抑制剂在水溶液中在15℃下预温育15min。然后，加入包含ATP、肽和PT66的反应混合物并进行振荡，开始磷酸化反应。立即在合适的孔板读数器中使用时间分辨的荧光光谱监测该反应的进程。
使用非线性曲线拟合(Excelfit)，可以从反应速度获得IC50值。
肿瘤抑制作用的体内试验为了产生原发瘤，用1ml注射器和26G针头将HT-29结肠癌细胞(2.5×106，体积为100μl)皮下注射到雌性SCID小鼠的左肋中。HT-29细胞最初获自NCI，并保藏在运行的细胞库中。在实验前将细胞解冻并体外培养扩大。在第9天将小鼠分到治疗组。分组(每组12只小鼠)时，将小鼠随机分组，使每组的平均原发瘤体积约为120mm3。将测试化合物以在7.5％明胶、0.22％NaCl中的悬浮液形式每天口服给药一次，基于实际体重，给药体积为10ml/kg。治疗开始于第10天并一直进行到第30天，即研究的最后一天。在肿瘤细胞植入后第7天开始，每周测量两次皮下原发瘤，用电子测径器测量两个方向(长度和宽度)。原发瘤体积用公式V[mm3]＝(长度[mm]×宽度[mm]×宽度[mm])/2计算。另外，所有动物的体重每周至少记录两次。最后，在研究结束时，取出肿瘤并称重。
基于上述药物制剂和生物数据，本发明提供如下方面作为更优选的提供如下实施例、参照是为了帮助理解本发明，本发明的真正范围阐述于所附权利要求中。应当理解可以在不偏离本发明精神的情况下对所述的方法进行修改。
1)原材料实施例a6-(2-溴-苯基)-2-甲硫基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸在冷却条件下，将3.372g 3-(2-溴苯基)2-氧代丙酸的20ml DMF溶液用4.434g DBU处理并在室温下搅拌10min。加入2.728g 4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛，将混合物在85℃下搅拌4.5小时。在室温下持续搅拌过夜，然后蒸发溶剂并将残余物分散在碳酸钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物，然后酸化到pH2，并再次用氯仿萃取。将氯仿萃取物干燥并蒸发，残余物用热乙酸乙酯研磨。经过过滤获得2.786g标题产物。
实施例b6-(2-溴-苯基)-2-甲基亚磺酰基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸将1g 70％mCPBA溶解在20ml二氯甲烷中，通过在硫酸钠上过滤而干燥。在室温下将该溶液滴加到1g实施例a的化合物的50ml二氯甲烷溶液中。持续搅拌2小时，将所得到的混合物直接用于下一步骤。
实施例c6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸将来自实施例b的粗品溶液直接用0.325g对-F-苯胺处理并加热至回流5小时，蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱纯化，CH2Cl2/MeOH洗脱。浓缩包含产物的部分，残余物用少量甲醇研磨。得到0.712g标题产物。
实施例d三氟甲磺酸6-(2-溴-苯基)-2-甲硫基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基酯在室温下向0.43mg 55％氢化钠的15ml NMP悬浮液中分批加入3.0g6-(2-溴-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。在40℃下持续搅拌30min，然后将溶液冷却到室温并加入5.85g N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)。在室温下搅拌30min后，蒸发溶剂，残余物用快速色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到3.85g标题产物。
实施例e6-(2-溴-苯基)-2-甲硫基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-腈将1.95g来自实施例d的三氟甲磺酸酯、1.31g四-(三苯膦基)钯(O)和0.381g氰化锌在20ml NMP中混合并在80℃下搅拌1小时。加入另外的0.2g催化剂，继续搅拌2小时45分钟(2hr45)。真空蒸馏除去NMP，残余物进行硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)。得到0.60g标题产物。
实施例f6-(2-溴-苯基)-2-甲硫基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-甲酰胺将0.509g来自实施例a的羧酸和0.15g三乙胺溶解在10ml THF中。在-50℃，加入1.0ml氯甲酸乙酯(10当量)并将混合物搅拌30min。加入1.50ml浓氨水，让混合物升温至室温。用乙酸乙酯和水处理混合物，水相用氯仿萃取，浓缩有机相并用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化。得到0.28g标题产物。
实施例g6-(2-溴-苯基)-2-甲硫基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺将188mg实施例a的产物溶解在2ml DMF中。加入97mg羰基二咪唑，将混合物在室温下搅拌1小时。滴加溶解在2ml DMF中的104mg 2-甲基磺酰氨基-乙胺并在TLC控制下持续搅拌1小时。真空下蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱纯化，得到208mg标题产物。
实施例h6-(2-溴-苯基)-2-甲硫基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸((S)-1-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺类似于实施例g，将376mg实施例a的产物和300mg(S)-2-氨基甲基-1-N-叔丁氧羰基-吡咯烷(购自AstaTech Inc.)偶合在一起，得到470mg标题产物。
实施例i6-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]氧硫杂环己二烯-4，4-二氧化物在0℃下混合2.554g 66％H2SO4和1.454g 65％硝酸。在0℃下分批加入2.395g 2，3-二氢-苯并[1，4]氧硫杂环己二烯-4，4-二氧化物。在搅拌30分钟后，用水稀释混合物，并过滤分离产物。经硅胶色谱得到1.6g标题产物和0.37g0.58g 8-硝基异构体。
实施例j6-氨基-2，3-二氢-苯并[1，4]氧硫杂环己二烯-4，4-二氧化物将0.917g 6-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]氧硫杂环己二烯-4，4-二氧化物(来自g))在20ml THF和20ml MeOH混合液中用0.90g 5％Pd-C在1个大气氢压下于室温氢化90min。滤除催化剂，蒸发滤液，残余物经硅胶色谱得到370mg标题化合物。
实施例k2-羟甲基-7-硝基-1，4-苯并二噁烷在10℃将17.6g 4-硝基儿茶酚和11.0g碳酸氢钾在200ml DMF中搅拌。滴加13.99g表溴醇的10ml DMF溶液并在60℃下再持续搅拌17小时。蒸发DMF，残余物用50ml水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用苛性钠和水洗涤，干燥并蒸发。将粗的油状产物和200ml甲苯一起加热到90℃，并将上清液从不溶部分倾倒出来。在冷却到室温后，将溶液再次从不溶的油中倾倒出来并在室温下放置3天。获得第一次收获的0.75g晶状标题产物。蒸发母液，将残余物在室温下溶解在20二氯甲烷中。接种并冷却到0℃，得到另外的2.78g晶状标题产物。
实施例12-羟甲基-7-氨基-1，4-苯并二噁烷在室温，将4.2g实施例k的硝基化合物的120ml MeOH溶液在大气压下用10％Pd-C氢化3小时。过滤混合物，蒸发滤液，得到3.13g标题化合物。
最终产物实施例16-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸哌啶-4-基酰胺将62mg 6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸溶解在2ml DMF中。在室温下加入27mg 4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯、16mg 1-羟基苯并三唑和最后的26mg 1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，将混合物加热到50℃。5小时后蒸发溶剂，残余物用水和氯仿处理，氯仿萃取物用硅胶色谱纯化。
将44mg该产物在2ml乙醇中和0.4ml 2M的HCl乙醚溶液一起搅拌进行脱保护。在室温下经过1夜后，蒸发混合物并用碳酸钠水溶液稀释。用乙酸乙酯萃取并进一步用色谱(二氧化硅，CHCl3/MeOH/NH3洗脱液)纯化，得到15mg浅黄色粉末状标题产物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)1.45(m，2H)，1.93(m，2H)，2.63(m，2H)，3.03(宽d，2H)，3.10(t，4H)，3.82(t，4H)，3.87(m，1H)，6.92(d，2H)，7.26(m，和CHCl3重叠)，7.28(m，1H)，7.34(m，1H)，7.46(s，1H)，7.55(d，1H)，7.57(宽单峰，2H)，7.88(s，1H)，7.93(宽d，1H)，9.07(s，1H)。
实施例26-(2-溴-苯基)-2-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-腈将60mg来自实施例e的原材料在3ml氯仿中的溶液用0.22g 2-苯磺酰基-3-苯基-oxaziridine在室温下处理5小时。加入52mg二甲硫并再搅拌75分钟破坏过量的氧化剂。最后加入0.244g 3-甲磺酰基苯胺盐酸盐，并将混合物在室温下搅拌1天。加入5ml NMP，再持续搅拌1天。混合物用水稀释，分离有机相并用水洗涤。浓缩有机相，残余物和10ml甲醇和5ml水的混合液一起搅拌。过滤得到42mg浅黄色粉末状标题产物。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)3.20(s，3H)，7.49(m，1H)，7.55-7.70(m，4H)，7.84(d，1H)，8.35(宽d，1H)，8.55(宽s，1H)，8.63(s，1H)，9.57(s，1H)，10.92(s，1H)。
实施例3依照实施例1所述的合成方法，使用相应的原材料，可以获得如下化合物3-1 6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸酰胺3-2 6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸酰胺3-3 6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲硫基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸酰胺3-4 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸酰胺3-5 6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲基氨磺酰基甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸酰胺3-6 6-(2-溴-苯基)-2-[3-(2-羟基-乙磺酰基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸酰胺3-7 6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸酰胺3-8 6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲硫基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺3-9 6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺3-10 6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺3-11 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸哌啶-4-基酰胺
3-12 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺3-13 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺3-14 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺3-15 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺3-16 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺3-17 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲氨基-乙基)-酰胺3-18 1-[6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羰基]氨基脲3-196-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺3-20 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸氨基甲酰基甲基-酰胺3-21 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺3-22 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺3-23 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-酰胺3-24 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基氨基甲酰基甲基-酰胺3-25 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基]-酰胺3-26 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺3-27 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-丙基)-酰胺3-28 (S)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺3-29 (R)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺3-30 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺3-31 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-甲氨基-丙基)-酰胺3-32 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺3-33 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-酰胺3-34 (R)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸哌啶-3-基酰胺3-35 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-酰胺3-36 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-(吡啶-2-基氨基)-乙基]酰胺3-37 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺3-38 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-羟基-丙基)-酰胺3-39 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]酰胺3-40 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基亚磺酰基-乙基)-酰胺3-41 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-酰胺3-42 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-氨基甲酰基-1H-吡唑-3-基)-酰胺3-43 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-(2-羟基-乙基亚磺酰基)-乙基]酰胺3-44 6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲氨基-乙基)-酰胺3-45 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺3-46 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸N’-(2-二甲基氨基-乙酰基)-酰肼3-47 (S)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸哌啶-3-基-酰胺3-48 (R)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(吡咯烷-2-基甲基)-酰胺3-49 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(1H-吡唑-3-基)-酰胺3-50 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺3-51 (S)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2，3-二羟基-丙基)-酰胺3-60 (R)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2，3-二羟基-丙基)-酰胺3-61 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(哌啶-2-基甲基)-酰胺3-62 6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺3-63 6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺3-64 6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸((S)-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺实施例4依照实施例2所述的合成方法，使用相应的原材料，可以获得如下化合物4-1 6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-腈；和三氟乙酸的化合物4-2 6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-腈4-3 6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-腈4-4 6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-腈4-5 6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲基亚磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-腈4-6 6-(2-溴-苯基)-2-[3-(2-羟基-乙磺酰基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-腈实施例56-(2-溴-苯基)-2-[3-(2-羟基乙硫基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺将2，6g间-氯苯甲酸(MCPBA，购自Aldrich，57-86％)溶解在20ml二氯甲烷中，并用硫酸钠过滤干燥。在0-5℃下将2ml该溶液加入到480mg来自实施例g的产物(0,97mmol)的3ml二氯甲烷溶液中。让混合物达到室温，并用TLC监测。20分钟后，在室温下加入另外的0,1ml上述MCPBA溶液，并继续搅拌10分钟。加入30μl二甲硫并再搅拌20分钟以淬灭过量的过酸。将所得到的混合物不经进一步纯化立即用于下一步骤在室温下将0,625ml上述溶液(包含0,12mmol)加入到22mg间-(2-羟基乙硫基)苯胺(0,13mmol)的0,5ml二氯甲烷溶液中。15小时后用10ml二氯甲烷稀释该混合物，并用乙酸水溶液和饱和碳酸氢钾溶液洗涤。经硅胶色谱纯化得到52mg标题产物。
实施例66-(2-溴-苯基)-2-(3-甲硫基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(吡咯烷-2-基甲基)-酰胺类似于实施例5，自279mg实施例h的中间体开始，以N-叔丁氧羰基保护形式获得250mg标题产物。通过在二氯甲烷中和2,5ml 2M HCl的乙醚溶液一起在室温下搅拌过夜断开保护基。混合物用氢氧化钠水溶液和水洗涤，并用硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH 95/5+1％NH4OH)进一步纯化。得到127mg标题产物。
实施例7依照实施例5所述的合成方法，使用相应的原材料，可以获得如下化合物7-1 6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺7-2 6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲硫基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺7-3 6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺7-4 6-(2-溴-苯基)-2-(3-羟甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺7-5 6-(2-溴-苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺7-6 6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲基亚磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺7-7 6-(2-溴-苯基)-2-[3-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺7-8 6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺7-9 6-(2-溴-苯基)-2-(3-羟甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺7-10 6-(2-溴-苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺
7-11 6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲基亚磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺7-12 6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺7-13 6-(2-溴-苯基)-2-(4，4-二氧代-3，4-二氢-2H-4λ*6*-苯并[1，4]氧硫杂环己二烯-6-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺7-14 6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺7-15 6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺7-16 6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-酰胺7-17 6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲磺酰基氨基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺7-18 6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺7-19 6-(2-溴-苯基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺7-20 6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺7-21 2-(3-乙酰氨基-苯基氨基)-6-(2-溴-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺7-22 6-(2-溴-苯基)-2-(4，4-二氧代-3，4-二氢-2H-4λ*6*-苯并[1，4]氧硫杂环己二烯-6-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺7-23 6-(2-溴-苯基)-2-[3-(2-羟基-乙硫基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺7-24 6-(2-溴-苯基)-2-(3-羟甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺。
实施例8
依照实施例6所述的合成方法，使用相应的原材料，可以获得如下化合物8-1 6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲硫基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺8-2 6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲硫基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲氨基-乙基)-酰胺8-3 6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲硫基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸((S)-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺8-4 6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸((S)-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺8-5 6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸((R)-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺8-6 6-(2-溴-苯基)-2-(4，4-二氧代-3，4-二氢-2H-4λ*6*-苯并[1，4]氧硫杂环己二烯-6-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(吡咯烷-2-基甲基)-酰胺HCl盐8-7 6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲磺酰基氨基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(吡咯烷-2-基甲基)-酰胺HCl盐8-8 2-(3-乙酰氨基-苯基氨基)-6-(2-溴-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(吡咯烷-2-基甲基)-酰胺HCl盐。
参考文献列表Ansel，H.等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第6版，1995，196和1456-1457页Biscardi，J.S.等，Adv.Cancer Res.76(2000)61-119Merrifield，Fed.Proc.Fed.Amer.Soc.Exp.Biol.21(1962)412Susa，M.等，Trends Pharmacol.Sci.，21(2000)489-495WO 02/090360WO 03/000011WO 96/15128
权利要求
1.一种通式I化合物 (通式I)，其中R1是-C(O)-NH-烷基或-C(O)-N(烷基)2，其中烷基是未取代的或被至少一个选自下列的取代基取代-OH；-NH(烷基)；-N(烷基)2；-NH-C(O)-烷基；-C(O)-NH-烷基；-C(O)-N(烷基)2；-C(O)-NH2；-O-烷基；-杂环基；-NH-杂环基；-NH-S(O)2-烷基；-S(O)2-NH2；和-S(O)-烷基，其中当所述的至少一个取代基包含烷基时，该烷基是未取代的或者被-OH取代的；或者基团-CN；-C(O)-NH2；-C(O)-NH-杂环基；-C(O)-NH-NH-C(O)-NH2；或-C(O)-NH-NH-C(O)-烷基，其中烷基是未取代的或者被如下基团取代的-NH(烷基)；或-N(烷基)2；且R2是卤素；杂环基；烷基；-NH-C(O)-烷基；-NH-S(O)2-烷基；-(CH2)m-S(O)2-NH2；-(CH2)m-S(O)2-N(烷基)2；-(CH2)m-S(O)2-NH-(烷基)；-O-烷基；或-S(O)n-烷基，其中当R2包含烷基时，该烷基是未取代的或者被如下基团取代的，-OH；-O-烷基；-NH-烷基；或-N(烷基)2；m是0、1、2、3、4、5或6；n是0、1或2；及其可药用盐。
2.依照权利要求1的通式I化合物，其中R1是-C(O)-NH-烷基或-C(O)-N(烷基)2，其中烷基是未取代的或被至少一个选择下列的基团取代的-OH；-NH(烷基)；-N(烷基)2；-NH-C(O)-烷基；-C(O)-NH-烷基；-C(O)-N(烷基)2；-C(O)-NH2；-O-烷基；-杂环基；-NH-杂环基；-S(O)2-NH2；或-S(O)-烷基，其中当所述的至少一个取代基包含烷基时，该烷基是未取代的或者被-OH取代的；或者基团-CN；-C(O)-NH2；-C(O)-NH-杂环基；-C(O)-NH-NH-C(O)-NH2；或-C(O)-NH-NH-C(O)-烷基，其中烷基是未取代的或者被如下基团取代的-NH(烷基)；或-N(烷基)2；且R2是卤素；杂环基；-(CH2)m-S(O)2-NH2；-(CH2)m-S(O)2-N(烷基)2；或-(CH2)m-S(O)2-NH-(烷基)；-O-烷基；或-S(O)n-烷基，其中该烷基任选被如下基团取代-OH；-O-(C1-C4)烷基；-NH-烷基；或-N(烷基)2；m是0、1、2、3、4、5、或6；n是0、1或2；及其可药用盐。
3.依照权利要求2的化合物，其中R2是卤素；及其可药用盐。
4.依照权利要求2的化合物，其中R2是吗啉-4-基；-S-烷基；或基团-O-烷基，其中烷基被-N(烷基)2取代；及其可药用盐。
5.依照权利要求4的化合物，所述化合物选自6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲硫基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸((S)-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸((S)-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸((R)-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺，和6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙基)-酰胺。
6.依照权利要求2的化合物，其中R1是-C(O)-NH-烷基，其中烷基是被如下基团取代的-OH；-NH(烷基)；-N(烷基)2；或-S(O)2-NH2；或基团-C(O)-NH-哌啶-3-基；-C(O)-NH-吡咯烷-3-基；-C(O)-NH-CH2-吡咯烷-2-基；或-C(O)-NH-(CH2)2-咪唑-4-基；且R2是吗啉-4-基；-S-烷基；-O-烷基，其中烷基被-N(烷基)2取代；或-S(O)2-NH-烷基，其中烷基被如下基团取代-OH；或-O-(C1-C4)烷基；及其可药用盐。
7.依照权利要求6的化合物，所述化合物选自6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲硫基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(S)-哌啶-3-基酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲硫基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺，和6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺。
8.依照权利要求2的化合物，其中R1是-C(O)-NH-烷基，该烷基是被如下基团取代的-OH；-NH(烷基)；-N(烷基)2；或-S(O)2-NH2；且R2是吗啉-4-基；及其可药用盐。
9.依照权利要求2的化合物，其中R1是-C(O)-NH-烷基，其中烷基是被如下基团取代的，-OH；-NH(烷基)；-N(烷基)2；或-S(O)2-NH2；且R2是-S-烷基；及其可药用盐。
10.依照权利要求2的化合物，其中R1是-C(O)-NH-烷基，其中烷基是被如下基团取代的-OH；-NH(烷基)；-N(烷基)2；或-S(O)2-NH2；且R2是-O-烷基，其中烷基被-N(烷基)2取代；及其可药用盐。
11.依照权利要求2的化合物，其中R1是-C(O)-NH-烷基，其中烷基是被如下基团取代的-OH；-NH(烷基)；-N(烷基)2；或-S(O)2-NH2；且R2是-S(O)2-NH-烷基，其中烷基被如下基团取代-OH；或-O-(C1-C4)烷基；及其可药用盐。
12.依照权利要求2的化合物，其中R1是-C(O)-NH-哌啶-3-基；-C(O)-NH-吡咯烷-3-基；-C(O)-NH-CH2-吡咯烷-2-基；或-C(O)-NH-(CH2)2-咪唑-4-基；且R2是吗啉-4-基；及其可药用盐。
13.依照权利要求2的化合物，其中R1是-C(O)-NH-哌啶-3-基；-C(O)-NH-吡咯烷-3-基；-C(O)-NH-CH2-吡咯烷-2-基；或-C(O)-NH-(CH2)2-咪唑-4-基；且R2是-S-烷基；及其可药用盐。
14.依照权利要求2的化合物，其中R1是-C(O)-NH-哌啶-3-基；-C(O)-NH-吡咯烷-3-基；-C(O)-NH-CH2-吡咯烷-2-基；或-C(O)-NH-(CH2)2-咪唑-4-基；且R2是-O-烷基，其中烷基被-N(烷基)2取代；及其可药用盐。
15.依照权利要求2的化合物，其中R1是-C(O)-NH-哌啶-3-基；-C(O)-NH-吡咯烷-3-基；-C(O)-NH-CH2-吡咯烷-2-基；或-C(O)-NH-(CH2)2-咪唑-4-基；且R2是-S(O)2-NH-烷基，其中烷基被如下基团取代-OH；或-O-(C1-C4)烷基；及其可药用盐。
16.依照权利要求2的化合物，其中R1是-CN；R2是吗啉-4-基；-S-烷基；-O-烷基，其中烷基被-N(烷基)2取代；或-S(O)2-NH-烷基，其中烷基被如下基团取代-OH；或-O-(C1-C4)烷基；及其可药用盐。
17.依照权利要求2的化合物，其中R1是-C(O)-NH-烷基，其中烷基是未取代的或取代的，其中取代基选自-OH；-NH(烷基)；-N(烷基)2；-NH-C(O)-烷基；-C(O)-NH-烷基；-C(O)-N(烷基)2；-C(O)-NH2；-O-烷基；-S(O)-烷基，和-S(O)2-NH2；其中当所述取代基包含烷基时，该烷基是未取代的或被-OH取代的；且R2是卤素；及其可药用盐。
18.依照权利要求17的化合物，所述化合物选自6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-乙酰氨基-乙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲氨基-乙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸氨基甲酰基甲基-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸甲基氨基甲酰基甲基-酰胺；和6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-丙基)-酰胺；
19.依照权利要求17的化合物，所述化合物选自6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸二甲基氨基甲酰基甲基-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-甲氨基-丙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-羟基-丙基)-酰胺；(S)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2，3-二羟基-丙基)-酰胺；(R)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2，3-二羟基-丙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基亚磺酰基-乙基)-酰胺；和6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-(2-羟基-乙基亚磺酰基)-乙基]-酰胺。
20.依照权利要求2的化合物，其中R1是-C(O)-N(CH3)烷基，其中烷基是未取代的或被如下取代基取代的-NH(烷基)；-N(烷基)2；且R2是卤素；及其可药用盐。
21.依照权利要求20的化合物，所述化合物为6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺。
22.依照权利要求2的化合物，其中R1是-C(O)-NH-烷基，其中烷基被如下取代基取代吗啉-4-基；吡咯烷基；2-氧代-咪唑烷基；2-氧代-吡咯烷基；1-甲基-吡咯烷基；3H-咪唑基；1，5-二甲基-吡唑基；或-NH-吡啶基；R2是卤素；及其可药用盐。
23.依照权利要求22的化合物，所述化合物选自6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基]-酰胺；(R)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(吡咯烷-2-基甲基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-(吡啶-2-基氨基)-乙基]-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-酰胺；和6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸((S)-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺。
24.依照权利要求2的化合物，其中R1是-C(O)-NH-烷基，其中烷基被如下取代基取代-NH-烷基；-N(烷基)2；或-C(O)-NH-哌啶-4-基，且R2是吗啉-4-基；-S-烷基；或-O-烷基，其中烷基被-N(烷基)2取代；及其可药用盐。
25.依照权利要求24的化合物，所述化合物选自6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲硫基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲氨基-乙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸哌啶-4-基酰胺；和6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲硫基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲氨基-乙基)-酰胺。
26.依照权利要求2的化合物，其中R1是-C(O)-NH-杂环基；-C(O)-NH-NH-C(O)-NH2；或-C(O)-NH-NH-C(O)-烷基，其中烷基是非取代的被如下基团取代-NH(烷基)；或-N(烷基)2；R2是卤素；及其可药用盐。
27.依照权利要求26的化合物，所述化合物选自(R)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸哌啶-3-基酰胺；(S)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸哌啶-3-基酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸哌啶-4-基酰胺；1-[6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羰基]氨基脲；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸N′-(2-二甲基氨基-乙酰基)-酰肼；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；(S)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺；(R)-6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸吡咯烷-3-基酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(1H-吡唑-3-基)-酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；和6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(4-氨基甲酰基-1H-吡唑-3-基)-酰胺。
28.依照权利要求2的化合物，其中R1是-C(O)-NH2；且R2是吗啉-4-基；-(CH2)m-S(O)2-NH-(烷基)；-(CH2)m-S(O)2-NH2；或基团-O-烷基，-S(O)n-烷基，其中当R2包含烷基时，该烷基是未取代的或被如下基团取代-OH；-NH-烷基；或-N(烷基)2；m是0、1、2、3、4、5或6；n是0、1或2；及其可药用盐。
29.依照权利要求28的化合物，所述化合物选自6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲硫基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲基氨磺酰基甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸酰胺；6-(2-溴-苯基)-2-[3-(2-羟基-乙磺酰基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸酰胺；和6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸酰胺。
30.依照权利要求2的化合物，其中R1是-CN；且R2是吗啉-4-基；-S(O)n-烷基；或基团-O-烷基，该烷基是未取代的或被如下基团取代-OH；-NH-烷基；或-N(烷基)2；n是0、1或2；及其可药用盐。
31.依照权利要求30的化合物，所述化合物选自6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-腈；和三氟乙酸的化合物；6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-腈；6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-腈；6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-腈；6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-腈；6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲基亚磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-腈；和6-(2-溴-苯基)-2-[3-(2-羟基-乙磺酰基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-腈。
32.依照权利要求1的化合物，其中R1是-C(O)-NH-(CH2)2-NH-S(O)2-CH3；且R2是卤素；杂环基；烷基；-N-C(O)-烷基；-N-S(O)2-烷基；-(CH2)m-S(O)2-NH2；-(CH2)m-S(O)2-N(烷基)2；-(CH2)m-S(O)2-NH-(烷基)；-O-烷基；或-S(O)n-烷基，其中当R2包含烷基时，该烷基是未取代的或被如下基团取代-OH；-O-烷基；-NH-烷基；或-N(烷基)2；m是0、1、2、3、4、5或6；n是0、1或2；及其可药用盐。
33.依照权利要求32的化合物，所述化合物选自6-(2-溴-苯基)-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲磺酰基氨基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲氧基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺，2-(3-乙酰氨基-苯基氨基)-6-(2-溴-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(4，4-二氧代-3，4-二氢-2H-4λ*6*-苯并[1，4]氧硫杂环己二烯-6-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-[3-(2-羟基-乙硫基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺，和6-(2-溴-苯基)-2-(3-羟甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-甲磺酰基氨基-乙基)-酰胺。
34.依照权利要求2的化合物，所述化合物选自6-(2-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(哌啶-2-基甲基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲基亚磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-[3-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲基亚磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺，和6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺。
35.依照权利要求1的化合物，其中R1是-C(O)-NH-烷基，其中烷基被如下基团取代-OH；-S(O)2-NH2；吡咯烷-2-基；且R2是-NH-C(O)-CH3；-NH-S(O)2-CH3；-CH2-OH；或者R2稠合到苯环上，形成4，4-二氧代-3，4-二氢-2H-4λ*6*-苯并[1，4]氧硫杂环己二烯基部分；及其可药用盐。
36.依照权利要求35的化合物，所述化合物选自6-(2-溴-苯基)-2-(3-羟甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(3-羟甲基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(4，4-二氧代-3，4-二氢-2H-4λ*6*-苯并[1，4]氧硫杂环己二烯-6-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺，6-(2-溴-苯基)-2-(4，4-二氧代-3，4-二氢-2H-4λ*6*-苯并[1，4]氧硫杂环己二烯-6-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(吡咯烷-2-基甲基)-酰胺HCl盐，6-(2-溴-苯基)-2-(3-甲磺酰基氨基-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(吡咯烷-2-基甲基)-酰胺HCl盐，和2-(3-乙酰氨基-苯基氨基)-6-(2-溴-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸(吡咯烷-2-基甲基)-酰胺HCl盐。
37.一种制造依照权利要求1的化合物的方法，该方法包括(a)将通式(II)化合物中的硫醚基 通式(II)，转化成相应的亚砜基，将该亚砜基(b)用相应的通式(II-A)的苯胺取代 通式(II-A)其中R2具有权利要求1所给的含义，得到通式(IV)化合物通式(IV)， (c)将通式(IV)中的-COOH基转化成通式(I)的酰胺衍生物。
38.依照权利要求37的方法，该方法还包括(d)将从(c)获得的一级酰胺衍生物转化成其相应的通式(I)的7-腈衍生物。
39.依照权利要求38的方法，该方法还包括(e)将从(c)或(d)获得的所述通式(I)化合物转化成可药用的盐。
40.一种治疗由src家族酪氨酸激酶不当活化介导的疾病的方法，该方法包括对需要治疗的患者给药治疗有效量的依照通式I的化合物 (通式I)，其中R1是-C(O)-NH-烷基或-C(O)-N(烷基)2，其中烷基是未取代的或被至少一个选自下列的取代基取代的-OH；-NH(烷基)；-N(烷基)2；-NH-C(O)-烷基；-C(O)-NH-烷基；-C(O)-N(烷基)2；-C(O)-NH2；-O-烷基；-杂环基；-NH-杂环基；-NH-S(O)2-烷基；-S(O)2-NH2；和-S(O)-烷基，其中当所述的至少一个取代基包含烷基时，该烷基是未取代的或者被-OH取代的；或者基团-CN；-C(O)-NH2；-C(O)-NH-杂环基；-C(O)-NH-NH-C(O)-NH2；或-C(O)-NH-NH-C(O)-烷基，其中烷基是未取代的或者被如下基团取代的-NH(烷基)；或-N(烷基)2；且R2是卤素；杂环基；烷基；-NH-C(O)-烷基；-NH-S(O)2-烷基；-(CH2)m-S(O)2-NH2；-(CH2)m-S(O)2-N(烷基)2；-(CH2)m-S(O)2-NH-(烷基)；-O-烷基；或-S(O)n-烷基，其中当R2包含烷基时，该烷基是未取代的或者被如下基团取代的-OH；-O-烷基；-NH-烷基；或-N(烷基)2；m是0、1、2、3、4、5或6；n是0、1或2；及其可药用盐。
41.依照权利要求40的方法，其中所述疾病是癌症。
42.一种药物组合物，该组合物包含通式I化合物 (通式I)，其中R1是-C(O)-NH-烷基或-C(O)-N(烷基)2，其中烷基是未取代的或被至少一个选自下列的取代基取代的-OH；-NH(烷基)；-N(烷基)2；-NH-C(O)-烷基；-C(O)-NH-烷基；-C(O)-N(烷基)2；-C(O)-NH2；-O-烷基；-杂环基；-NH-杂环基；-NH-S(O)2-烷基；-S(O)2-NH2；和-S(O)-烷基，其中当所述的至少一个取代基包含烷基时，该烷基是未取代的或者是被-OH取代的；或者基团-CN；-C(O)-NH2；-C(O)-NH-杂环基；-C(O)-NH-NH-C(O)-NH2；或-C(O)-NH-NH-C(O)-烷基，其中烷基是未取代的或者是被如下基团取代的-NH(烷基)；或-N(烷基)2；且R2是卤素；杂环基；烷基；-NH-C(O)-烷基；-NH-S(O)2-烷基；-(CH2)m-S(O)2-NH2；-(CH2)m-S(O)2-N(烷基)2；-(CH2)m-S(O)2-NH-(烷基)；-O-烷基；或-S(O)n-烷基，其中当R2包含烷基时，该烷基是未取代的或者是被如下基团取代的-OH；-O-烷基；-NH-烷基；或-N(烷基)2；m是0、1、2、3、4、5或6；n是0、1或2；及其可药用盐。
43.一种药物，其含有一种或多种权利要求1的化合物作为活性成分以及可药用辅料。
44.用于治疗src家族酪氨酸激酶不当活化介导的疾病的权利要求43的药物。
45.用于治疗癌症的权利要求43的药物。
46.一种或多种依照权利要求1的化合物作为src家族酪氨酸激酶抑制剂的用途。
47.一种或多种依照权利要求1的化合物作为细胞信号调节和抗增殖剂的用途。
48.一种或多种依照权利要求1的化合物用于治疗癌症的用途。
49.一种或多种依照权利要求1的化合物在制造用于治疗由src家族酪氨酸激酶不当活化介导的疾病的药物中的用途。
50.一种或多种依照权利要求1的化合物用于制造抑制肿瘤生长的药物的用途。
51.一种或多种依照权利要求1的化合物用于制造治疗癌症的药物的用途。
52.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明描述了通式(I)化合物、它们的制造方法、包含它们的药物和制造方法，以及这些化合物作为药物活性试剂的用途。所述化合物显示出作为蛋白激酶抑制剂的活性，特别是src家族酪氨酸激酶抑制剂，因而可用于治疗由所述酪氨酸激酶介导的疾病。
文档编号A61P35/00GK1768059SQ200480008639
公开日2006年5月3日 申请日期2004年3月26日 优先权日2003年3月28日
发明者K·霍诺尔德, W·舍费尔, S·沙伊布利科 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司