制备吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮和3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物的方法

专利名称：制备吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮和3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及制备含有吡啶并[2,3-《嗜啶-7-酮的化合物或含有3，4-二氪嘧 啶并[4,5-《嘧啶-2(1//)-酮的化合物的新方法。
背景技术：
已有一些方法(但仍然有卩艮)阐述了如何制备2,4，8-三取代吡啶并[2,3-《 嘧啶-7-S同。这些方法一般要么包括冗长的合成顺序(例如在最长的线性顺序 中，由商购起始物料出发包括至少5步)，要么就是无益于构效关系的研究[例 如不适合于多维(>或=2-D)排列合成]。Doherty, J. B.等人，(Merck， US 6，809，199)公开了制备具有类似于(II)结构的中间体的八步法(其中C4和N8 已被苯基取代)。Mauro, A.等人.(Pharmacia, US 2004/0009993)报道了制备具 有类似于(II)结构的中间体的九步法(其中C4被d-C6烷基或C厂C6芳烷基取 代，以及N8与苯基相连)。Adams, J丄.等人.(SmithKline Beecham: WO 02/059083; WO 03/088972; Tetrahedron Letters, 2003, Vol. 44,第4567-4570页) 公开了制备具有类似于(II)结构的中间体的四步法(其中C4位通过Suzuki交 叉偶联反应已被取代，以及N8被烷基或芳基取代)。
然而尽管如此，仍然需要一种制备2，4,8-三取代吡啶并[2，3-《吡。定-7-酉同 且能够独立优化C2和C4位上取代基的有效方法。
I
I
g
R
R——C
NIC
;、w
c
\\
CM-
CD
N——R
-c
o
I
21其中
Gl是CH2或NH; G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或0-S(0)2CF3;
Rg是C1画10烷基；
m是0或者具有数值1或2的整数；
R3是C"K)烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基CM0烷基、芳基、芳基 Cno烷基、杂芳基、杂芳基Cuo烷基、杂环基或杂环基Cuo烷基，其 中每个上述基团可以任选被取代。
本发明还涉及制备其中m = 0的式(II)化合物的新方法，所述方法包括将 下式化合物
其中
Ry是氯、溴、碘、0-S(0)2CF3;以及 Rg是CMO烷基；
与烯烃形成试剂在适宜44中反应，得到其中G2是CH的式(II)化合物，如果 需要的话，其可以任选在标准还原条件下还原得到式(IIa)化合物。 本发明还涉及式(V)的新化合物
Rg (v)
其中
Ry是溴、碘、0-S(0)2CF3;以及
Rg是Ci—io烷基。 本发明还涉及式(m)的新化合物其中
Gl是CH2或NH; G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或OS(0)2CF3;
X是R2 、OR2， 、S(0)mR2， 、((CH2)n，N(RU)S(0)mR2，、
(CH2)n，N(Rn)C(0)R2， 、 (CH2)n，NR4Rl4或(CH2)n，N(R2，)(R2")或者 N(Ri o，)-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq，；
Xi是N(Ru)、 O、 S(O)m或CRK)R20;
Rh 选自任选被取代的 C^o 烷基 、 -CH2-C(0)-CH2-、 -CH2CH2-0-CH2-CH2-、 -CH2-C(O)N(R10,)CH2-CH2-、 -CH2-N(Ri0，)C(O)CH2-、 -CH2-CH(ORio，)-CH2、 -0^2-(:(0)0-012-0^-或 -CH2-CH2-0-C(0) CH2-;
Rq和Rq'在各种情况下独立地选自氢、Ci_10烷基、C3-7环烷基、C3-7 环烷基Cuo烷基、C5-7环烯基、C5_7环烯基-C^o烷基、芳基、芳基C^o 烷基、杂芳基、杂芳基C^o烷基、杂环基或杂环基Cuo烷基，其中除氢 以外所有上述基团任选被取代，或者Rq和Rq'和与它们相连的氮一起形成 5-7元任选被取代的环，所述环可以含有选自氧、氮或硫中的其它杂原子；
r2是氢、C^o烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基Clk) 烷基、杂芳基、杂芳基C!-K)烷基、杂环基或杂环基C^o烷基，其中除氢 以外每个上述基团可以任选被取代；或者R2是基团
(CRl0R20)q,Xl(CRK)R20)qC(AD(A2)(A3)或C(A!)(A2)(A3);
R2，是氢、烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C^o 烷基、杂芳基、杂芳基Ci，K)烷基、杂环基或杂环基C^o烷基，其中除氪 以外每个上述基团可以任选被取代；
i
i
i
或
i
23R2，，是氢、(^_10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基 烷基、杂芳基、杂芳基Cuo烷基、杂环基或杂环基Cno烷基，其中除氢 以外上述基团可以任选被取代；或者
Ai是任选被取代的Cuo烷基、杂环基、杂环基Cbio烷基、杂芳基、 杂芳基C^o烷基、芳基或芳基Ci.K)烷基；
A2是任选被取代的Cuo烷基、杂环基、杂环基Cuo烷基、杂芳基、 杂芳基Ci-io烷基、芳基或芳基C"K)烷基；
A3是氢或者是任选被取代的C^o烷基；
R3是Ci.io烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Ci — io烷基、芳基、芳基
c^o烷基、杂芳基、杂芳基cno烷基、杂环基或杂环基cuo烷基，其
中每个上述基团可以任选被取代；
R4和Rl4各自独立地选自氢、Ci-io烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基 Ci-4烷基、芳基、芳基-Ci-4烷基、杂环基、杂环基Cb4烷基、杂芳基或 杂芳基C!，4烷基，其中除氬以外每个上述基团可以任选被取代；或者R4和 Rl4和与它们相连的氮一起形成任选被取代的4-7元杂环，所述环任选含有 选自氧、硫或氮中的其它杂原子；
Rio和R20独立地选自氢或Ci_4烷基；
R40，在各种情况下独立地选自氢或烷基； RU独立地选自氢或Ci_4烷基；
n，在各种情况下独立地选自0或者具有数值1-10的整数； m在各种情况下独立地选自0或者具有数值1或2的整数； q是O或者具有数值1-10的整数； q，是0或者具有数值1-6的整数；或者 t是具有数值2-6的整数。
本发明还涉及制备式(m)或(IIIa)化合物的方法，所述方法包括将式(II) 或(IIa)化合物
24C z N8 、S(0)mRg N8 f 、S(0)mRg
R3 (II) R3 (IIa)
其中
Gl是CH2或NH; G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或0-S(0)2CF3;
Rg是Ci-l0烷基；
m是具有数值1或2的整数；
R3是Ci-io烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Cwo烷基、芳基、芳基 Cuo烷基、杂芳基、杂芳基Cuo烷基、杂环基或杂环基C^o烷基，其 中每个上述基团可以任选被取代；
与化合物X-Y在不含亲核基团(nucleophile)的无水有机溶剂中反应，得到式 (III)化合物；
在化合物X-Y中，X是R2、 OR2，、 S(0)mR2，、 (CH力n，N(Ru)S(0)mR2，、 (CH2)n，N(RU)C(0)R2， 、 (CH2)n，NR4Ri4或(CH2)n，N(R2，)(R2，，)或者 N(Rio，)-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq，；以及R2、 R2,、 m、 n，、 Ru、 R1(),、 Rh
和RqRq，如本文式(III)中定义；以及
Y是氢、金属、硼酸衍生物或三烷基锡衍生物； ' 条件是
当Y是氢时，则
a) X=OR2，，或X是S(0)mR2，(以及m二O);或者
b) X是(CH2)n，N(R10')S(O)mR2， 、 (CH2)n，N(R10')C(O)R2，、 (CH2)n，NR4R14或(CH2)n，N(R2，)(R2")以及n' =0;或者
c) X=R2以及R2 = (CRK)R20)q，XKCR丄oR20)qC(AO(A2)(A3)、 q，=0 以及Xi是N(Rio，)、 O、 S(O)m以及m-0。
d) 此时X是N(Rio，)-Rh-NH-C^N-CN)NRqRq，；以及
当Y是金属例如Li、 Mg,或者任何其它适宜的金属或金属络合物时；
R——C
R——C
NIC则
a) X是R2以及R2是C^o烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Ci-i0 烷基、芳基、芳基Cuo烷基、杂芳基、杂芳基C^o烷基、杂环基或杂环 基C"io烷基；以及
当Y是硼酸、(B(OH)2)或硼酸酯衍生物时，则
a)X二R2以及R^芳基或杂芳基；以及 当Y是三烷基锡衍生物例如(Ci-4烷基)3Sn时，贝'j
a)X二R2以及R产芳基或杂芳基。
发明详述
本发明是制备具有吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酮模板的化合物或3，4-二氢嘧啶 并[4，5-《嘧啶-2(1//)-酉同衍生物的替代方法。
本发明的新方法使得可以方便地改变上述模板中的C4位，从而易于进 行组合排列。
本文即将描述的本发明方法可以使得在吡啶并[2，3-d嗜啶-7-酮或3,4-二 氢嘧啶并[4,5-《嘧啶-2(l用-酮模板已被取代基(式I中的"X")在(32位上和另 一取代基(式I中的"R3")在N8位上取代后，在随后的合成顺序中将不同的(RO 取代基引入在具式I通式结构化合物的Ct位上。
上述反应通常是
Y T1
:,YC4、、n C、、n
0, 7、n8 、, 2、x 0, ， n, x
r 3 r 3
其中W是离去基团例如氯、溴、碘、OS(0)CF3;以及Ri、 R3和X如式(1)
中定义。
式(I)化合物如以下结构所示
r1 r ,
c，i ,C7
'二
g1
I
-一C
C，- zC，
n
o, 、nr 、z 、x n8 n, 、x
I8 I8 r， /t、 a: r.
(I)或 、 (la)
26其中
Gl是CH2或NH; G2是CH或氮；
Rl是芳基、芳基(:2_10烷基、杂芳基、杂芳基02_10烷基；芳基(32_10 链烯基、芳基C^o炔基、杂芳基C2.io链烯基、杂芳基C2-K)炔基、C2_10 链烯基或(32_10炔基，上述基团可以任选被取代；
X是R2 、OR2， 、S(0)mR2， 、(CH2)n，N(R10，)S(O)mR2，、 (CH2)n，N(R10，)C(O)R2， 、(CH2)n，NR4R14 、(CH2)n，N(R2，)(R2，，)或 N(Rio，)-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq，；
Xl是N(Ru)、 O、 S(0)m或CRK)R2。；
Rh 选自任选被取代的 C^o 烷基、-CH2-C(0)-CH2-、 -CH2CH2-0-CH2-CH2-、 -CH2-C(O)N(R10,)CH2-CH2-、 -CH2-N(R10，) C(O)CH2隱、-CH2-CH(ORio，)-CH2、 -(:1^-(:(0)0-012-(:112-或-012-012-0-C(0)CH2-;
Rq和Rq'在各种情况下独立地选自氢、Cuo烷基、C3-7环烷基、C3-7 环烷基CM0烷基、C5-7环烯基、C5_7环烯基-C^o烷基、芳基、芳基(^_10 烷基、杂芳基、杂芳基Cuo烷基、杂环基或杂环基Cno烷基，其中除氢 以外上述所有基团任选被取代，或者Rq和Rq，和与它们相连的氮一起形成
5-7元任选被取代的环，所述环可以含有选自氧、氮或硫中的其它杂原子；
R2是氢、C^o烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C^o 烷基、杂芳基、杂芳基Cuo烷基、杂环基或杂环基Cuo烷基，其中除氢 以外每个上述基团可以任选被取代；或者
C(A"A2)(A;); ^
R2，是氬、C^o烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C^o
烷基、杂芳基、杂芳基Cuo烷基、杂环基或杂环基Cuo烷基，其中除氢
以外每个上述基团可以任选被取代；
R2，，是氩、C^o烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基CM0
烷基、杂芳基、杂芳基Cuo烷基、杂环基或杂环基Cuo烷基，其中除氢
以外上述基团可以任选被取代；或者
其中Rr是基团(CE40R20)tXl0R20)qC(A丄)(A2)(A3);Ai是任选被取代的Cbio烷基、杂环基、杂环基cno烷基、杂芳基、 杂芳基Ci—io烷基、芳基或芳基Ci—io烷基；
A2是任选被取代的C^o烷基、杂环基、杂环基Cuo烷基、杂芳基、
杂芳基Chio烷基、芳基或芳基Ci.io烷基；
A3是氢或者是任选被取代的C^o烷基；
R3是Ci — io烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Cwo烷基、芳基、芳基 Cuo烷基、杂芳基C^o烷基或杂环基Cbio烷基，其中每个上述基团可 以任选被取代；
R4和Rl4在各种情况下各自独立地选自氢、Ci — io烷基、C3-7环烷基、 C3-7环烷基q—4烷基、芳基、芳基《1_4烷基、杂环基、杂环基C^4烷基、 杂芳基或杂芳基烷基，其中除氢以外每个上述基团可以任选被取代； 或者R4和Rl4和与它们相连的氮一起形成任选被取代的4-7元杂环，所述 环任选含有选自氧、硫或氮中的其它杂原子；
RlO和R20在各种情况下独立地选自氢或烷基；
R40，在各种情况下独立地选自氢或烷基；
RH在各种情况下独立地选自氢或烷基；
n，在各种情况下独立地选自0或者具有数值1-10的整数；
m在各种情况下独立地选自0或者具有数值1或2的整数；
q是0或者具有数值1-10的整数；
q，是0或者具有数值1-6的整数；
t是具有数值2-6的整数；或者
它们的可药用盐、溶剂化物或生理功能性衍生物。
具有类似才莫板的式(I)化合物描述在WO 01/64679、 WO 02/059083和WO 03/088972中，在此将其全部内容引入作为参考。
需要注意的是，式(I)和(Ia)以及(II)和(IIa)、 (III)和(nia)化合物之间的差 异在于环C5位和6-位(可以是碳或氮)上的环不饱和度。对于各式而言，环 上其它变量是相同的，例如Rx、 Rl、 R3等。除非另外说明，适用于式(I) 的取代基同样适用于式(Ia)等。
对于本文中所有具有Ri取代基的结构式而言，Ri适合是芳基、芳基 C2-10烷基、杂芳基、杂芳基02_10烷基；芳基C2_10链烯基、芳基C2_10 炔基、杂芳基C2-io链烯基、杂芳基。2_10炔基、C2-lO链烯基或C2—iO炔基，上述基团可以任选被取代。
在一实施方案中，R4是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基环。
优选Rl是任选被取代的芳基，更优选是任选被取代的苯基。
R！在各种情况下可以独立地被下述基团取代一次或多次(适宜取^C 1-4 次)卣素、C"4烷基、囟代C^4烷基、氰基、硝基、芳基、芳基Q-4烷 基、(CRioR20)v,NRdRd，、 (CRioR20)v，C(0)Ri2、 SR5、 S(0)R5、 S(0)2R5、 (CRioR20)v,ORl3 、 (CRl()R2O)vC(Z)NR4Ri4 、 (CRloR20)vC(Z)OR8 、 (CRi。R20)vCORa'、 (CRl。R20)vC(O)H 、 ZC(Z)Ru 、 N(R10，)C(Z)Rii 、
N(R10,)S(O)2R7 、 C(Z)N(R10，)(CRl0R20)vRb 、 C(Z)O(CRl()R20)vRb 、 N(Rio,)C(Z)(CRioR20)vRb 、 N(Rl0,)C(Z)N(Rl0,)(CRl0R2O)vRb 或者 N(Rio，)OC(Z)(CRioR20)vRb。
Rb适合是氢、Chio烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Ci-io烷基、芳 基、芳基Cuo烷基、杂芳基、杂芳基Cuo烷基、杂环基或杂环基C^K)
烷基，除氢以外上述基团可以任选被取代。
在本发明一实施方案中，当Ri基团是苯基时，该苯环被基团(Rl")取代，
其中 Ri"选自 C(Z)N(Ri0，)(CRl0R20)vRb 、 C(Z)0(CRioR20)vRb 、 N(Rio，)C(Z)(CRioR20)vRb、 N(Rio,)C(Z)N(Ri。，)(CRioR20)vRb或,0,) OC(Z)(CRioR20)vRb。该苯环还可以另外被取代基(Rl，)g取代，其中g是0 或者具有数值1、 2、 3或4的整数。在本发明一实施方案中，g是0、 1或2。 当Ri基团被Rl，，取代时，则这些取代基优选位于苯环的3-或4-位。
Rl，基团在各种情况下适合独立地选自卣素、Ci-4烷基、卣代Ci-4烷基、 氰基、硝基、(CRioR20)v,NRdRd，、 (CRl0R20)v，C(O)Rl2、 SR5、 S(O)R5、 S(0)2R5或(CRl0R20)v，ORl3。
在本发明一实施方案中，Ri被C(Z)N(Rl0，)(CRl0R20)vRb或 N(Rio，)C(Z)(CRioR20)vRb取代，以及Rl，在各种情况下独立地选自Ci_4烷 基例如曱基、或卣素例如氟或氯或溴、或者卣代烷基例如CF3。在另 一实施方案中，Ri是芳基，优选苯环。
在本发明另 一实施方案中，Ri被C(Z)N(Ri0，)(CRl0R20)vRb取代，以 及Rl，在各种情况下独立地选自Ci-4烷基例如曱基、或卣素例如氟、氯或溴。
在一实施方案中，Ri，在各种情况下独立地选自卤素、Ci-4烷基或卤代 Ci-4烷基。在另一实施方案中，Rl，在各种情况下独立地选自氟、氯、曱基或CF3。在另一实施方案中，Ri是芳基，优选苯环。
在一实施方案中，R4是芳基，优选苯环，其任选被卣素、Ci—4烷基或 卣代Ci-4烷基取代一次或多次。更优选该苯环在2、 4或6-位上取代，或者 在2,4-位上二取代，例如2-氟、3-氟、4-氟、2,4-二氟或2-曱基-4-氟；或者 在2，4，6-位上三取代，例如2,4,6-三氟。
在另一实施方案中，R4是芳基，优选苯环，其任选被卣素、C!-4烷基、
卤代Ci画4烷基、SR5 、 S(0)R5 、 S(O)2R5 、 (CRioR20)v，ORn 、 (CRl0R20)vC(Z)NR4Ri4 、 C(Z)N(R10，)(CRloR20)VRb 和(CRl()R20)v C(Z)OR8取代一次或多次。在一实施方案中，R8是氢或C!-4烷基，仗13是 氢或烷基例如曱基；Rb适合是氢、Ci-4烷基、芳基或杂芳基。优选 R丄是被下述基团取代的苯基2-曱氧基、3-曱氧基、4-曱氧基、2-氯、3-氯、 4-氯、2-氟、3-氟、4-氟、4陽二氟、2，4,6-三氟、3,4-二氟、3,5-二氟、2-曱基 -4-氟、2-曱基-4-氯、2-曱硫基、3-曱硫基、4-曱硫基、2-苯基、3-苯基、4-苯基、2-曱基、3-曱基、4-甲基、3-氟-4-苯基、2-羟基、3-鞋基、4-羟基、2-甲磺酰基、3-甲磺酰基、4-曱磺酰基、3-N-环丙基酰胺、2-曱基-3-氟-5-N-环 丙基酰胺、2-C(0)OH、 3-C(0)OH、 4-C(0)OH、 2-曱基-5-C(0)OH、 2-曱基 -3-C(0)OH、 2-曱基-4-C(0)OH、 2-曱基-3-F-5-C(0)OH、 4-F-苯基-l-酰胺、2-乙基-5-C(0)OH、 2-乙基-3-C(0)OH、 2-乙基-4-C(0)OH、 2-曱基-5-二曱基酰 胺、2-曱基-4-二曱基酰胺、5-二曱基酰胺和4-二曱基酰胺。
优选的R4基团是4-曱基-AM，3-噻唑-2-基苯曱酰胺、7V-(4-氟苯基)-4-曱
基苯曱酰胺、4-曱基-iV-丙基苯曱酰胺、4-甲基-7V-异丙基苯甲酰胺、2-甲基-4-氟苯基或2-曱基-3-氟苯基以及2-曱基-4-氯苯基。
适宜地，当R!是杂芳基时，该环不是通过一个杂原子例如氮与药效结
构相连，从而形成带电环(charged ring)。例如，吡啶环可以通过碳原子连接 得到任选被取代的2-、 3-或4-吡咬基。
如果Rl被C(Z)N(R10，)(CRl0R20)VRb 、 C(Z)O(CRl()R20)vRb或 顺o，)C(Z)(CRioR20)vRb、顺0,)C(Z)N(Ri0，)(CRl0R20)vRb、 ,o，) OC(Z)(CRl0R20)vRb取代，优选在环4或5位取代。如果该环另外被Ri， 取代，以及Ri是苯环，则该另外的取代基存在于邻位上，如果环还被第二 个Rl，基团取代的话，则优选该第二Rl，取代基不在另一个邻位上。
Ra'适合是Cb4烷基、卤代Ci—4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基、芳基C卜4烷基、杂芳基、杂芳基C^4烷基、 杂环基、杂环基C"4烷基、(CRl0R20)vOR7、 (CRioR20)vS(0)mR7 、 (CRioR20)v N(Rio,)S(0)2R7或(CRl0R20)vNR4Rl4;其中芳基、芳烷基、 杂芳基、杂芳基烷基可以任选被取代。
Rd和Rd，适合各自独立地选自氬、Ci_4烷基、C3-5环烷基、C3-5环烷 基烷基，或者Rd和Rd，和与它们相连的氮一起形成任选被取代的5-6 元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或NR9，中的其它杂原子，其中是Cl4 烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基Cl-4烷基的Rd和Rd，基团，及R4和Rl4 环化的环独立地任选被下述基团取代l-4次卣素；卣代Ci-4烷基；羟基； 羟基取代的C^4烷基；Cl-4烷氧基；卤代Ci-4烷氧基；S(O)mRf; C(O)Rj; C(O)ORj; C(0)NR4'Rl4'、 NR4'C(O)C1陽4烷基；S(0)2NR4'Rl4'Ci—4烷基； NR4'Rl4'S(0)2Ci.4烷基或者NR4'Rl4'。
R9，在各种情况下适合独立地选自氢或Ci_4烷基。
Z在各种情况下适合独立地选自氧或硫。
m在各种情况下适合独立地选自0或者具有数值1或2的整数。
v适合是0或者具有数值1-2的整数。
v，适合是0或者具有数值1或2的整数。
RlO和R20在各种情况下适合独立地选自氢或Ci_4烷基。
RlO，在各种情况下适合独立地选自氢或Ci_4烷基。
RU在各种情况下适合独立地选自氢或Ci_4烷基。
R42在各种情况下适合独立地选自氢、C^4烷基、卤代Ci-4烷基、C2-4 链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Cl-4烷基、C5-7环烯基、 C5-7环烯基Q-4烷基、芳基、芳基Ci—4烷基、杂芳基、杂芳基C^4烷基、 杂环基或杂环基Ci-4烷基，其中除氩以外上述基团可以任选被取代。
Rl3在各种情况下适合独立地选自氢、C^4烷基、卣代Ci—4烷基、C2-4 链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Ci_4烷基、C5-7环烯基、 C5-7环烯基C^4烷基、芳基、芳基C^4烷基、杂芳基、杂芳基C^4烷基、 杂环基或杂环基C"4烷基，其中除氢以外每个上述基团可以任选被取代， 且其中除氢以外上述基团可以任选被下述基团取代l-4次卤素；卤代Ci-4
烷基；c"4烷基；羟基；羟基取代的(^_4烷基；Ci-4烷氧基；卤代Ci-4
烷氧基；S(0)mC!-4烷基；-C(O)、 C(0)C^4烷基；或NR21'R31'。R2l，和R31'适合各自独立地选自氢或Ci_4烷基，或者R21，和R31，和与 它们相连的氮一起环化形成任选含有选自氧、氮或硫中的其它杂原子的5-7 元环。
除氢以外上述Rb基团可以任选被下述基团取代一次或多次，优选1-4 次卤素例如氟、氯、溴或碘；羟基；羟基取代的C^o烷基；Ci_i0烷氧 基，例如曱氧基或乙氧基；卤代ChK)烷氧基；OR8,例如曱氧基、乙氧基 或苯氧基；sr5、 S(0)r5、 S(O)2r5,例如曱硫基、曱基亚磺酰基或曱磺酰 基；C(O)Rj ; C(O)ORj ; C(0)NR4"Rl4"; 氰基；硝基； NRl5R25; -Z，-(CRl0R20)s-Z，； C"k)烷基，例如曱基、乙基、丙基、异丙 基、叔丁基、正丁基等；C3-7环烷基或C3-7环烷基C^io烷基，例如环丙 基或环丙基曱基、环丙基乙基等；卣代Ci-K)烷基，例如CF2CF2H，CH2CF3 或CF3;任选被取代的芳基例如苯基、或者任选被取代的芳基Cno烷基例 如千基或苯乙基；任选被取代的杂环基或杂环基C^o烷基或者任选被取代 的杂芳基或杂芳基C"K)烷基，其中上述含芳基、杂芳基和杂环基的基团还 可以被下述基团取代一至两次卣素、羟基、羟基取代的烷基、Ci — io烷氧 基、S(O)m烷基、氨基、单&二Ci-4烷基取代的氨基、Ci-4烷基或CF3。
适宜地，当Rb是任选被取代的Ci-io烷基时，该基团包括但不限于曱
基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、异丁基、1，2-二曱基丙基、 2,2-二曱基丙基、庚基、2-曱基丙基；卣代烷基，例如2,2，2-三氟乙基、三氟 曱基、2-氟乙基；氰基取代的烷基，例如氰基曱基、氰基乙基；烷氧基、硫 基(thio)或羟基取代的烷基，例如2-曱氧基-乙基、2-羟基丙基或丝氨醇或者 乙石克基乙基(ethylthioethyl)。
在另一实施方案中，当Rb是任选被取代的Ci-io烷基时，该基团是曱
基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、2,2-二甲基丙基或2-羟基丙基。
适宜地，当Rb是任选被取代的杂芳基、杂芳基烷基(它们如定义部分中 定义)时，包括但不限于呋喃基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、嚅唑基、噻唑基、 异嚅唑基、异p塞唑基、咪唑基、吡唑基、喝二唑基、喁p塞二唑基(oxathiadiazolyl)、 三唑基、四唑基、"塞二唑基、p比咬基、。达。秦基、嘧咬基、吡漆基、三漆基、 以及尿嘧啶、。引咮基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、氮杂吲哚基、苯并嚅唑 基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并p塞吩基、喹啉基、异喹啉
32基、会唑啉基、奮喔啉基、萘咬基、噌啉基、嘌呤基和酞。秦基。
适宜地，当Rb是任选被取代的杂环基、杂环烷基时，它们如定义部分
中定义。
在本发明一实施方案中，当Rb是任选被取代的杂芳基、杂芳基烷基、
杂环基或杂环烷基时，该基团是l，3-噻唑-2-基、5-曱基-l,3-噻唑-2-基、异喹 啉、3-瘗吩、p引味-5-基、吡咬-3-基、吡啶-4-基、吲唑基、苯并噻唑基、2-曱基-l,3-苯并噻唑-5-基、吡唑-3-基、4-吗啉代、2-p夫喃基、2-呋喃基曱基、 2-蓬吩基、2-p塞吩基曱基、四氬-2H-吡喃-4-基、四氩-2H』比喃-4-基曱基、四 氢-2-呋喃基或者四氢-2-呋喃基曱基、1/f-咪唑-4-基或1//-咪唑-4-基乙基。 在另一实施方案中，当Rb是任选被取代的杂芳基时，该基团是1，3-噻
唑-2-基或5-曱基-l,3-噻唑-2-基、异喹啉基、噻吩、吡啶基、吲唑基、苯并 p塞唑基，例如2-曱基-l,3-苯并瘗唑-5-基。
在另一实施方案中，该杂芳基环是任选被取代的噻唑基、吡啶基或噻吩环。
适宜地，当Rb是任选被取代的芳基或芳烷基时，所含芳基未被取代或
者在各种情况下独立地被下述基团取代一次或多次卣素、烷基、氰基、OR8、 SR5、 S(0)2R5、 C(O)Rj、 C(O)ORj、 -Z，-(CRi。R20)s-Z，、卣代Ci—io烷基或
任选被取代的芳基。
在一实施方案中，Rb是苯基或萘基(napthylene)、 2-氟苯基、3-氟苯基、
4-氟笨基、2，3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-
氯苯基、4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-曱基苯基、3-曱基苯基、4-曱基苯基、
6-甲基苯基、2-曱基苯基、3-氨基苯基、3,4-二曱基苯基、4-曱基-3-氟苯基、
4-三氟苯基、4-乙氧基苯基、4-曱氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-
曱硫基苯基(thiomethylphenyl)、 4-乙酰基苯基、4-二曱基氨基苯基、千基、
苯乙基、苯丙基、2，3-二氟-千基、3,5-二氟-千基、联苯基、4，-氟联苯基、4-
氨磺酰基(sulfonamindo)-2-曱基苯基或者3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-(1-
哌啶基磺酰基)-苯基或3-(氨基羰基)苯基。
在另一实施方案中，Rb是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-
二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氯-4-氟苯 基、4-曱基-3-氟苯基、4-三氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-乙氧基苯 基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-曱硫基苯基、4-乙酰基苯基、4-二曱基氨基苯基、联苯基、4，-氟联苯基、4-氨磺酰基-2-甲基苯基、3-苯氧
基苯基、千基或苯乙基。
适宜地，当Rb是任选被取代的环烷基或环烷基烷基时，该基团是环丙
基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基曱基或环戊基曱基。在另一实施方案中，Rb是环丙基或环丙基甲基。
在另一实施方案中，Rb是氢或任选被取代的烷基。
在另一实施方案中，Rb是Cuo烷基、杂芳基或芳基，它们均任选被取代。
基团-Z，-(CRl 0R20)s-Z，形成环状的环，例如二氧杂环戊环(dioxalanering)。
Z，在各种情况下适合独立地选自氧或碌"
s在各种情况下适合独立地选自0或者具有数值1、 2或3的整数。对于每个整数变量例如n、 n，、 m、 q，、 s、 t或v，等，适合的话，它们在
在各种情况下独立进行选择。
R5在各种情况下适合独立地选自氢、Ci—4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔
基或NR4，Rl4，，除基团SR5是SNR4，Rl4，， S(O)2R5是SO2H以及S(0)R5
是SOH以外。
Rf适合是氢、C^o烷基、芳基、芳基CM0烷基、杂芳基、杂芳基Ci-io烷基、杂环基或杂环基Cuo烷基，其中除氬以外上述基团可以任选被取代。
Rj适合是c^o烷基、芳基、芳基cno烷基、杂芳基、杂芳基Cuo烷基、杂环基或杂环基c^o烷基。
R8在各种情况下适合独立地选自氢、Ci-4烷基、卣代Ci-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Cl-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基Q-4烷基、芳基、芳基Q-4烷基、杂芳基、杂芳基CM烷基、杂环基或杂环基C"4烷基，其中除氬以外上述基团在各种情况下可以独立地任选被下述基团取代l-4次卤素；卣代Ci—4烷基；Ci-4烷基；C3-5环烷基；C3-5环烷基Ci-4烷基；卣代CL4烷基；羟基；羟基取代的Ci_4烷基；C1-4烷氧基；卤代Ci-4烷氧基；S(0)mCh4烷基；-C(O)、 C(0)C"4烷基；NR21'R31';或者芳基或芳基C！—4烷基，其中上述含有芳基的基团在各种情况下还可以独立地被下述基团取代1至2次卣素、羟基、羟基取代
34的烷基、Cl-4烷氧基，S(0)mCi_4烷基、氨基、单&二 Ci_4烷基取代的氨基、Ci—4烷基或CF3。
合适地，Rl5和R25在各种情况下各自独立地选自氢、Cp4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基或芳基-Cp4烷基、杂芳基或杂芳基Cp4烷基，其中除氢以外上述基团可以任选被取代；或者Rl5和R25和与它们相连的氮一起形成任选被取代的4-7元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或NR9中的其它杂原子；其中上述基团在各种情况下独立地任选被下述基团取代l-4次卤素；羟基；羟基取代的Ci_10烷基；CM0烷氧基；卤代CM0烷氧基；SR5、 S(0)R5、 S(O)2R5; C(O)Rj; C(O)ORj; C(0)NR4'Rl4';NR4，C(0)Ci — io烷基；NR4'C(O)芳基；NR4'Rl4';氰基；硝基；Cpio烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基C"io烷基；卤代Cuo烷基；芳基、芳基Ch4烷基、杂芳基或杂芳基Cp4烷基、杂环基和杂环基C^-4烷基，其中上述含
有芳基、杂环基和杂芳基的基团在各种情况下还可以独立地被下述基团取代1-2次卣素、Ci-4烷基、羟基、羟基取代的C^4烷基、Ci-io烷氧基、S(O)m烷基、氨基、单&二Ci-4烷基取代的氨基、Ci—4烷基或CF3。
合适地，R4和Rl4在各种情况下各自独立地选自氢、Ci-io烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C"4烷基、芳基、芳基-C^4烷基、杂环基、杂环基C卜4烷基、杂芳基或杂芳基Ci-4烷基；或者R4和R14和与它们相连的氮一起形成未被取代或被取代的4-7元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或氮中的其它杂原子；其中Cpio烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C卜4烷基、芳基、芳基-C!-4烷基、杂芳基和杂芳基C!-4烷基以及R4和Rl4环化的环在各种情况下独立地任选被下述基团取代1-4次卣素；羟基；羟基取代的Ci_io烷基；Ci.io烷氧基；卣代Ci_io烷氧基；Ci_io烷基；囟代C^o
烷基；SR5; S(0)R5; S(0)2R5; C(O)Rj; C(O)ORj; C(0)NR4'Rl4';(CRloR20)n単10，)C(Z)OR7; (CR10R20)nN(R10，)C(Z)NRdRd，；NR4'C(0)Ci—io烷基；NR4'C(O)芳基；NR4'R14';氰基；硝基；C3-7环烷基；C3-7环烷基Ci，io烷基；被任选取代的芳基取代一次或多次的Ci-io烷基；未被取代或被取代的芳基或芳基烷基；未被取代或被取代的杂芳基或杂芳基C[4烷基；未被取代或被取代的杂环基或杂环基Ci-4烷基，其中上
述含有芳基、杂环基和杂芳基的基团在各种情况下独立地被下述基团取代1-2次卤素；C!-4烷基、羟基；羟基取代的C丄-4烷基；Ci-4烷氧基；S(0)m烷基；氨基、单&二Cp4烷基取代的氨基或CF3。
适宜地，当R4和Ri4和氮一起环化形成任选净皮取^的环时，例如如上所述，这类环包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌溱、二氮杂萆、氮杂萆、吗啉和碌u吗啉(thiomorpholine)(包括碌u氧化物)。
适宜地，R4'和Rl4'在各种情况下各自独立地选自氢或Ci_4烷基，或者R4'和Rl4'可以和与它们相连的氮一起环化形成任选被取代的5-7元环，该环任选含有选自氧、石危或NR9，中的其它杂原子。适宜地，当R4，和Rl4，环化形成任选被取代的环时，这类环包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌。秦、吗啉和硫吗啉(包括硫氧化物)。
适宜地，R4，，和Ri4，，各自独立地选自氢或Ci-io烷基，或者R4，，和Rl4"可以和与它们相连的氮一起环化形成任选^皮取代的5-7元环，该环任选含有选自氧、硫或NR9，中的其它杂原子。适宜地，当R4，，和Rl4环化形成任选被取代的环时，这类环包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌。秦、二氮杂萆、氮杂萆、吗啉和硫吗啉(包括硫氧化物)。
R6适宜独立地选自氢、CM0烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂环基Ci.io烷基、芳基、芳基CLio烷基、杂芳基或杂芳基Cno烷基，其中除氢以外
上述基团可以任选被下述基团取代一次或多次，适宜取代l-2次卣素；羟基；羟基取代的Ci—io烷基；C^o烷氧基；卣代Cno烷氧基；S(O)m烷
基；C(O); NR4'R14'; Cno烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基Ci_io烷基；闺代Ci — K)烷基；未被取代的芳基或芳烷基或者被卣素、羟基、羟基取代的烷基、C^o烷氧基、S(O)m烷基、氨基、单&二C^4烷基取代的氨基、Ci_4烷基或CF3取代1或2次的芳基或芳烷基。
R9适合是氢、C(Z)R6、任选被取代的CMo烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的芳基-Cp4烷基。所述烷基、芳基和芳烷基可以独立地任选被下述基团取代1或2次卣素；羟基；羟基取代的Ci_i0烷基；C^o烷氧基；卤代C^o烷氧基；S(O)m烷基；-C(O); NR4'Rl4'; C^o烷基、C3-7环烷基；C3-7环烷基Cno烷基；卣代Ci.io烷基；芳基或芳基C^4烷基，其中上述含有芳基的基团还可以被下述基团取代1或2次卣素、羟基、羟基取代的烷基、Ci—io烷氧基、S(0)mC^4烷基、氨基、单&二C^-4烷基取代的氨基、C^4烷基或CF3。
R3适合是C^o烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Ci — io烷基、芳基、芳基Cuo烷基、杂芳基、杂芳基C^o烷基、杂环基或杂环基Cuo烷基，上述基团在各种情况下可以独立地任选被下述基团取代l-4次氢、卣素、硝基、Ci-io烷基、卤代Ci-io烷基、C2—io链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基CM0烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基Ci-io烷基、(CRi0R20)nOR6 、 (CR10R20)nSH 、 (CR10R2o)nS(0)mR7 、 20)11N(R10,)S(O)2R7、 (CR10R20)nNR16R26、 (CR10R20)nCN、 (CR1()R20)nS(O)2NR16R26、 (CR1()R20)nC(Z)R6、 (CR1()R20)nOC(Z)R6、 (CR1()R20)nC(Z)OR6、(CR10R20)nC(Z)NR16R26、 (CRK)R20)n顺o，)C(Z)R6、 (CR10R20)nN(R10，)C(=N(R10'))NR16R26、 (CR1()R20)nOC(Z)NR16R26、 (CR10R20)nN(R10，)C(Z)NRl6R26或(CRl0R20)nN(Rl0，)C(Z)OR7。
在一实施方案中，R3基团在各种情况下独立地任选被下述基团取代1-4次卣素、硝基、Ci-4烷基、卤代C^-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C!-4烷基、C5-6环烯基、C5_6环烯基Ci_4烷基、(CRloR20)nOR6 、 (CR10R20)nSH 、 (CR10R20)nS(O)mR7 、 (CR10R20)n
NHS(0)2R7 、(CRioR20)nS(0)2NR16R26 、(CRioR20)nNRl6R26 、(CR10R20)nCN、 (CR10R20)nC(Z)R6、 (CR10R20)nOC(Z)R6 、 (CR10R20)nC(Z)OR6、 (CR1()R20)nN(RlO，)C(Z)R6 A(CR10R20)nC(Z)NR16R26。
在一实施方案中，R3基团在各种情况下独立地任选被下述基团取代一次或多次，适宜取代l-4次卤素、Ci—io烷基、(CR10R20)nOR6、氰基、硝基、(CRioR20)nNRl6R26或卣代Ci-io烷基。该实施方案另一方面，r3是苯环，其在各种情况下独立地任选被卤素、<^_10烷基、羟基、C^o烷氧基、氰基、硝基、氨基或卣代C^o烷基取代一次或多次，适宜取代1-4次。在另一实施方案中，R3取代基独立地选自卣素例如氟、氯、溴或碘，或Cuo烷基例如甲基。
在一实施方案中，R3基团是任选被取代的C^o烷基、任选被取代的
C3-7环烷基、任选被取代的C3-7环烷基烷基或任选被取代的芳基。在另一实施方案中，r3基团是任选被取代的Cl!o烷基或任选被取代的芳基。在另一实施方案中，R3是任选被取代的苯基。
适合地，在一实施方案中，当R3是芳基时，其是任选被取代的苯环。该苯基在各种情况下独立地任选被卣素、烷基或卣代Ci_4烷基取代一次或多次，适宜取代l-4次。该苯环可以在2、 4或6-位取代、或在2，4-位或2，6-位二取代，例如2-氟、4-氟、2，4-二氟、2,6-二氟或2-甲基-4-氟；或者在2,4,6-位三取代，例如2,4，6-三氟。
在本发明一实施方案中，R3的任选取代基独立地选自囟素、烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、氨基或卣代烷基。在另一实施方案中，该任选取代基独立地选自卣素或烷基。
R7适合是Ci-6烷基、芳基、芳基Cl-6烷基、杂环基、杂环基Cl-6烷基、杂芳基或杂芳基Ci-6烷基；其中每个上述基团可以独立地任选被下述基团取代1或2次卣素；羟基；羟基取代的(^_10烷基；C^io烷氧基；
卣代Ci-io烷氧基；S(O)m烷基；C(O); NR4'Rl4'; C丄-io烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基Ci—io烷基；卤代C^o烷基；芳基或芳烷基，其中上述含有芳基的基团还可以被下述基团取代l-2次卣素、羟基、羟基取代的烷基、C^o烷氧基、S(O)m烷基、氨基、单&二Ci-4烷基取代的氨基、Ci-4烷基或CF3。
Rl6和R26适合各自独立地选自氢或C"4烷基；或者Rl6和R26和与它们相连的氮一起形成未被取代或被取代的4-7元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或NR9，中的其它杂原子。
n适合是0或者具有数值1-10的整数，在各种情况下独立地进行选择。X适合是R2、 OR2，、 S(0)mR2，、 (CH2)n，N(Rn)S(0)mR2，、 (CH2)n，
N(RU)C(0)R2， 、(CH2)n，NR4R14 、(CH2)n,N(R2，)(R2，，)或N(R10，)
RhNH-C(=N-CN)NRqRq，。
n，在各种情况下适合独立地选自O或者具有数值1-10的整数；
Rh适合选自任选被取代的Ci_io烷基、-CH2CH2-0-CH2-CH2-、 -CH2-0-CH2-、 -CH2-C(O)N(Ri0，)CH2-CH2-、 -CH2-N(R10,)C(O)CH2-、 -CH2-CH(0RiO，)-CH2隱、-CH2-C(0)0-CH2-CH2-或-CH2-CH2-0-C(0)CH2隱。
Rq和Rq'适合独立地选自氢、Ci_io烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Ci-io烷基、C5-7环烯基、C5_7环烯基-Cwo烷基、芳基、芳基Cuo烷基、杂芳基、杂芳基Cuo烷基、杂环基或杂环基Cno烷基，其中上述所有基团任选被取代，或者Rq和Rq'和与它们相连的氮一起形成5-7元任选被取代的环，所述环可以含有选自氧、氮或^ii中的其它杂原子。
Xi适合是N(RK),)、 O、 S(0)m或CRK)R20。在本发明一实施方案中，Xi是N(R40，)或O。R2适合独立地选自氢、任选被取代的Ci—io烷基、任选被取代的C3-7 环烷基、任选被取代的C3-7环烷基烷基、任选被取代的芳基、任选被取代 的芳基C^o烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基(^_10烷基、 任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环基Ci_io烷基；或者R2是基团 (CRl0R20)q,Xl(CRK)R20)qC(Ai)(A2)(A3)或(CR!C)R20)q,C(A"(A2)(A3)。
q，适合是0或者具有数值1-6的整数。 Q适合是0或者具有数值1-10的整数。
除氢以外R2基团在各种情况下可以独立地任选被下述基团取代一次或 多次，优选取代l-4次Ci — io烷基、囟代C^o烷基、C2^o链烯基、C2-io 炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Ci-io烷基、C5-7环烯基、C5_7环烯基 C^o烷基、卤素、-C(O)、氰基、硝基、芳基、芳基Cuo烷基、杂环基、 杂环基Cno烷基、杂芳基、杂芳基Cwo烷基、(CR10R20)nOR6、 (CRl0R20)nSH 、 (CR1()R20)nS(O)mR7 、 (CR10R20)nN(R10,)S(O)2R7 、 (CR10R20)nNReRe，、 (CRK)R20)nNReRe，CM烷基NReRe，、 (CR10R20)nCN、 (CRl0R20)n S(0)2NReRe,、 (CR10R2o)nC(Z)R6 、 (CR10R2o)nOC(Z)R6 、 (CR10R20)n C(Z)OR6、 (CR10R20)nC(Z)NReRe, 、
(CRl0R20)nN(Rl0，)C(Z)R6 、 (CR10R20)nN(R10，)C(=N(R10，))NReRe，、 (CRioR20)nC(=NOR6)NReRe， 、 (CR10R20)nOC(Z)NReRe， 、 (CR10R20)nN(R10,)C(Z)NReRe4(CR10R2o)nN(R10，)C(Z)OR7。
Re和Re，在各种情况下适合各自独立地选自氢、Ci_4烷基、C3-7环烷
基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基-C^4烷基、杂环基、杂环基Ci-4
烷基、杂芳基或杂芳基Ci_4烷基，上述基团可以任选被取代；或者Re和
Re，和与它们相连的氮一起形成任选被取代的4-7元杂环，所述环任选含有选
自氧、硫或氮中的其它杂原子；其中除氢以外每个上述基团包括环化的环在 各种情况下可以被下述基团取代l-4次卣素；羟基；羟基取代的C^io烷
基；C^o烷氧基；卣代C^o烷氧基；Ci-io烷基；卤代Ci_4烷基；S(O)mRf，； C(O)Rj ;C(O)ORj ;(CR10R20)nN(R10,)C(Z)OR7 ; (CR10R20)nN(R10，)C(Z)NRdRd， ； C(O)NR4'Ri4'; NR4'C(O)Cw0烷基； NR4'C(0)芳基；氰基；硝基；Ci-io烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基Cwo 烷基；卤代Ci.io烷基；芳基、芳基Ci-4烷基、杂环基、杂环基C^4烷基、 杂芳基或杂芳基Ci_4烷基，其中上述含有芳基、杂环基或杂芳基的基团在各种情况下可以独立地任选被下述基团取代1-2次卣素、Ci—4烷基、羟基、 羟基取代的Ci—4烷基、Ci-io烷氧基、S(O)m烷基、氨基、单&二Ci—4烷 基取代的氨基、Ci4烷基或CF3。
Rf，在各种情况下适合独立地选自氢、Ci-io烷基、芳基、芳基Cbio烷 基、杂芳基、杂芳基Ci—io烷基、杂环基、杂环基Cuo烷基或NR4'Rl4'; 其中除氢和NR4'Rl4'以外上述基团可以任选被取代。
在本发明一实施方案中，X是R2、 0R2，、 (CH2)n，NR4R14或
(CH2)n，N(R2，)(R2")。在本发明另一实施方案中，X是R2,以及&2是 (CRl()R20)q，Xl(CRK)R20)qC(AO(A2)(A3)或(CRioR20)q，C(A丄)(A2)(A3)。
当X是R2以及R2是任选被取代的杂环基或杂环烷基时，该含有杂环
的基团适合选自四氢吡咯、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢遙吩(包括硫部分 的氧化形式)、氮丙啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、2-氧代-l-吡咯烷基、3-氧代 -l-吡咯烷基、1，3-苯并二氧杂环戊烯(benzdioxol)-5-基、咪唑啉基、咪唑烷基、 二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代和硫吗啉代(包 括硫部分的氧化形式)。
在一实施方案中，R2是任选被取代的哌啶基或哌。秦基环。 在另一实施方案中，当R2是任选被取代的杂环基或杂环烷基环时，该
环独立地被下述基团取代一次或多次任选被取代的杂环基、杂环烷基、芳 基、芳烷基、烷基、(CRK)R20)nNReRe，或(CRioR20)nN(Rw)C(Z)OR7。该
第二杂环适合选自任选被取代的四氢吡咯、四氢吡喃、四氢吹喃、四氢噻吩 (包括硫部分的氧化形式)、氮丙啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、2-氧代-l-外匕咯 烷基、3-氧代-l-吡咯烷基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、咪唑啉基、咪唑烷 基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂萆、吗啉 代或硫吗啉代(包括硫部分的氧化形式)。该第二杂环适合选自吗啉代、哌啶 或吡唂烷基。
在一实施方案中，R2是4-氨基-l-哌啶基、1，1-二甲基乙基)氧基]-羰基} 氨基)-l-哌啶基、4-甲基-l-哌嗪基、4-乙基-l-。底唤基、4-丙基-l-哌嗪基、4-丁基-1 -哌溱基、4-(曱氨基)-1 -哌啶基、1,1 -二曱基乙基-4-哌啶基}甲基氨曱酸、 4-苯基-l-哌嗪基、1，4'-联哌啶-1'-基、4-(l-吡咯烷基)-l-哌啶基、4-曱基-1,4'-联哌啶-l'-基、4-(4-吗啉基)-l-哌啶基、4-(二苯基曱基)-l-哌嗪基或4-甲基六 氢-lH-l,4-二氮杂萆-l-基。
40R2，在各种情况下适合独立地选自氢、Ci_io烷基、C3-7环烷基、C3-7 环烷基烷基、芳基、芳基C^o烷基、杂芳基、杂芳基Cuo烷基、杂环基 或杂环基C卜io烷基，其中除氢以外每个上述基团在各种情况下可以独立地 任选被下述基团取代l-4次Ci—io烷基、囟代C^o烷基、(:2_10链烯基、 C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Cuo烷基、C5-7环烯基、C5_7环 烯基Cuo烷基、卣素、-C(O)、氰基、硝基、芳基、芳基C^o烷基、杂 芳基、杂芳基Cwo烷基、杂环基、杂环基Cuo烷基、(CR10R20)nOR6、 (CRl0R20)nSH 、 (CR10R2o)nS(0)mR7 、 (CRK)R20)n顺0，)S(O)2R7 、 (CR10R20)nNReRe,、 (CRK)R20)nNReRe,CM烷基NReRe,、 (CR10R20)nCN、 (CRl0R20)n S(0)2NReRe，、 (CR1()R20)nC(Z)R6 、 (CR1()R20)nOC(Z)R6 、 (CR10R20)nC(Z) OR6 、 (CR1()R20)nC(Z)NReRe， 、
(CRl0R20)nN(Rl0，)C(Z)R6 、 (CR10R20)n N(R10,)C(=N(R10,))NReRe，、 (CRl0R20)nC(=NOR6)NReRe， 、 (CR10R20)n OC(Z)NReRe，、 (CRl0R20)nN(Rl0，)C(Z)NReRe4(CR10R20)nN(R10，)C(Z)OR7。
在一实施方案中，当X是(CH2)nN(R2，)(R2")时，R2，或R2，，之一是氢或 曱基。
在一实施方案中，当R2，是任选被取代的杂环基或杂环基C^o烷基时， 该含有杂环的基团独立地被下述基团取代一次或多次C^o烷基、芳基、 杂环基、(CR10R20)nNReRe，、 (CR10R20)nN(RlO，)C(Z)OR7或(CRk)R2oV C(Z)OR6。更具体地说，是曱基、乙基、NHC(0)0-CCH3、 N(CH3)C(0)0-CCH3、氨基、曱氨基、二曱基氨基、苯基、哌啶、吡咯烷、l-乙基丙基、4-曱基-l，4'-联哌啶-l'-基、1,4'-联哌啶-1'-基、吗啉代。
在一实施方案中，当X是(CH2)nN(R2，)(R2，，)时，R2，是任选被取代的 Ci-io烷基、环烷基、杂环基、杂环基C卜io烷基、杂芳基烷基。适宜地， 当R2，是任选被取代的环烷基，其是环己基环。在一实施方案中，该环己基
环任选被(CRioR20)nNReRe，取代一次或多次。
适宜地，当R2，是任选被取代的杂环基或杂环基C^o烷基时，该环选
自四氢吡咯、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢p塞吩(包括碌L部分的氧化形式)、氮 丙啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、2-氧代-l-吡咯烷基、3-氧代-l-吡咯烷基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吡唑啉基、吡 唑烷基、哌啶基、哌。秦基、二氮杂萆、六氢-l-H-氮杂萆、吗啉代或硫吗啉代(包括硫部分的氧化形式)。优选该环是哌啶、哌嗪、吡咯烷基、2-氧代-l-吡
咯烷基、吗啉代、六氢-l-H-氮杂萆环。在一实施方案中，该环独立地被C^0 烷基、芳基、芳烷基、(CRK)R20)nNReRe，或(CRK)R20)nN(RK)，)C(Z)OR7取
代一次或多次，适宜取4、 1-4次。
在一实施方案中，(CH2)nN(R2，)(R2，，)是l-(苯基曱基M-哌啶胺、2-[4-(苯 基曱基)_ 1 -哌嗪基]乙胺、2-( 1 -哌咬基)乙胺、2-( 1 -曱基-2-吡咯烷基)乙胺、1 -[(苯 基曱基)-3-吡咯烷基]胺、3-[(l-吡咯烷基)丙基]胺、3-[(六氢-lH-氮杂萆-l-基) 丙基]胺、(l-曱基-4-哌啶基)胺、3-[(4-吗啉基)丙基]胺、3-[(2-氧代-l』比咯烷 基)丙基]-胺、2-[(4-吗啉基)乙基]胺、2-[(1-吡咯烷基)乙基]-胺或[(1-乙基-2-吡咯烷基)曱基]氨基。
在一实施方案中，当X是(CH2)nN(R2，)(R2")以及R2，是任选被取代的 Ci_io烷基时，该烷基独立地被(CRioR20)nNReRe，或(CR10R2O)n NReRe，Ci—4烷基NReRe，取代一次或多次。在一实施方案中，Re和Re，独立 地是任选被取代的Ci-4烷基，例如曱基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基。 优选(CH2)nN(R2,)(R2")是3-(二曱基氨基)丙基(曱基)胺、3-(二乙基氨基)丙 胺、丙胺、(2,2-二曱基丙基)胺、(2-羟基丙基)氨基、2-(二甲基氨基)乙胺、2-(二 曱基氨基)乙基(甲基)胺、3-(二曱基氨基)丙胺、2-(二曱基氨基)乙基(曱基)胺、 3-(二乙基氨基)丙胺、2-(甲氨基)乙胺、[(l-曱基乙基)氨基]乙胺、3-(二乙基 氨基)丙胺、3-(二丁基氨基)丙胺、3-[(l-曱基乙基)氨基]丙胺、3-(l,l-二曱基 乙基)氨基丙胺、3-(二曱基氨基)-2,2-二曱基丙胺、4-(二乙基氨基)-l-曱基丁 基胺或3-[[3-(二曱基氨基)丙基]-(曱基)氨基]丙基(曱基)胺。
R2，，适合选自氢、Ci — io烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、 芳基Cuo烷基、杂芳基、杂芳基C^o烷基、杂环基或杂环基Cuo烷基，
其中除氢以外上述基团在各种情况下可以独立地任选被下述基团取代1-4 次Ci-io烷基、卤代Ci—io烷基、C2-lo链烯基、C2^o炔基、C3-7环烷 基、C3-7环烷基Ci.io烷基、C5-7环烯基、C5_7环蜂基Ci—io烷基、卤素、 -C(O)、氰基、硝基、芳基、芳基CbK)烷基、杂芳基、杂芳基Cuo烷基、 杂环基、杂环基Cwo烷基、(CR10R20)nOR6 、 (CR10R20)nSH 、 (CR10R2o)nS(0)mR7、 (CR10R20)nN(R10，)S(O)2R7、 (CR10R20)nNReRe，、 (CRl0R20)nNReRe，Ci_4 烷基 NReRe，、 (CR10R20)nCN 、 (CRl0R20)nS(O)2NReRe， 、 (CR1()R20)n C(Z)R6 、 (CR10R20)nOC(Z)R6 、(CR10R20)nC(Z)OR6、 (CRioR20)nC(Z) NReRe' 、
(CRl0R20)nN(Rl0，)C(Z)R6 、 (CR10R20)nN(R10,)C(=N(R10，)) NReRe,、 (CRl0R20)nC(=NOR6)NReRe， 、(CR10R20)nOC(Z)NReRe， 、 (CR10R20)nN(R10，)C(Z)NReRe，或(CR10R20)nN(R10，)C(Z)OR7;或者其中 R2"是基团(CRK)R20)tXKCRK)R20)qC(AD(A2)(A3)。
t适合是具有数值2-6的整数。
q适合是0或者具有数值1-10的整数。
A!适合是任选被取代的CM0烷基、杂环基、杂环基C^o烷基、杂 芳基、杂芳基Cuo烷基、芳基或芳基CbK)烷基。
A2适合是任选被取代的Cu()烷基、杂环基、杂环基Cuo烷基、杂 芳基、杂芳基Cuo烷基、芳基或芳基Cuo烷基。
A3适合是氢或者是任选被取代的C^o烷基。
在Ai、 A2和A3中，Ci_io烷基在各种情况下可以独立地任选被下述 基团取代一次或多次，优选l-4次卤素，例如氟、氯、溴或碘；卤代Ci-io 烷基，例如CF3或CHF2CF3; C2-i0链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、 C3-7环烷基C^o烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基Ci_io烷基、 (CR10R20)nOR6 、 (CR10R20)nSH 、 (CR10R20)nS(O)mR7 、 (CRi0R20)nN(Rl0，)S(O)2R7 、 (CR10R20)nNR4R14 、 (CR10R20)nCN 、 (CRl0R20)nS(O)2NR4Rl4 、 (CR10R20)nC(Z)R6 、 (CR10R20)nOC(Z)R6 、 (CRl0R20)nC(Z)OR6 、 (CRi0R20)nC(Z)NR4R14 、
(CRl0R20)nN(Ri0，)C(Z)R6、 (CR10R20)n N(R10，) C(=N(R10,))NR4R14 、
(CRl0R20)nOC(Z)NR4Rl4 、 (CRioR20)n N(R10，)C(Z) NR4R14 或 (CRloR20)nN(RlO，)C(Z)OR7。
在本发明另一实施方案中，X是R2,以及R2是(CRioR20)q，Xl (CRl()R20)qC(AD(A2)(A3)或(CRK)R20)q,C(Ai)(A2)(A3)。在另 一实施方案
中，q，是0。
在另一实施方案中，当R2是基团(CRK)R20)q，X^CRK)R20)q C(AO(A2)(A3)时，q，是O, Xi是氮，q是0或l， A！是任选被取代的杂环 基或杂环烷基，以及A2是任选被取代的芳基。更具体地说，R2是2-苯基
-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基或l-苯基-2-(l-吡咯烷基)乙基]氨基。在另一实施方 案中，A！是任选被取代的芳基或芳烷基，以及A2是任选被取代的芳基或芳烷基。
在本发明一实施方案中，Ai、 A2和A3基团中的一个或多个被
(CR10R20)nOR6取代。在本发明另 一实施方案中，(CR10R2o)nOR6中的R6
取代基是氢。
在本发明又一实施方案中，X是R2以及R2是C(AO(A2)(A3),例如 CH(CH2OH)2或C(CH3)(CH2OH)2;或者Xi(CRioR20)qCH(CH2OH)2或 X^CRK)R20)qC(CH3)(CH2OH)2;以及其中Xi是氧或氮。
在另一实施方案中，X是S(0)mR2，、 (CH2)nNR4R14或(CH力nN(R2) (R2，)。在又一实施方案中，X是(CH2)nNR4Rw或(CH2)nN(R2)(R2，)。
适宜地，当X是(CH2)nNR4Rw以及R4和R44是Ci — io烷基、芳基、 芳基-C!，4烷基、杂环基、杂环基Ci-4烷基、杂芳基或杂芳基Ci—4烷基时， 该烷基在各种情况下可以独立地被NR4'Rl4';卤素、羟基、烷氧基、 C(0)NR4'Rl4';或NR4'C(0)Cuo烷基取代一次或多次。优选该Ci_4烷基 被NR4'Ri4'取代。
在一实施方案中，当R4和Ri4不环化时，R4和Rl4中至少一个可以 是氢。在另一实施方案中，R4或R14均不是氢。
在一实施方案中，当X是(CH2)nNR4R44时，R4和Rl4之一是氢，另 一个是任选被取代的杂芳基(^_4烷基。该任选被取代的杂芳基烷基适合是
咪唑基烷基，例如1//-咪唑-2-基-曱基。
在一实施方案中，当X是(CH力nNR4Ri4以及R4和Rl4之一是杂芳基 C丄-4烷基时，则该杂芳基环选自噻吩基、吡咯基、^唑基、噻唑基、异喏、唑
基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并 嗜唑基、苯并咪唑基和苯并噻唑基。该杂芳基C^-4烷基适合选自吡咯基、嚅
唑基、"塞唑基、异嚅唑基、咪唑基、苯并P恶唑基、苯并咪唑基和苯并噻唑基。 在另一实施方案中，当X是(CH2)nNR4Ri4以及R4和Rl4之一是杂环 基C"4烷基时，则该杂环选自四氢吡咯、四氢吡喃、四氢吹喃、吡咯啉基、
吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢"l哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶 基、哌嗪基和吗啉代。该杂环基Cb4烷基适合选自吡咯啉基、吡咯烷基、
哌啶基、哌。秦基和吗啉代。
在另一实施方案中，当X是(CH力nNR4Ri4以及R4和Rl4和氮一起环 化形成例如前面所述的任选被取代的环时，这类环包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、二氮杂萆和吗啉。在一实施方案中，当X是(CH2)nNR4Rl4时，
R4和Ri4取代基环化形成5或6元杂环，所述环任选被如本文所述那样净皮 取代。当R4和Ri4取代基环化形成4-7元环时，所述任选的取代基适合选
自任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取 代的杂环基、(CR10R20)nN(R10，)C(Z)OR7、 NR4'R14'或被任选被取代的芳 基取代一次或多次的d-K)烷基。这类取代基更具体地说，包括苯基、吡咯
烷基、吗啉代、哌嗪基、4-曱基-l-哌嗪基、哌咬基、2-氧代-2,3-二氬-1//-苯 并咪唑-l-基、5-氯-2-氧代-2,3-二氢-1//-苯并咪唑-1-基、二苯基曱基、曱基、 乙基、丙基、丁基、氨基、曱氨基和二曱基氨基。
在一实施方案中，X取代基是可以任选被取代的1,4，-联哌啶-1-基环， 例如4-曱基-l,4，-联哌啶-l-基；4-哌咬基氨基、4-氨基-l-哌咬基、2,2，6,6-四 曱基_4_哌啶基)氨基、4-曱基-l-哌嗓基、(4-吗啉基)-l-哌啶基、(4-曱基-l-哌 唤基)-l-哌啶基、4-乙基-l-哌噪基、(2-氧代-2,3-二氢-1//-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基、5-氯-(2-氧代-2,3-二氢-l/f-苯并咪唑-l-基)-l-哌啶基、4-(l-吡咯烷 基)-l-哌啶基、4-(二苯基曱基)-l-哌嗪基、4-甲基-六氩-111-1,4-二氮杂萆-1-基、4-丙基-l-哌。秦基或4-丁基-l-哌。秦基。
在另一实施方案中，当X是(CH2)nN(R2，)(R2")以及R2，是任选被取代的 C^o烷基时，则该烷基被(CR4oR20)nNReRe，取代，其中Re和Re，是氢或任 选被取代的C^o烷基。X基团适合是3-(二乙基氨基)丙氨基、3-(二曱基氨
基)丙基(曱基)氨基、3-(二曱基氨基)丙基(甲基)氨基、2-(二曱基氨基)乙氨基、 l-甲基乙基)氨基丙氨基、(l，l-二曱基乙基)氨基丙氨基、(l-曱基乙基)氨基乙 氨基、2-(曱氨基)乙氨基、2-氨基乙基(甲基)氨基或2-(二曱基氨基)乙基(曱基)氨基。
在另一实施方案中，当X是(CH2)nN(R2，)(R2，，)以及R2,基团是任选被取 代的杂芳基C! _! o烷基时，该杂芳基适合是任选被取代的咪唑。
在一实施方案中，当R4和Ri4未环化时，R4和Rl4中至少一个可以 是氢。在另一实施方案中，R4和R44均不是氢。
在一实施方案中，R3是2,6-二氟苯基，Rl是被选自下列的基团和Ri， 取代的苯环C(Z)N(R10，)(CRl0R20)vRb或C(Z)O(CR10R2O)vRb或者 N(Rio，)C(Z)(CRioR20)vRb， Rl，在各种情况下独立地选自氢、氟或曱基；g 是1或2。优选Ri被C(Z)N(R10，)(CRl0R20)vRb取代，以及Rl，在各种情况下独立地选自氢、氟或曱基。在另一实施方案中，Rb基团选自噻唑基、
C^o烷基或任选被取代的芳基。在另一实施方案中，Rb基团是丙基或4-
氟苯基。
在另一实施方案中，X适合选自(1//-咪唑-2-基曱基)氨基或4-曱基-1,4'-联哌啶-l'-基、2,2，6,6-四曱基-4-哌啶基)氨基、4-氨基-l-哌啶基、3-(二乙基氨 基)丙氨基、3-(二曱基氨基)丙基(曱基)氨基、3-(二曱基氨基)丙基(曱基)氨基、 2-(二曱基氨基)乙氨基、l-曱基乙基)氨基-丙氨基、(1,1-二曱基乙基)氨基丙氨 基、(l-曱基乙基)氨基乙氨基、2-(甲氨基)乙氨基、2-氨基乙基(曱基)氨基或 2-(二曱基氨基)乙基(曱基)氨基。
在一实施方案中，R3是2，6-二氟苯基，Ri是苯基，Ri，在各种情况下独
立地选自氢、氟或曱基；g是1或2;以及该苯环还在3-或4-位被 C(Z)N(R10，)(CRi0R20)vRb取代，Rb基团是CMo烷基或任选被取代的芳 基，优选丙基或4-氟苯基，X是(CH2)nN(R2，)(R2，，)以及n是0。在另一实施 方案中，X是(CH2)nN(R2，)(R2"), R2，，是氢，n是0以及112，是被 (CRioR20)nNReRe，取代的烷基。在另一实施方案中，Re和Re，独立地选自 任选被取代的Ci-4烷基，例如曱基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基，优
选乙基。
在本发明另一实施方案中，对于式(I)化合物，X术语还可以是US 6,809,199中公开的B-Non-Ar-cyc基团，在此将其引入作为参考。 如US 6,809,199中公开所述，Non-Ar-Cyc适合选自
R7"
R7" 入(CH2)n"\
、CH2)m"Z ^_ 《
R7
其中
d是具有数值1、 2、 3或4的整数； d，是O或者具有数值l、 2或3的整数;d"是0或者具有数值1、 2或3的整数； e是O或者是具有数值l、 2、 3或4的整数； e，是0或者具有数值l、 2或3的整数； e"是0或者具有数值1、 2或3的整数； f是0或者是具有数值1 、 2或3的整数； d + e是2、 3、 4、 5或6; d， + e，， = d e， + e，， = m
R7,、 R 7和R77,，适合各自独立地选自氢、d-6烷基、C2—6链烯基、C4-6环
烷基《。-6烷基、N(C。-4烷基)(C(M烷基)-Ci-4烷基-N(C。4烷基)、-N(CQ-4烷
基)(C。4烷基)、Cw烷基-CO-C。-4烷基、C。-6烷基-0-C(0)-C。4烷基、C。-6烷基
-C(0)-0-CQ.4烷基、N(CQ-4烷基)(C(M烷基)-(C。.4烷基)C(0)(C。.4烷基)、苯基-Co-4
烷基、吡啶基-Q)-4烷基，嘧啶基-C。4烷基、吡溱基-C(M烷基、噻吩基-C。，4烷 基、吡唑基-C。4烷基、咪唑基-C(M烷基、三唑基-C。4烷基、氮杂环丁烷基-C(M 烷基、P比咯烷基-C。4烷基、异会啉基-C(M烷基、茚满基-C。4烷基、苯并噻唑
基-C。—4烷基，上述任何一个基团任选被l-6个取代基取代，各取代基独立地
是-OH、 -N(C。.4烷基)(C。-4烷基)、CM烷基、C,—6烷氧基、C,.6烷基-CO-Q).4
烷基、吡咯烷基-C。.4烷基或卣素；或者117,和来自无环上氬(absent ring hydrogen)的化学键一起形成=0 。
B适合是-C!.6烷基-、-C。.3烷基-0-Co.3烷基-、-CQ_3烷基-NH-C。.3烷基 -、-Co-3烷基-NH-C3-7环烷基-、-C。-3烷基-N(Co-3烷基)-C(0)-Co-3烷基-、-C0-3 烷基-NH-S02-C。—3烷基-、-0).3烷基-、-0).3烷基-8-0)-3烷基-、-0).3烷基-802 -Co.3烷基-、-C。.3烷基-PH-C。.3烷基-、C。.3烷基-C(0)-C。.3烷基或者直接键。 Ej适合是CH、 N或CR66;或者B和Ei—起形成双键即-CH二C。 E2适合是CH2、 CHR77、 C(OH)R77、 NH、 NR77、 O、 S、 -S(0)-或-S(0)2画。
R66在各种情况下适合独立地选自囟素、C(M烷基、-C(O)-O (C(M烷基)
或-C(O)-N(C(M烷基)-(Co-4烷基)。
在本发明另一实施方案中，Non-AryCyc是r" =2-7
,r 。 在本发明另一实施方案中，对于本文式(I)化合物而言，X术语还可以是
Boehm等人2004年9月公布的WO 2004/073628中公开的X基团，在此将
其引入作为参考。
本文使用的术语"卣"或"卣素"是指卣素、氯、氟、溴和石典。
本文使用的术语"烷基"是指含有特定数目的碳原子的直链或支链烃链。
例如，Ci-6烷基是指含有至少1个、至多6个碳原子的直链或支链烷基。本
文使用的"烷基"的实例包括但不限于曱基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、
异丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基或己基等。
本文使用的术语"链烯基"是指含有特定数目的碳原子和至少1个双键的 直链或支链烃链。例如，C2.6链烯基是指含有至少2个、至多6个碳原子和
至少1个双键的直链或支链烯基。本文使用的"链烯基"的实例包括但不限于
乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-曱基-2-
丁烯基、3-曱基丁-2-烯基、3-己烯基、1,1-二曱基丁-2-烯基等。
本文使用的术语"烷氧基"是指含有特定数目的碳原子的直链或支链烷 氧基。例如，Ci-6烷氧基是指含有至少l个、至多6个碳原子的直链或支链
烷氧基。本文使用的"烷氧基，，包括但不限于曱氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-曱基丙-l-氧基、2-曱基丙-2-氧基、戊氧基和己
48
.....一 I- =
p q,q,r r a.氧基。
本文使用的术语"环烷基"是指含有特定数目的碳原子的环状基团，例如
非芳香烃环。例如，C3-7环烷基是指含有至少3个、至多7个环^暖原子的非 芳香环。本文使用的"环烷基"的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、 环戊基、环己基和环庚基等。
本文使用的术语"环烯基"是指含有特定数目的碳原子、优选5-7个碳原 子以及至少1个双键的环状基团，例如非芳香烃环，包括但不限于环戊烯基、 环己烯基等。
本文使用的术语"链烯基"在各种情况下均是指具有2-10个碳原子的直 链或支链基团，除非链长受限制，包括但不限于乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯 基、2-曱基-l-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基等。
本文使用的术语"芳基"是指苯基、萘基和茚。
本文使用的术语"杂芳基环"、"杂芳基团(heteroaryl moiety)"和"杂芳基" 是指含有至少l个选自氧、氮和硫中的杂原子的单环5-7元不饱和烃环。杂 芳基环的实例包括但不限于呋喃基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、嚅唑基、噻 唑基、异嚅唑基、异p塞唑基、咪唑基、吡唑基、嚅二唑基，哺。塞二哇基、三 唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒溱基、嘧啶基、吡嗪基、三。秦基和尿 嘧啶。术语"杂芳基环"、"杂芳基"和"杂芳基"在本文中还用于指含有至少1 个选自氧、氮和硫中的杂原子的稠合芳香环。每个稠合环可以含有5或6个 环原子。稠合芳香环的实例包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲。秦 基、氮杂吲哚基、苯并-恶唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯 并p塞吩基、p奎啉基、异p奎啉基、*唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、噤 呤基和酞。秦基。
本文使用的术语"杂环"、"杂环基团"和"杂环基"是指含有至少一个选自 氮、氧、硫或氧化的硫基团(例如S(O)m,其中m是0或者具有数值1或2 的整数)中的杂原子的单环3-7元饱和或非芳香、不饱和烃环。本文使用的术 语"杂环"、"杂环基团"和"杂环基"还指稠合、饱和或部分不饱和的环，其中 一个环可以具有芳香性或杂芳香性。每个稠合环可以具有4-7个环原子。杂 环基的实例包括但不限于上述杂芳基的饱和或部分饱和形式，例如四氢吡 咯、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢噻吩(包括石克部分的氧化形式)、氮杂革、二 氮杂革、氮丙啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、2-氧代-l-吡咯烷基、3-氧代-1-
49吡咯烷基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲咮基、 吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌。秦基、吗啉代和硫吗啉代(包括石克部分的 氧化形式)。
除非另外指出，本文使用的术语"芳烷基"或"杂芳烷基"或"杂环烷基"是 指与芳基、杂芳基或杂环基(如上所述)相连的CL4烷基(如上所述)。
本文使用的术语"亚磺酰基"是指相应硫化物的氧化物s(o),本文使用的
术语"硫基(thio)"是指硫化物，以及本文使用的术语"磺酰基"是指完全氧化的 S(0)2基团。
本文使用的术语"芳酰基"是指C(O)Ar，其中Ar是苯基、萘基或例如上
述的芳烷基衍生物，这类基团包括但不限于千基和苯乙基。
本文使用的术语"烷酰基"是指C(O)Cuo烷基，其中烷基定义同上。
本文使用的术语"任选"是指接下来描述的事件可以发生，也可以不发 生，包括发生的事件和不发生的事件。
本文使用的术语"取代"是指被指定的取代基取代，除非另外指出，其应 当允许多重取代度。
本文使用的"任选被取代的"除非另外特别指出，是指诸如下述的基团 卤素，例如氟、氯、溴或碘；羟基；羟基取代的C^o烷基；C^o烷氧基， 例如曱氧基或乙氧基；卣代C^o烷氧基；S(O)m烷基，例如曱硫基、曱基 亚磺酰基或曱磺酰基；酮(-C(0))或醛(-C(0)R6，)，例如C(O)Ci-io烷基或C(O) 芳基，其中R6，是氢、Ci-K)烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂环基Cno烷 基、芳基、芳基Cwo烷基、杂芳基或杂芳基Cwo烷基(其中除氢以外R6，
基团自身可以独立地任选被下述基团取代1或2次卤素；羟基；羟基取代 的烷基；Cl-4烷氧基；S(0)mCi_4烷基；氨基、单&二 (^_4烷基取代的氨 基；Ci-4烷基或CF3); C(0)OR6，； NR4'Rl4'，其中R4'和Rl4'各自独立地 是氢或Ci_4烷基，例如氨基或者单或二取代的Ci_4烷基，或者其中R4，Rl4， 可以和与它们相连的氮一起环化形成任选含有选自O/N/S中的其它杂原子 的5-7元环；Ci-io烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基Ci-io烷基，例如曱 基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等或环丙基曱基；卣代C^o烷基，例如 CF2CF2H或CF3;任选被取代的芳基例如苯基或者任选被取代的芳烷基例 如卡基或苯乙基，其中上述含有芳基的基团还可以被下述基团取代1-2次 卣素；羟基；羟基取代的烷基；Cl-4烷氧基；S(0)mC^4烷基；氨基、单&二C^-4烷基取代的氨基；C!-4烷基或CF3。
本文使用的术语"可药用"是指适合药学用途的化合物。适合用于药物中 的本发明化合物的盐和溶剂化物是指其中抗衡离子或締合溶剂是可药用的 盐和溶剂化物。然而，具有不可药用的抗衡离子或締合溶剂的盐和溶剂化物 也在本发明范围内，例如用作制备本发明其它化合物及其可药用盐和溶剂化 物的中间体。
本文使用的术语"可药用衍生物"是指在向受体给药之后能够提供(直接
盐、溶剂化物或前药，例如酯。这类衍生物是本领域技术人员不经过多实验 即可识别的。尽管如此，还是参考Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery,第5版，Vol 1: Principles and Practice的有关教导，在此将其关于 这类衍生物的教导引入作为参考。在本发明一实施方案中，可药用衍生物是 盐、溶剂化物、酉旨、氨基曱酸酯和磷酸酯。在另一实施方案中，可药用衍生 物是盐、溶剂化物和酯。在又一实施方案中，可药用衍生物是盐和酯，特别疋盐。
适宜的可药用盐是本领域技术人员熟知的，包括无机和有机酸的碱式 盐，所述酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、曱磺酸、乙磺酸、乙酸、苹果 酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯曱酸、水 杨酸、苯乙酸和扁桃酸。
本发明化合物可以为可药用盐形式和/或以可药用盐形式给药。有关适宜 盐的综述参见Berge等人.，J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19。
通常，可药用盐可以方便地视需要使用适宜酸或石咸制备。盐可以由溶液 沉淀，然后过滤收集，或者通过蒸发溶剂进行回收。
例如，如果取代基含有羧S吏基团的话，式(I)化合物的可药用盐可以适当 地使用可药用阳离子形成。适宜的可药用阳离子是本领域技术人员熟知的， 包括碱金属、铵和季铵阳离子。
有机化学领域的技术人员应该理解，很多有机化合物可以与溶剂形成络 合物，它们在络合物中发生反应或者由该络合物沉淀或结晶析出。这些络合 物被称作"溶剂化物"。本文使用的术语"溶剂化物"是指由溶质(在本发明中是 式(I)化合物或其盐)和溶剂形成的不确定化学计量的络合物。用于实现本发 明目的的溶剂不能干扰溶质的生物活性。适宜溶剂的实例包括水、曱醇、乙醇和乙酸。优选使用的溶剂是可药用溶剂。适宜的可药用溶剂的实例包括水、 乙醇和乙酸。最优选使用的溶剂是水。与水的络合物被称作"水合物"。本发 明化合物的溶剂化物在本发明范围内。
式(II)化合物如以下结构所示 Rx
Rx
G1/CYC4、、n
oc。
NT —S(O)mRg O (II)
G2
c
4、、
々
、S(0)mRg
(IIa)
其中
Gl是CH2或NH; G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或OS(0)2CF3; Rg是Ci.io烷基；
m是0或者具有数值1或2的整数；
R3是Ci-io烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Cwo烷基、芳基、芳基
C^o烷基、杂芳基、杂芳基Cuo烷基、杂环基或杂环基Cno烷基，其
中每个上述基团可以任选被取代。
R3基团的任选取代基同本文中对式(I)化合物的定义。
在本发明一实施方案中，Rx是氯。在另一实施方案中，Rg是甲基。在 另一实施方案中，m是O。在另一实施方案中，m是l以及R3是任选被取 代的苯基(同式(I)中定义)。
在另一实施方案中，m是O, Rg是曱基，Rx是氯以及R3是任选被取代 的苯基(同式(I)中定义)。
式(III)化合物如以下结构所示
Rx
G1
一C
o
c，
n
G2
Rx
-C2、
O
C，
(in)或
n
夕
X
(Ilia)
其中
Gl是CH2或NH;
5G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或0-S(0)2CF3;
X是R2 、OR2， 、S(0)mR2， 、(CH2)n，N(Ru)S(0)mRr 、 (CH2)n，N(RU)C(0)R2， 、 (CH力n，NR4Ri4或(CH2)n，N(R2，)(R2，，)或者 N(Ri o,)-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq，；
Xl是N(Rn)、 O、 S(0)m或CRioR20;
Rh 选自任选被取代的 C^o 烷基、-CH2-C(0)-CH2- 、 -CH2-0-CH2- 、 -CH2-C(O)N(R10,)CH2-CH2- 、 -CH2-N(Ri0，) C(O)CH2-、 -CH2-CH(ORio，)-CH2、 -(3112-(:(0)0-012-<:112-或-(:112-<:112-0-C(0)CH2-;
Rq和Rq'在各种情况下独立地选自氢、C^io烷基、C3-7环烷基、C3-7 环烷基CM0烷基、C5-7环烯基、C5_7环烯基-Cuo烷基、芳基、芳基CM0 烷基、杂芳基、杂芳基Cno烷基、杂环基或杂环基C^o烷基，其中除氢 以外上述所有基团任选被取代，或者Rq和Rq'和与它们相连的氮一起形成
5-7元任选被取代的环，所述环可以含有选自氧、氮或硫中的其它杂原子； R2是氢、Ci-io烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基CM0
烷基、杂芳基、杂芳基C^o烷基、杂环基或杂环基C^o烷基，其中除氢
以外每个上述基团可以任选被取代；或者R2是基团(CR4()R20)q，
Xl(CRioR20)qC(AD(A2)(A3)或C(AD(A2)(A3);
R2，是氢、C!do烷基、C3-7环垸基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C!do
烷基、杂芳基、杂芳基C^o烷基、杂环基或杂环基Ci.iO烷基，其中除氢
以外每个上述基团可以任选被取代；
R2，，是氢、Ci-io烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基CM0
烷基、杂芳基、杂芳基C^o烷基、杂环基或杂环基C^o烷基，其中除氢
以外上述基团可以任选被取代；或者
其中R2"是基团(CRioR20)tXl(CRK)R2o)qC(AD(A2)(A3);
Ai是任选被取代的C"K)烷基、杂环基、杂环基C^o烷基、杂芳基、 杂芳基C^io烷基、芳基或芳基Ci-io烷基；
A2是任选被取代的Ci-io烷基、杂环基、杂环基C^o烷基、杂芳基、 杂芳基C^o烷基、芳基或芳基Cuo烷基；
A3是氢或者是任选被取代的CM0烷基；R3是Ci-io烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Ci-io烷基、芳基、芳基 C^o烷基、杂芳基、杂芳基Ci-io烷基、杂环基或杂环基Cuo烷基，其 中每个上述基团可以任选被取代；
R4和Rl4各自独立地选自氢、Ci-io烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基 烷基、芳基、芳基-Ci-4烷基、杂环基、杂环基Ci-4烷基、杂芳基或 杂芳基Ci-4烷基，其中除氢以外每个上述基团可以任选被取代；或者R4和 Rl4和与它们相连的氮一起形成任选被取代的4-7元杂环，所述环任选含有 选自氧、硫或氮中的其它杂原子；
R9，在各种情况下独立地选自氢或Ci_4烷基；
RlO和R20独立地选自氢或Ci_4烷基；
R40，在各种情况下独立地选自氢或Ci_4烷基；
Ru独立地选自氢或Ci_4烷基；
n，在各种情况下独立地选自O或者具有数值1-10的整数； m在各种情况下独立地选自0或者具有数值1或2的整数； q是0或者具有数值1-10的整数； q，是0或者具有数值1-6的整数；或者 t是具有数值2-6的整数。
Rx适合是氯、溴、碘或0-S(0)2CF3。在本发明实施方案中，Rx是氯。 X术语及其取代基等同本文对式(I)化合物的定义。
式(I V)化合物如以下结构所示
7 1
G2々CYC4、、n
-C7、 -C2、
n8 S(O)mRg
、々C，
、n8 、S(0)mRg R3 (IV)或 R3 (IVa)
其中
Gl是CH2或NH; G2是CH或氮；
Rl是芳基、芳基Cuo烷基、杂芳基、杂芳基(32_10烷基；芳基(:2_10 链烯基、芳基C2-K)炔基、杂芳基(:2_10链烯基、杂芳基C2—io炔基、C2_10 链烯基或(:2_10炔基，上述基团可以任选被取代；
54Rg是任选被取代的Ci-io烷基；
m是0或者具有数值1或2的整数；
R3是Cuo烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Cwo烷基、芳基、芳基 Cuo烷基、杂芳基、杂芳基C^o烷基、杂环基或杂环基Cuo烷基，其
中每个上述基团可以任选被取代。
R4和R3适合按照本文对式(I)化合物定义中那样被取代。在一实施方案 中，&是任选被取代的芳基或杂芳基环，优选是任选被取代的芳基。
在另一实施方案中，Rg是甲基。在另一实施方案中，m是0或2。
式(V)化合物如下式所示
0 Ry
A人 C广 N 、
Ag (v)
其中
Ry是氯、溴、碘、0-S(0)2CF3;以及 Rg是C"io烷基。
在本发明一实施方案中，Ry是溴、碘或0-S(0)2CF3。 在本发明另一实施方案中，Rg是甲基。
含有吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酮模板的类似物的一般制备如图解，下面的图 解1_4所示。尽管本文给出了具有特定取代基的特定结构式，例如Rg为曱 基或者Rx或LG2为氯，但是该合成适用于本文所述的所有结构式和所有取 代基。
本文所述的合成即图解1-4由4，6-Ry取代的2-曱硫基-嘧啶-5-曱醛(1)(例 如式(V)所述)出发。将图解1的1，使用任选被取代的苯胺在烯烃形成试剂例 如(曱氧羰基甲基)-膦酸双(2,2,2-三氟乙基)酯或酰化试剂例如醋酸肝存在下 进行处理，得到吡。定并[2,3-J]嘧啶-7-S同，2。 2用过酸例如3-氯过苯曱酸 —-CPBA)氧化得到化合物3。接下来将3在C2位上用本文在式(I)中所述的 适合X基团取代。在该图解中，C2位上的取代使用丝氨醇说明，得到化合 物4。 4巴(0)催化的Suzuki交叉偶联得到化合物5。本领域已知的其它交叉偶 联反应同样适用于本发明的用途。
55图解2:路线2
1) R3NH2, CHCI3
O CI
H^j^N 一 CI人M人S2)Ac20, DMF
I
1
、NL人
N
R3
R，B(OH)2, K2c03
CI
I
i、一
i R33
^Pd(PPh3)4,二嗜烷-水O N ， ' R2
4
R2NH
DMF
CI
1
、N
f
CI
图解3:路线3
MeOCOCH2PO(OCH2CF3)2 ^^: ^^n r，b(oh)2, k2c。3
CI丄N人S Et3N, THF, R3NH2 0^ ^N^， Pd(PPh3)4, 二嗜烷-水' ' R3
卩1
N
人 、hT 、N八S
1
2
m-CPBA CH2CI2
图解4:路线4
R,NH
DMF
图解1:路线1
o ci
CI
CI
H
MeOCOCH2PO(OCH2CF3)2
n
人
1
Et，N, THF, R,NH,
O
n
丄
AH"CPBA, CH,CI,
,Y、
丄，0
R，
R2NH2 DMF
R，B(OH)2, K2c03
Pd(PPh3)4,二嚅烷-水
56在图解1和3的路线1和3;化合物1至化合物2中，尽管使用的是 烯烃形成试剂(曱氧羰基曱基)膦酸双(2,2,2-三氟乙基)酯 (bis(2，2,2-trifluoroethyl)(methoxycarbonylmethyl)phosphonate), 可选择的成环 试剂包括但不限于(乙氧羰基曱基)膦酸双(2,2，2-三氟乙基)酯、(异丙氧羰基曱 基)膦酸双(2,2，2-三氟乙基)酯、(二乙氧基-磷酰基)-乙酸曱酯、(二异丙氧基-磷酰基)-乙酸曱酯、(二苯氧基-磷酰基)-乙酸曱酯、(二乙氧基-磷酰基)-乙酸 乙酯、(二异丙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯或(二苯氧基-磷酰基)-乙酸乙酯。
尽管如图解1和图解3所示的上述反应使用三乙胺作为碱，但是适宜的 替代性碱可以包括但不限于吡啶、二异丙基乙胺或吡咯烷酮或者它们的组 合。
另外，尽管如图解1和图解3所示的反应图解使用四氢呋喃作为溶剂， 但是应该理解可以使用适宜的替代有机溶剂。这类溶剂包括但不限于氯仿、 二氯曱烷、乙腈、曱苯、DMF或n-曱基吡咯烷或者它们的组合。
上述反应图解中特定步骤的反应温度可以为室温至> 100°C,即溶剂的回 流温度。或者，上述反应步骤可以在适合的微波条件下进行。
在路线2和4，图解2和4,化合物1至化合物2中，尽管给出了试剂 乙酸酐，但是该试剂可以用乙酰氯或者任意其它适合的酰化试剂替代。
另外，尽管如图解2和图解4所示的反应图解使用氯仿作为溶剂，但是 应该理解可以使用适宜的替代有机溶剂。这类溶剂包括但不限于四氬呋喃、 二氯曱烷、乙腈、曱苯、DMF、 n-曱基吡咯烷或二哺烷或者它们的组合。
上述反应图解中特定步骤的反应温度可以为室温至〉100°C ，即溶剂的回 流温度。或者，上述反应步骤可以在适合的微波条件下进行。
1) R3NH2， CHCI:
2) Ac20, DMF
1
R NH
DMF
R，B(OH)2, K2C03 Pd(PPh3)4,二哺烷Jc
m-CPBA CH，CI,
57在路线l和2;图解l和2,化合物2至化合物3，或者路线3和4,图 解3和4,化合物6至化合物7中，尽管使用了氧化剂3-氯过苯曱酸 (m-cPBA),但是可选择的试剂包括但不限于过氧化氢、高碘酸钠、高碘酸钾、 过硫酸氬钾、Os04、催化性(catalytic)叔胺iV-氧化物、过酸例如芳基过酸即 过苯曱酸和前述m-cPBA或者烷基过酸例如过乙酸和过三氟乙酸、氧气、臭 氧、有机过氧化物、过氧化物(11202)以及无机过氧化物、高锰酸钾和高锰酸 锌、过^T。酸钾。应该理解过氧化物试剂可以与鴒酸钠、乙酸或过氯酸钠(sodium hyperchlorite)组合使用。
应该理解氧化步骤实际上可以得到化合物3或化合物7,但是也可能得 到相应的砜以及亚砜或者它们的混合物。
该反应步骤尽管在前面的图解中使用二氯曱烷作为溶剂得到了说明，但 是还可以使用除伯胺或醇以外的替代有机溶剂，包括但不限于氯仿、丙酮、 DMF、 THF、乙腈、二p恶烷或DMSO或者它们的组合。该反应步骤可以在 大约0。C至室温下进行。
在路线l和2;图解l和2，化合物3至化合物4或者路线3和4，图 解3和4，化合物7至化合物5中，反应溶剂DMF可以替代性地使用不含 亲核基团的其它适合的无水有机溶剂替代，包括但不限于THF、 二氯曱烷、 丙酮、乙腈、曱苯、氯仿、n-曱基-吡咯烷或二嚅烷或者它们的组合。
该反应步骤可以在室温至> 100°C,即溶剂的回流温度下进行。或者，上 述反应步骤可以在适合的微波条件下进行。
在路线1和2,图解1和2,化合物4至化合物5或者路线3-4,图解 3-4，化合物2至化合物6中，其中将化合物2或4与芳基硼酸、杂芳基硼 酸或者相应的硼酸酯在标准Suzuki偶联条件下偶联。上述反应条件使用钇催 化剂例如四(三苯基膦)合钯(O),已显示其可以获得良好收率的化合物5或6。 反应条件可以是在室温至大约250。C下，通过在油浴或使用孩t波辐射加热。 如果需要的话，上述Suzuki偶联反应可以在^f鼓波条件下进行。
芳基或杂芳基硼酸或酯中间体既可以通过钯催化偶联芳基卣化物和 4，4，4，,4，，5，5，5，，5，-八曱基-2，2，-二-1,3,2-二氧硼杂环戊烷，也可以通过将芳基 卣化物先后与格氏试剂例如异丙基溴化镁和硼酸三烷基面旨(例如硼酸三乙酉旨) 在适宜溶剂例如THF金属转移反应来合成。或者，2或4的偶联反应可以使用芳基或杂芳基有机锌、有机铜、有机
锡或者已知可以得到交叉偶联产物例如5或6的其它有机金属试剂进行[参 见侈寸^口 Solberg, J.; Undheim, K. Jcto C7^m/ca Scaw&wav/a 1989， 62-68,在jt匕 将其内容引入作为参考]。采用前述WO 02/059083中描述的反应步骤，发现
本文所述的式(m)化合物不能按照该步骤合成。本发明提供了合成在吡啶并-二氯化钯(II)。
偶联反应可以需要也可以不需要存在碱。适宜的碱包括但不限于 NaHC03、 KHC03、 Na2C03、 K2C03、 KOAc或者它们的组合或混合物。优 选碱是K2C03和KOAc。偶联反应可以需要也可以不需要加热。加热可以使用常规油浴或孩l波辐 射进行，温度可以在室温至〉100。C，即溶剂的回流温度之间变化。偶联反应 可以需要也可以不需要密闭的反应容器，其内压可以为1大气压至100大气压。
用于Suzuki偶联反应中的含有R,基团的芳基或杂芳基硼酸或酯中间体 可以商购得到，也可以不由商购，它们可以通过本领域接受过适当培训的4支 术人员采用从文献中已知的适当方法制备得到。这类方法的实例包括但不限 于钯催化偶联芳基卣化物和4，4，4，,4，，5,5，5，,5，-八曱基-2,2，-二-1,3，2-二氧硼杂 环戊烷或者将芳基卣化物先后与格氏试剂例如溴化异丙基镁和硼酸三烷基 酯(例如硼酸三乙酯)在适宜溶剂中进行金属转移反应。这类溶剂包括但不限 于CH2C12、氯仿、CH3CN、苯、THF、己烷、乙醚、叔丁基曱基醚、DMSO、 DMF、曱苯、n-曱基-p比咯烷、二嚅烷。反应温度可以为-78。C至〉100。C,即 溶剂的回流温度。或者，上述反应步骤可以在也可以不在适宜的微波辐射条
件下进行。上述反应可以需要也可以不需要密闭的反应容器，其内压可以为 1大气压至100大气压。
本发明一实施方案中芳基硼酸和酯通常被称作RrB(OH)2、 R,B(0-Ci—4
烷基)2或
(CR10R20)r
其中
Rio和R2。独立地选自氢或Ci_4烷基；
r是具有数值2-6的整数；
R,是如式(I)中定义的任选被取代的苯基。
苯环在各种情况下适合独立地被下述基团取代一次或多次卣素、Ci-4 烷基、卤代Ci_4烷基、氰基、硝基、(CRl0R20)v，NRdRd，、 (CRloR20)v， C(0)Rl2、 SR5、 S(0)R5、 S(0)2R5或(CRioR20)v,ORl3、 (CRi。R20)vC(Z) NR4Rl4、 (CRl0R20)vC(Z)OR8、 (CRl0R20)vCORa'、 (CRl0R20)vC(O)H、 SR5、 S(0)R5、 S(0)2R5、 (CRl。R20)vOR8、 ZC(Z)Ru、 N(R10，)C(Z)Rn 、 N(R10,)S(O)2R7、 C(Z)N(Rl0，)(CRl0R20)vRb、 C(Z)O(CRl()R20)vRb、 N(Rio，) C(Z)(CRl0R20)vRb; N(Rl0,)C(Z)N(Ri0,)(CRl0R20)vRb;或単10，)OC(Z) (CRioR20)vRb;以及其中Ra'是Ci-4烷基、卤代Ci—4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷 基、C5-7环烯基、芳基、芳基Ci-4烷基、杂芳基、杂芳基C!-4烷基、杂 环基、杂环基Cm烷基、(CRioR20)vOR7、(CRioR20)vS(0)mR7、(CRioR20)v N(Rk)，)S(O)2R7或(CR10R20)vNR4R14;其中芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳 基烷基可以任选被取代；
Rb是氢、Cbio烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Cwo烷基、芳基、 芳基Cuo烷基、杂芳基、杂芳基Cuo烷基、杂环基或杂环基Cuo烷基，
除氢以外上述基团可以任选被取代；
Rd和Rd，各自独立地选自氩、Ci_4烷基、C3-5环烷基、C3-5环烷基 Ci_4烷基，或者Rd和Rd，和与它们相连的氮一起形成任选被取代的5-6元 杂环，所述环任选含有选自氧、硫或nr9，中的其它杂原子，其中是C!-4烷 基、C3-6环烷基、C3-6环烷基Ci_4烷基的Rd和Rd，基团以及R4和Rl4 环化的环任选被取代；
r7是Ci-6烷基、芳基、芳基Cl-6烷基、杂环基、杂环基Cl-6烷基、 杂芳基或杂芳基Ci-6烷基；其中每个上述基团可以任选被取代；
r8在各种情况下独立地选自氢、Ci-4烷基、卤代C^4烷基、c2-4链 烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Cl-4烷基、C5-7环烯基、C5-7 环烯基Ci—4烷基、芳基、芳基C^4烷基、杂芳基、杂芳基q，4烷基、杂 环基或杂环基C!-4烷基，其中除氢以外上述基团在各种情况下可以独立地
任选被取代；
r9，在各种情况下独立地选自氢或Ci_4烷基； m在各种情况下独立地选自0或者具有数值1或2的整数； v在各种情况下独立地选自0或者具有数值1-2的整数. v，在各种情况下独立地选自0或者具有数值1或2的整数； R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢、Ci — io烷基、C3-7环烷基、 c3-7环烷基C^4烷基、芳基、芳基-C!-4烷基、杂环基、杂环基Ci-4烷基、 杂芳基或杂芳基Ci_4烷基；或者R4和Rl4和与它们相连的氮一起形成未 被取代或被取代的4-7元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或氮中的其它杂
原子；其中除氢以外所有上述基团任选被取代；
R4'和Rl4'在各种情况下各自独立地选自氢或Ci_4烷基，或者R4'和Rl4' 可以和与它们相连的氮一起环化形成任选,皮取代的5-7元环，所述环^壬选含有选自氧、石克或NR9，中的其它杂原子；
R5在各种情况下独立地选自氢、CL4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或 NR4，Rl4，，除基团SR5是SNR4，Rl4，、S(O)2R5是SO2H以及S(O)R5是SOH
以外；
RlO和R20在各种情况下独立地选自氢或烷基； RlO，在各种情况下独立地选自氢或Ci_4烷基； RU在各种情况下独立地选自氢或Ci_4烷基；
R丄2在各种情况下独立地选自氢、Ci-4烷基、卣代C"4烷基、C2-4链 烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Cl-4烷基、C5-7环烯基、C5-7 环烯基C^4烷基、芳基、芳基C^4烷基、杂芳基、杂芳基C^4烷基、杂 环基或杂环基Ci-4烷基，其中除氢以外上述基团任选被取代；以及
Rl3在各种情况下独立地选自氢、C"4烷基、卣代Ci-4烷基、C2-4《连 烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Ci-4烷基、C5-7环烯基、C5-7 环烯基C^-4烷基、芳基、芳基Ci-4烷基、杂芳基、杂芳基C^4烷基、杂 环基或杂环基Ci-4烷基，其中除氢以外每个上述基团可以任选被取代。
在 一 实施方案中，苯环被C(Z)N(Ri0，)(CRl0R20)vRb或 N(Rio，)C(Z)(CRloR20)vRb以及任选的其它取代基(Rl，)g取代，其中g是1 或2。 Rb适合同本文式(I)中定义。Rl，适合在各种情况下独立地选自卣素、 Ci-4烷基、卤代Ci_4烷基、氰基、硝基、(CRioR20)v，NRdRd，、
(CRl0R20)v，C(O)Ri2、 SR5、 S(0)R5、 S(O)2R5或(CRl0R20)v，ORl3。优选 Rl，在各种情况下独立地选自Ci-4烷基例如曱基或者卣素例如氟或氯或溴或
者囟代Ci_4烷基例如CF3。
在一实施方案中，C(Z)N(Rio，)(CRloR20)vRb取代在苯环的4-位或5-位，优选5-位。如果Rl，基团存在的话，则优选其在2-位，以及Ri，在各种 情况下独立地选自烷基例如曱基或者卣素例如氟或氯或溴。优选芳基 是4-曱基-AM,3-噻唑-2-基苯曱酰胺、AK4-氟苯基)-4-曱基苯曱酰胺或4-曱基 -iV-丙基苯曱酰胺。
在另一实施方案中，苯环-陂Ri，取代一次或多次，优选l-4次，以及Ri， 在各种情况下独立地选自卤素、Ci—4烷基、卤代Ci—4烷基、氰基、硝基、 (CRl0R20)v，皿dRd，、 (CRi0R20)v,C(O)Rl2、 SR5 、 S(0)R5 、 S(0)2R5或 (CRl0R20)v，ORl3。优选苯环在2,4-位二取代。在另一实施方案中，Rl，在各种情况下独立地选自Cl_4烷基例如曱基或者卣素例如氟或氯或溴或者卣代
C丄-4烷基例如CF3。优选芳基是苯基、2-曱基-4-氟苯基、2-曱基苯基、2-氯 苯基、2-氟苯基或2-曱基-3-氟苯基。
本发明另一方面是制备本文所述式(I)化合物的另一方法，所述方法包括
将本文所述式(m)化合物使用芳基或杂芳基有机锌、有机铜、有机锡或者其
它本领域已知的得到所需Rl基团位于模板C4位的交叉偶联产物的有机金 属试剂反应，得到式(I)化合物。
上述偶联反应可以使用芳基或杂芳基有机锌(例如RrZnBr、 R广ZnCl、 R广Zn-Rl)、有机铜[例如(R!)2-CuLi]、有机锡(例如R广Sn(CH3)3 、
R广Sn(CH2CH2CH2CH3)3)或者其它有机金属试剂进行，得到交叉偶联产物。 &芳基和杂芳基如本文式(I)中定义。如果所需的芳基或杂芳基有机锌(例如 R广ZnBr、 R广ZnCl 、 R广Zn-Rl)、有机铜[例如(Ri)2-CuLi]、有机锡(例如 R广Sn(CH3)3、 R广Sn(CH2CH2CH2CH3)3)或者其它有机金属试剂不能商购得 到，则它们可以釆用文献中已知的适当方法制备。
上述类型的偶联反应需要使用适宜的溶剂。这类溶剂包括但不限于二P恶 烷、THF、 二氯曱烷、氯仿、苯、己烷、乙醚、叔丁基甲基醚或者它们的组 合或混合物。
偶联反应可以需要也可以不需要存在催化用量的催化剂。这类催化剂包 括但不限于四(三笨基膦)合钯(O)、 PdCl2、 Pd(OAc)2、 (CH3CN)2PdCl2、 Pd(dppf)2。
反应温度可以为-78OC至〉100OC,即溶剂的回流温度。或者如果需要的 话，上述反应步骤可以在适宜的微波辐射条件下进行。上述反应可以需要也 可以不需要密闭的反应容器，其内压可以为1大气压至100大气压。
Rj基团适合同本文中对式(I)化合物的定义。
在一实施方案中，R!基团是任选被取代的芳基环，优选苯环。在另一实 施方案中，苯环被C(Z)N(Ri0，)(CRl0R20)v Rb或N(Rio，)C(Z) (CRl()R20)vRb 以及任选的其它取代基(Rl，)g取代，其中g是1或2。 Rb适合同本文式(I) 中定义。Rl，适合在各种情况下独立地选自卤素、Ci-4烷基、卤代C!-4烷基、 氰基、硝基、(CRl0R20)v祖dRd，、 (CRl0R20)v，C(O)Ri2、 SR5、 S(0)R5、 S(0)2R5或(CRl0R20)v，ORl3。优选Rl，在各种情况下独立地选自Ci—4烷基 例如曱基或者卣素例如氟或氯或溴或者卣代Ci_4烷基例如CF3。在一实施方案中，C(Z)N(Rio，)(CRioR20)vRb取代在苯环的4-位或5-位，优选5-位。如果存在Rl，基团的话，则其优选位于2-位，且Ri，在各种 情况下独立地选自Cm烷基例如曱基或者卣素例如氟或氯或溴。优选芳基 是4_甲基_,1,3-噻唑-2-基苯甲酰胺、AK4-氟苯基)-4-甲基笨曱酰胺或4-曱基 -7V-丙基苯曱酰胺。
在另一实施方案中，苯环被Rl，取代一次或多次，优选1-4次，且Ri， 在各种情况下独立地选自卣素、Q-4烷基、卣代c^-4烷基、氰基、硝基、 (CRloR20)v，NRdRd，、 (CRl()R20)v，C(O)Rl2 、 SR5 、 S(0)R5 、 S(0)2R5或 (CRioR20)v，ORl3。优选苯环在2,4-位二取代。
在另一实施方案中，Rl，在各种情况下独立地选自Ci-4烷基例如曱基或 者卤素例如氟或氯或溴或者鹵代Ci-4烷基例如CF3。优选芳基是2-甲基-4-氟苯基。
制备其中Gl是NH的式(II)化合物的其他方法如下面图解5所示。
图解5
方法A用于将1转化为2。该方法的实例包括但不限于使用NH2OH缩 合后，接着用亚硫酰二氯(SOCl2)处理[例如Santilli等人.，■/ //e&rac，/. Ozem. (1971), 445-53]或者将-CHO基团氧化为-COOH,然后形成伯酰胺(-CONH2)， 用POCl3处理。还可以^使用适宜的方法A完成4至3的转化-图解5。
1 (或2)或者其它地方的离去基团(LG，表达为离去基团l(LGl)和LG2) 可以独立地选自-Cl、 -Br、 -I或-OTf,这些基团可以按照本领域熟知的方法(例 如将-OH化合物用POCl3处理)通过其它官能基团(例如-OH)的转化引入。
方法B用于将适宜的醛1或腈2用胺(R3-NH2)选择性置换。这类型的置
64换反应可以使用三乙胺和所需胺R3NH2在氯仿中、室温下进行IO分钟完成。 上述反应对于各种烷基胺非常有效(78-95%收率)。对于芳基或杂芳基胺，为 了完成反应，可能需要高温(回流)、反应时间长(24小时)以及存在NaH (或 Na)。当使用3或更多当量的所需胺时，可以省略石咸的使用。其它适宜的石威 包括但不限于吡啶、二异丙基乙胺或吡咯烷，它们还可以在适宜的有机溶剂 中使用，所述溶剂包括但不限于THF、 二乙醚、DCM、 DMF、 DMSO、曱 笨或二嗜:烷。
方法C用于将腈3还原为胺5。 5可以看作是伯胺(NH2)、仲胺(因为 -NH(R3))或胺(因为其中含有碱性氮)。上述方法包括但不限于在适宜有机溶 剂中的BH3，所述溶剂例如THF、 DCM、曱苯、DMSO、 二乙醚或二喝烷。 其它适宜的还原试剂包括但不限于NaBH4、 LAH或DIBAL。方法C可能需 要高温(例如加热、回流或用微波辐射)。该方法的另一实例是在过渡金属(例 如Pd/C、 Raney-Ni、 PdCl2)存在下氢化(H2)。
方法D用于将5环化为6。上述方法要求存在环化试剂(例如CDI、 COCl2、 三光气或氯甲酸苯酯、氯甲酸曱酯)。存在适宜的碱可以有助于反应完成， 碱的实例包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺或吡咯烷。反应溶剂可以是 DCM、 THF、曱苯、DMSO或DMF。
式(VI)化合物如下式所示
LG2是氯、溴、碘或0-S(0)2CF3;
LG1是氯、溴、碘或0-S(0)2CF3;以及
Rg是任选被取代的CMo烷基。
在一实施方案中，LG2是氯。在另一实施方案中，LG1是氯。在另一实 施方案中，Rg是曱基。
式(VII)化合物如下式所示
其中(vn)
其中
LG2是氯、溴、碘、0-S(0)2CF3; Rg是任选被取代的C卜io烷基；
R3是Ci.io烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Cno烷基、芳基、芳基 C^o烷基、杂芳基、杂芳基C^o烷基、杂环基或杂环基Ci-K)烷基，其
中每个上述基团可以任选被取代。
R3适合按照本文对式(I)化合物中所述那样进行取代。 在一实施方案中，Rg是曱基。在另一实施方案中，LG2是氯。 本发明另 一 方面是如下式所示的式(VIII)化合物
H LG，
、S-Rg
(VIII)
其中
LG2是氯、溴、碘、0-S(0)2CF3; Rg是任选被取代的C^o烷基；
R3是Ci — io烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Ci—io烷基、芳基、芳基
Cm烷基、杂芳基、杂芳基c^io烷基、杂环基或杂环基Cno烷基，其 中每个上述基团可以任选被取代。
R3适合按照本文对式(I)化合物中所述那样进行取代。 在本发明实施方案中，LG2是氯。在另一实施方案中，Rg是曱基。在
另一实施方案中，LG2是氯，Rg是甲基以及R3是任选被取代的苯基。
本发明另 一方面是如下面图解-6所示的将式(VIII)化合物转化为其中Rx
现在定义为LG2以及m-O的式(II)化合物的新方法。
图解6R3
13 14
方法J用于形成亚胺，将化合物13转化为其中m是O的式(II)化合物即 化合物14。这可以通过本领域已知的下述各种方法(strategies)实现。这些方 法包括但不限于使用酸包括TFA、HOAc、HCl、H2S04或路易斯酸(例如A1C13) 处理。上述转化可能需要高温(例如加热、溶剂回流、微波辐射)、在适宜的 有机溶剂(例如THF、 CH2C12、甲苯、DMSO、 CH3CN或二嚅烷)中。
式(VIII)化合物(化合物13-图解7)可以通过将化合物4使用下述方法I 反应制得。化合物4可以由化合物1采用上述方法B获得。
图解7
方法I用于形成脲，将4转化为13。这可以通过本领域熟知的下述各种 方法实现。这些方法包括但不限于在非质子有机溶剂例如曱苯、二氯曱烷、 氯仿、苯、THF、己烷中，与被适当取代的异氰酸酯例如C1S02NC0 (或 Me3SiNCO)以及任选的非亲核性碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡咬反应， 接着再与氨水或H20反应；或者在非质子有机溶剂例如甲苯、二氯曱烷、氯 仿、苯、THF、己烷中，与COCl2 (CDI或三光气)或氯曱酸甲酯或其它氯曱 酸酯以及任选的非亲核性碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶反应，接着再 用NH3 (或NH40H)处理；或者在非质子有机溶剂例如曱苯、二氯曱烷、氯 仿、苯、THF、己烷中，与ClC02Me(或ClC02Et)以及任选的非亲核性碱例 如三乙胺、二异丙基乙胺、p比。定反应，接着再用NH3 (或NH40H)处理或者 与NH2CO20-Bu)反应，再与氨水反应。上述反应可以需要也可以不需要加热 (例如温度为室温至250°C之间)。加热可以以任何方法实现，包括使用油浴 或樣i波辐射。
本发明另 一方面是制备式(III)化合物的方法
67Gl是CH2或NH; G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或0-S(0)2CF3;
其中X和R3同前面对式(I)化合物的定义;
所述方法包括将下式化合物
其中
Gl是CH2或NH; G2是碳或氮；
Rx是氯、溴、碘或0-S(0)2CF3; Rg是Ci-io烷基；
m是具有数值1或2的整数；
R3是C"K)烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Cuo烷基、芳基、芳基 C^io烷基、杂芳基、杂芳基C^o烷基、杂环基或杂环基Cuo烷基，其 中每个上述基团可以任选被取代；
与X-Y在不含亲核基团的无水有机溶剂中反应得到式(III)化合物，其中 X是R2、 0R2， 、 S(0)mR2, 、 (CH2)n，N(R丄i)S(0)mR2， 、 (CH2)n，N(R丄"C(0)R2，、 (CH力n，NR4Rl4 或(CH2)n，N(R2，)(R2，，)或 N(R10，)-Rh-NH-C(=N-CN) NRqRq，；以及R2、 R2，、 m、 n，、 Rn、 Rio，、 Rh和RqRq，同本文式(I或IH)
I
I
X
人
NIC
X ;、 \\
R——C N
c
2-
G
N——R
-c
o
或
I
I
X
R——C
N—c
;、w
c
\
-R
-Ic
G \\
o
R
I
I
R——C
-c
N
c
2-
G
N——R
-c
o
R
S5-
I
Rllc
-c
N
c
N——R
11 c
G \\
o
68中定义；以及
Y是氢、金属、硼酸衍生物或三烷基锡衍生物。 在(n)至(ni)的转化中，当Y是氢时，则X具有下述定义
a) X=OR2，、或者X是S(O)mR2，(以及m^0);或
b) X是(CH2)n，N(R10')S(O)mR2， 、 (CH2)n，N(R10')C(O)R2，、
(CH2)n，NR4Ri4或(CH2)n，N(R2，)(R2，，)以及n' =0;或
c) X=R2以及R2 = (CRK)R20)q,XKCRK)R20)qC(AD(A2)(A3), q,=0以 及Xi是N(Rio，)、 O、 S(O)m以及m二0。
d) 此时X是N(Rio，)-Rh-NH-C(二N-CN)NRqRq，。
在(n)至(in)的转化中，当Y是金属例如Li、 Mg或者其它适宜的金属或
金属络合物时，则X具有下述定义
a)X是R2以及R2是Cno烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Ci_io烷 基、芳基、芳基C^o烷基、杂芳基、杂芳基Cuo烷基、杂环基或杂环基 Ci — io烷基。
在(II)至(III)的转化中，当Y是硼酸、(B(0H)2)或硼酸酯衍生物时，则X 具有下述定义
a)X二R2以及R尸芳基或杂芳基。
当Y时三烷基锡衍生物例如(Ci-4烷基)3Sn时，则
a)X二R2以及R产芳基或杂芳基。
应该理解对于式(n)或(III)化合物，当G1是NH时，氮可能需要在标准 条件下保护，然后在转化后视需要脱保护基。
无水有机溶剂包括但不限于CH2C12、氯仿、CH3CN、苯、THF、己烷、 乙醚、叔丁基曱基醚、DMSO、 DMF和曱苯。
上述反应可以需要也可以不需要加热(例如温度为室温至300°C之间)， 加热可以使用但不限于常规油浴或^t波辐射实现。
上述反应可以需要也可以不需要存在碱，该碱包括但不限于三乙胺、二 异丙基乙胺、NaH、 n-Buli、叔-BuLi、叔-BuOK、 Li2C03、 Cs2C03和吡啶。 应该理解上述某些碱可能与前面指出的有机溶剂不相容。
上述反应可以在也可以不在密闭的反应容器中进行，其内压可以高于1 大气压(例如1-100大气压)。
上述反应可以需要也可以不需要存在催化用量的含有过渡金属(例如Pd、 Cu、 Ni或W)的催化剂。这类催化剂包括但不限于Pd/C、 Pd(PPh3)4和
PdCl2。
本发明另 一 方面是制备式(III)化合物的方法
<formula>formula see original document page 70</formula>
其中
Gl是CH2或NH; G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或0-S(0)2CF3;
Rg是Ci"o烷基；
m是具有数值1或2的整数；
R3是C^io烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C卜io烷基、芳基、芳基 C^o烷基、杂芳基、杂芳基Cno烷基、杂环基或杂环基Ci-io烷基，其 中每个上述基团可以任选被取代；
与X-Y在无水有机溶剂中反应得到式(m)化合物，其中X是R2、 OR2，、 S(0)mR2， 、 (CH2)n,N(Rn)S(0)mR2， 、 (CH2)n,N(RU)C(0)R2， 、 (CH2)n，
S(O)mRg
(Ha)
其中
Gl是CH2或NH; G2是CH或氮；
Rx是氯、溴、碘或0-S(0)2CF3; 其中X和R3如前面对式(III)化合物的定义; 所述方法包括将下式化合物NR4R44或(CH2)n，N(R2,)(R2")或N(Rio，)-Rh_NH-C(=N-CN)NRqRq，；以及 R2、 R2，、 m、 n，、 Ru、 Rio，、 Rh和RqRq，如本文式(I或HI)中定义；以及 Y是NH2、 NH(Ru))、 OH或SH;条件是
a) X是R2以及R2是氢、C^o烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、 芳基、芳基Ci.io烷基、杂芳基、杂芳基Ci-W烷基、杂环基或杂环基Cuo
烷基；或者
b) X是(CH2)n,N(R10，)S(O)mR2， 、(CH2)n，N(R10,)C(O)R2，、 (CH2)n，NR4Ri4、 (CH2)n，N(R2，)(R2")以及n，大于2。
无水有机溶剂包括但不限于CH2C12、氯仿、CH3CN、苯、THF、己烷、 乙醚、叔丁基甲基醚、DMSO、 DMF和曱苯、DMF、丙酮、曱苯、n-曱基-吡咯烷或二嚅烷或者它们的组合或混合物。
上述反应可以需要也可以不需要加热(例如温度为室温至300°C之间)， 加热可以使用但不限于常规油浴或^b皮辐射实现。
上述反应可以需要也可以不需要存在碱，该碱包括但不限于三乙胺、二 异丙基乙胺、NaH、 n-Buli、叔匿BuLi、叔陽BuOK、 Li2C03、 Cs2CCb和吡咬。 应该理解上述某些碱可能与前面指出的有机溶剂不相容。
上述反应可以在也可以不在密闭的反应容器中进行，其内压可以高于1 大气压(例如1-100大气压)。
上述反应可以需要也可以不需要存在催化用量的含有过渡金属(例如 Pd、 Cu、 Ni或W)的催化剂。这类催化剂包括但不限于Pd/C、 Pd(PPh3)4和 PdCl2。应该理解，对于简单的转化通常不需要使用上述金属。
示例性式(II)化合物
4-氯-8-(4-三氟曱基-苯基)-2-曱硫基-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酮； 4-氯-8-(4-三氟甲基-苯基)-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酮； 4-氯-8-(2，4-二氟-苯基)-2-曱硫基-8H-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酮； 4-氯-8-(2,4-二氟-苯基)-2-曱基亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酮； 4-氯-8-(2,6-二氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酮； 2-(羟基-羟甲基-乙氨基)-4-氯-8-(2,6-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶 -7-酮；以及
4-氯-8-(2,6-二氟-苯基)-2-曱基亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-J]嘧啶-7-酮。 示例性式(III)化合物2-(羟基-羟曱基-乙氨基)-4-氯-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-p比啶并[2,3-《嘧咬-7-酮；
2-(羟基-羟甲基-乙氨基)-4-氯-8-(2，4-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2,3-c/]嘧啶-7-酮；
可采用本文所述方法制备的示例性式(I)化合物包括
2-(羟基-羟曱基-乙氨基)-4-(2-曱硫基-苯基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酮
2-(羟基-羟甲基-乙氨基)-4-(3-曱硫基-苯基)-8-(4-三氟曱基-苯基)-8H-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酉同
2-(羟基-羟曱基-乙氨基)-4-苯基-8-(4-三氟曱基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-《
2-(羟基-羟曱基-乙氨基)-4-(3-氯苯基)-8-(4-三氟曱基-苯基)-8H-吡啶并[2,3-《嗜咬-7-酮
2-(羟基-羟曱基-乙氨基)-4-(4-氯苯基)-8-(4-三氟曱基-苯基)-8H-吡啶并[2,3々密p定-7-酉同
2-(羟基-羟曱基-乙氨基)-4-(3,4-二氟苯基)-8-(4-三氟曱基-苯基)-8H-吡啶并[2,3-j]嗜咬-7-酮
2-(羟基-羟曱基-乙氨基)-4-(2-氯苯基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-《嘧咬-7-酉同
2-(羟基-羟甲基-乙氨基)-4-(4-曱氧基苯基)-8-(4-三氟曱基-苯基)-8H-p比咬并[2,3-《嘧啶-7-酉同
2-(羟基-羟曱基-乙氨基)-4-(3-甲氧基苯基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8H-他啶并[2,3-《。密。定-7-酮
2-(羟基-羟曱基-乙氨基)-4-(2-甲氧基苯基)-8-(4-三氟曱基-苯基)-8H-p比啶并[2，3-《嘧啶-7-酉同
8-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-l-羟曱基-乙氨基)-4-(3-曱硫基-苯基)-8H-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酮
8-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-l-羟甲基-乙氨基)-4-(4-曱硫基-苯基)-8H-吡
啶并[2，3-《嘧啶-7-酉同
8-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-l-羟甲基-乙氨基)-4-(2-曱硫基-苯基)-8H-吡。定并[2，3-^p密。定-^酮8-(2，4-二氟-苯基)-2-(2-轻基啶并[2,3-J]嘧啶-7-酉同
8-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-啶并[2,3-《嘧啶-7-酉同
8-(2，4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-啶并[2,3-《嘧啶-7-酉同
8-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-幾基-[2,3-《口密n定-7-酉同
8-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-[2,3-《嗜咬-7-酮
8-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-[2,3-^]嘧啶-7-酉同
8-(2，4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-啶并[2，3-《嘧啶-7-酉同
8-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-[2，3-J]。密n定-7-酉同
8-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-[2,3-《口密口定-7-酉同
8-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-[2,3-《嘧咬-7-西同
8-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-羟基-啶并[2,3-《嘧啶-7-酉同
8-(2,4-二氟-苯基)-2-(2-羟基"定并[2,3-《。密。定-7-酉同
8-(2，6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-啶并[2,3-《嘧啶-7-酉同
8-(2，6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-口定并[2,3-《口密口定-7-酉同
8-(2,6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-啶并[2,3-J]嘧啶-7-酉同
8-(2，6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-
-羟曱基-乙氨基)-4-(3,4-二氟苯基)-811-吡-羟甲基-乙氨基)-4-(2-曱氧基苯基)-8H-他-羟甲基-乙氨基)-4-(4-甲氧基苯基)-8H』比-羟曱基-乙氨基)-4-(2-联苯基)-8H-他啶并-羟曱基-乙氨基)-4-(3-联苯基)-8H-吡咬并-羟曱基-乙氨基)-4-(2-曱苯基)-8H-吡啶并-羟曱基-乙氨基)-4-(3-氟-4-联苯基)-8&吡-羟曱基-乙氨基)-4-(4-氯苯基)-8H-吡啶并-羟曱基-乙氨基)-4-(3-氯苯基)-8H-p比啶并-羟曱基-乙氨基)-4-(3-氟苯基)-8H-吡啶并-羟曱基-乙氨基)-4-(3-甲氧基苯基)-8H-吡i-羟曱基-乙氨基)-4-(3，5-二氟苯基)-8H-吡-羟曱基-乙氨基)-4-(2-曱硫基苯基)-8H-p比-羟曱基-乙氨基)-4-(3-曱硫基苯基)-8^吡-羟曱基-乙氨基)-4-(4-曱氧基苯基)-8H-他-羟曱基-乙氨基)-4-(3-曱氧基苯基)-8H-处
73咬并[2,3-《嗜啶-7-酉同
8-(2，6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-l-羟曱基-乙氨基)-4-苯基-8H-吡啶并[2,3-《。密口定-7-酮
8-(2,6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-l-羟曱基-乙氨基)-4-(4-曱硫基苯基)-8H-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酉同
8-(2,6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-l-鞋曱基-乙氨基)-4-(2-曱氧基苯基)-8H-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酉同
8-(2，6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-l-羟曱基-乙氨基)-4-(2-羟苯基)-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酉同
8-(2,6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-l-羟甲基-乙氨基)-4-(3-羟苯基)-8H-吡啶并[2，3-J]口密p定-7-酉同
8-(2，6-二氟-笨基)-2-(2-羟基-l-羟曱基-乙氨基)-4-(4-羟苯基)-8H-吡啶并[2,3-《口密口定-7-酉同
8-(2,6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟曱基-乙氨基)-4-(4-曱磺酰基苯基)-811-吡啶并[2,3-《-嘧啶-7-酉同
8陽(2,6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟曱基-乙氨基)-4-(3-曱磺酰基苯基)-81~1-吡啶并[2,3-《-嘧啶-7-酉同
8-(2,6-二氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟曱基-乙氨基)-4-(2-曱磺酰基苯基)-811-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酮
8-(2,6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-曱基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8&吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酉同
3-(8-(2，6-二氟苯基)-2-[(lH-咪唑-2-基甲基)氨基]-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3 -《嘧啶-4-基} -4-曱基-N-1,3 -瘗峻-2-基苯曱酰胺
3-[2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢嘧啶并[4,5-J]嘧啶-4-基]-4-曱基-N-丙基苯曱酰胺；或者
它们的可药用盐、溶剂化物或生理功能性衍生物。
合成实施例
现在参照下面的实施例对本发明进行描述，这些实施例仅仅是示例性说明，并不能理解为对本发明范围的限制。所有温度以摄氏度给出，所有溶剂均为可获得的最高纯度的溶剂且如果必要所有反应均在无水条件下和氩(Ar)气环境中进行。
缩写表
EDC: l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基 碳二亚胺盐酸盐dppf: l，l'-双(二苯基膦基)-二茂纟失
DMAP: 4-(二曱基氨基)处啶DMSO: 二曱亚石风
m-CPBA: 3-氯过苯曱酸EtOAc:乙酸乙酯
THF:四氬吹喃DIPEA或DIEA: iV，A^-二异丙基乙胺
DCM: 二氯甲烷SPE:固相萃取
TFA:三氟乙酸MDAP:质镨监测的自动制备 (Mass directed auto preparation)
HATU: 0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-WA^7V',7V，-四曱基脲蜀肯六氟磷酸HBTU: (9-苯并三唑-l-基-W7V，7V',7V'隱 四甲基脲条,六氟磷酸盐
NIS: 7V-碘代琥珀酰亚胺HOBT: 1-羟基苯并三唑水合物
DMF: A^V-二曱基甲酰胺HPLC:高压液相色谱法
IPA:异丙醇M:摩尔浓度
DSC:差示扫描量热法mmol:毫摩尔
L:升mol:摩尔
mL:毫升aq:水;容'液
mg:毫克eq: 当量
g:克h:小时
rt:室温mp:熔点
eq: 当量min:分钟
dppf^，l'-双(二苯基膦基)二茂铁satd:《包和的
NMP = 1 -曱基-2-吡咯烷酮
LC-MS实验条件:液相色语法
系统ShimadzuLC系统，具有SCL-10A控制器和双UV检测器
自动进样器Leap CTC,具有Valco六孔注射器
柱Aquasil/Aquasil (C18 40x1 mm)
注射体积((iL): 2.0
溶剂A: H20, 0.02% TFA
溶剂B: MeCN, 0.018% TFA
梯度线性的
通道A: UV214nm
通道B: ELS
步骤时间持续时间流速()iL/min)溶剂A溶剂B
(min)(min)
00.000.00300.0095.005.00
10.000.01300.0095.005.00
20.013.20300.0010.0090.00
33,211.00300.0010.0090.00
44.210.10300.0095.005.00
54.310.40300,0095.005.00
质谱仪PE Sciex Single Quadrupole LC/MS API-150 极性阳极
捕获方式侧面(Profile) 一般方法
核磁共振谱在400 MHz使用Bruker AC 400波谱仪记录。CDCI3是氘代 氯仿，DMSO-d6是六氖代二曱亚砜，以及CD3OD (或MeOD)是四氘代曱醇。 化学位移以由内标四曱基硅烷(TMS)或NMR溶剂的低磁场的百万分之几(5) 记录。NMR数据的缩写如下s:单峰，d-双峰,{=三重峰，q:四重峰，m =多重峰，dd-双二重峰，dt=双三重峰，app-表观的，br:宽峰。J表示以 赫兹测得的NMR偶合常数。质谱在仪器上使用电喷雾(ES)电离技术记录。
76所有温度以摄氏度表示。其它缩写如ACS Style Guide (American Chemical Society, Washington, DC, 1986)所述。
Analtech Silica Gel GF和E. Merck Silica Gel 60 F-254薄层板用于薄层色 谱法。快速和重力色谱法均在E. Merck Kieselgel 60 (230-400目)硅月交上进行。 制备型HPLC使用Gilson Preparative System进行，4吏用Luna 5u CI8(2) 100A 反相柱，用10-80梯度(0.1。/。TFA的乙腈溶液/0.1。/。TFA水溶液)或者10-80梯 度(乙腈/水)洗脱。CombiFlash系统在本申请中用于纯化，购自Isco, Inc.。 CombiFlash纯化4吏用预填充Si02柱、具有UV波长位于254nm的4企测器和 混合溶剂进行。
反应混合物使用微波辐射加热是在Smith Creator (购自Personal Chemistry, Forboro/MA，现在属于Biotage)、 Emrys Optimizer (购自Personal Chemistry)或者Explorer的。
实施例1
4_氯_2-曱硫基-8-(4-三氟甲基-苯基)-8//-吡啶并[2，3-^1嘧啶-7-酉同
O N
将《6-二氯-2-曱硫基-嘧啶-5-曱醛(1.0g， 4.5mmol)和Et3N (1.26mL， 9.0mmol)的THF (25mL)溶液与冬三氟曱基苯胺(0.62mL, 4.9mmol)混合。所 得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后加入(曱氧羰基曱基)-膦酸双(2义2-三氟乙基)酯(0.95mL， 4.5mmo1)。在室温下继续搅拌12小时后，混合物用二 氯曱烷(50mL)稀释，H20洗涤(2 x 25mL)。有机层用Na2S04干燥，过滤并浓 缩。该粗产物进一步通过用THF/己烷混合物(l:3,2x lOmL)洗涤纯化，得到 标题化合物(1.17g， 70%): MS (ES) m/z 372 (M+H)+; ^-NMR(CDCl3) 5 2.18 (s, 3H), 6.79 (d， 9.8 Hz， 1H)， 7.40 (d， 8.4 Hz， 2H), 7.83 (d， /= 8.4 Hz, 2H), 8.03 9.8 Hz， 1H)。
实施例24-氯-2-甲硫基-8-(2,4-二氟-苯基)-8//-吡啶并「2,3-^|嘧啶-7-酉同
将《6-二氯-2-曱硫基-嘧啶-5-曱醛(1.0g， 4.5mmol)和Et3N (1.26mL， 9.0mmol)的THF (25mL)溶液与2,^二氟苯胺(0.50mL, 4.9mmol)混合。所得到 的混合物在室温下搅拌2小时，然后加入(曱氧羰基-曱基)膦酸双(2，2，2-三氟 乙基)酯(0.95mL, 4.5mmo1)。在室温下继续搅拌48小时后，混合物用二氯曱 烷(50mL)稀释，然后用&0洗涤(2 x 25mL)。有机层用Na2S04干燥，过滤 并浓缩。该粗产物经快速色谱法分离(EtOAc /己烷，1:5),得到标题化合物 (0.79g, 52%): MS (ES) m/z 340 (M+H)+;H-薩R(CDCl3) S 2.24 (s， 3H), 6.79 (d /= 9.8 Hz， 1H), 7.06 (m， 2H), 7.29 (m, 1H), 8.03 (d， 9.8 Hz， 1H)。
实施例3
4-氯-2-甲硫基-8-(2,6-二氟-苯基)-8/^-吡啶并「2，3-c/1嘧啶-7-酮
将4-氯-6-(2，6-二氟-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(200mg, 0.63mmo1) 的DMF (4.0mL)和Ac20 (2.0mL)溶液使用"Smith Creator"(微波，160。C)加热 30分钟。混合物真空浓缩。快速色谱法分离(EtOAc/己烷，l:5)后得到标题化 合物(50%): MS (ES) m/z 340 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) 5 2.24 (s, 3H), 6.80 (d, /= 9.8 Hz， 1H), 7.12 (m, 2H), 7.49 (m, 1H)， 8.04 (d, J= 9.8 Hz, 1H)。
实施例4
4-氯-2-甲基亚磺酰基-8-(4-三氟曱基-苯基)-8//-吡啶并「2,3-^]嘧啶-7-酉同将4-氯-2-曱硫基-8-(4-三氟曱基-苯基)-8H-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酉同(1.0g, 2.7mmol)的二氯曱烷(50mL)溶液与w-CPBA (0.63g, 4.0mmol)混合。所得到的 混合物在室温下搅拌10分钟后，真空浓缩。快速色谱法分离(EtOAc /己烷，3:1) 后得到标题化合物(0.86g， 82%): MS (ES) m/z 388 (M+H)+; iH-NMR(CDCl3) 5
2.80 (s, 3H), 7.03 (d， 《/= 9.9 Hz， 1H)， 7.39 (d, /= 8.0 Hz， 2H)， 7.86 (d, /= 8.0 Hz, 2H), 8.19 (d, 9.9 Hz， 1H)。
4-氯-2-曱基亚磺酰基-8-(2,4-二氟-苯基)-8//-吡啶并「2,3-^1嘧啶-7-酮
将4-氯-2-曱硫基-8-(2,4-二氟-苯基)-8H-吡咬并[2，3-《嘧啶-7-酮(1 .Og， 2.9mmol)的二氯曱烷(50mL)溶液与m-CPBA (0.69g， 4.4mmol)混合。所得到的 混合物在室温下搅拌10分钟后，真空浓缩。快速色谱法分离(EtOAc /己烷，3:1) 后得到标题化合物(1.02g， 97%): MS (ES) w/z 356 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) 5
2.84 (m, 3H), 7.01 (d, J= 9.9 Hz， 1H), 7.09 (m, 2H)， 7.29 (m， 1H)， 8.16 (d, / = 9.9 Hz, 1H)。
实施例6
4-氯-2-曱基亚磺酰基-8-(2,6-二氟-苯基)-8//-吡咬并「2,3-^1嘧。定-7-酉同
将4-氯-2-曱硫基-8-(2，6-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酮(1.0g, 2.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液与w-CPBA (0.69g， 4.4mmol)混合。所得到的 混合物在室温下搅拌10分钟后，真空浓缩。快速色谱法分离(EtOAc /己烷，3:1) 后得到标题化合物(0.91g, 87%): MS (ES) m/z 356 (M+H)+; ^-NMR(CDCl3) 5
2.85 (s, 3H), 7.03 (d， 《/= 9.6 Hz， 1H), 7.15 (m， 2H), 7.53 (m， 1H), 8.18 (d， 《/= 9.6
Hz， 1H)。
实施例
79实施例7
4-氯-2-(2-羟基-1-羟曱基-乙氨基)-8-(4-三氟曱基-苯基)-8//-吡啶并「2,3-^ 嘧咬-7-酮
将4-氯-2-曱基亚磺酰基-8-(4-三氟曱基-苯基)-811-吡啶并[2,3-^]嘧啶-7-酮(0.29g, 0.75mmol)的二氯曱烷(30mL)溶液与丝氨醇(0.075g, 0.82mmol)的 DMF (0.75mL)溶液混合。所得到的混合物在室温下搅拌1小时后，真空浓缩。 快速色谱法分离(EtOAc:己烷，3:l)后得到标题化合物(0.14g， 45%): MS (ES) m/z 415 (M+H)+; 'H-NMR(CDC13) 5 2.25 (s, br, 2H)， 3.66 (m, br， 5H), 6.15 (m， br, 1H), 6,55 (d, /= 9.2 Hz， 1H)， 7.36 (m, 2H)， 7,81 (d, /= 8.1 Hz, 2H), 7.92 (d, 9.2 Hz， 1H)。
4-氯-2-(2-羟基-1-羟曱基-乙氨基)-8-(2,4-二氟-苯基)-8//-吡啶并「2,3-^1嘧 咬-7-酮
将4-氯-2-曱基亚磺酰基-8-(2，4-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酮 (0.24g， 0.67mmol)的二氯曱烷(24mL)溶液与丝氨醇(0.065g, 0.71mmol)的 DMF(0.65mL)溶液混合。所得到的混合物在室温下搅拌1小时后，真空浓缩。 快速色谱法分离(EtOAc /己烷，3:l)后得到标题化合物(0.12g, 46%): MS (ES) 附/z 383 (M+H)+; iH-NMR(CDCl3) S 2.15 (s， br， 2H), 3.75 (m， br， 5H), 6.10 (m， br， 1H), 6.55 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.28 (m, 1H)， 7.90 (m， 1H)。
实施例8
80实施例9
4-氯-2-(2-羟基-1-羟曱基-乙氨基)-8-(2,6-二氟-苯基)-8//-吡啶并「2,3-《嘧
将4-氯-2-曱基亚磺酰基-8-(2，6-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酮 (O.卯g, 2.53mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液与丝氨醇(0.24g, 2.66mmol)的DMF (2.0mL)溶液混合。所得到的混合物在室温下搅拌1小时后，真空浓缩。快 速色镨法分离(EtOAc /己烷，3:l)后得到标题化合物(0.40g， 42%): MS (ES) w/z 383 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) 5 1.95 (s, br， 2H)， 3.90 (m, br， 5H), 6.05 (m， br， 1H), 6,56 (d, J二 9.6 Hz， 1H), 7.10 (m， 2H)， 7.48 (d， 《/= 8.1 Hz, 2H)， 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H)。
4-(2-曱硫基-苯基)-2-(2-羟基-1 -羟曱基-乙氨基)-8-(4-三氟曱基-苯基)-8//-吡啶并「2,3-d嘧啶-7-酉同
<formula>formula see original document page 81</formula>将4-氯-2-(2-羟基-l-羟曱基-乙氨基)-8-(4-三氟曱基-苯基)-8H-p比啶并 [2,3-《嘧啶-7-酮(50mg， 0.12mmol)的二嚅烷/ H20 (3:1， 4.8mL)溶液与2-曱硫 基苯基硼酸(30.4mg, 0.18mmol)和K2C03 (50.1mg, 0.36mmol)混合。所得到的 混合物使用氩气鼓泡5分钟，然后加入Pd(PPh3)4 (2.8mg, 0.0024mmo1)。反应 管密闭后，用"SmithCreator"(微波，150。C)加热15分钟。混合物真空浓缩。 快速色谱法分离(EtOAc /己烷，3:1)后得到标题化合物(88%): MS (ES) m/z 503 (M+H)+; tH-NMR(CDCl3) 5 2.48 (s, 3H)， 2.65 (s， br, 2H), 3.70 (m， br， 5H)， 6.20 (m， br， 1H), 6.45 (m, 1H)， 7.43 (m， 6H)， 7.68 (m, 1H), 7.83 (m, 2H)。
实施例10实施例11
4-(3-甲硫基-苯基)-2-(2-羟基-l-羟曱基-乙氨基)-8-(4-三氟曱基-苯基V8//-吡啶并^2,3-c^嘧啶-7-酉同
标题化合物按照实施例10中的方法制备，除了在偶联步骤中使用3-曱 硫基苯基硼酸以外(76%): MS (ES) m/z 503 (M+H)+; iH-NMR(CDCl3) 5 2.49 (s br， 2H), 2.54 (s, 3H)， 3.68 (m， br， 5H)， 5.90 (s, br, 1H), 6.47 (s, b， 1H), 7.45 (m, 6H), 7.65 (m， 1H)， 7.82 (m, 2H)。
实施例12
4_(4-曱硫基-苯基)-2-(2-羟基-1 -羟曱基-乙氨基〗-8-(4-三氟曱基-苯基)-8//-吡啶并[2,3-d嘧啶-7-酉同
标题化合物按照实施例10中的方法制备，除了在偶联步骤中使用4-曱 硫基笨基硼酸以夕卜(56%): MS (ES) m/z 503 (M+H)+; ^-NMR(CDCl3) S 2.40 (s br, 2H), 2.58 (s, 3H), 3.69 (m， br, 5H)， 5.85 (s， br, 1H), 6.48 (m, 1H), 7.40 (m， 2H)， 7.48 (m, 2H), 7.56 (m, 2H)， 7.67 (m， 1H), 7.83 (m, 2H)。
实施例13
4-苯基-2-(2-羟基-l-羟曱基-乙氨基V8-(4-三氟曱基-笨基)-8//-吡啶并 r2,3-d嘧啶-7-酉同标题化合物按照实施例10中的方法制备，除了在偶联步骤中使用苯基
硼酸以夕卜(82%): MS (ES) m/z 457 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) S 1.81 (s， br, 2H),3.68 (m, br, 5H), 6.10 (m, br， 1H)， 6.47 (m, 1H)， 7.40 (m, 2H)， 7.59 (m, 5H)， 7.82(m， 3H)。
实施例14
4-(3-氯苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8//-吡啶并「2,3-^n密。定-7-酮
标题化合物按照实施例10中的方法制备，除了在偶联步骤中使用3-氯苯基硼酸以外(76%): MS (ES) m/z 491 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) 5 1.66 (s, br,2H), 3.73 (m, br， 5H)， 6.15 (m， br， 1H), 6.50 (m, 1H), 7,52 (m, 6H), 7.75 (m, 1H),7.84 (m, 2H)。
实施例15
4-(4-氯苯基V2-(2-羟基-l-羟甲基-乙氨基V8-(4-三氟曱基-苯基V8乐吡啶并「2,3-d嘧啶-7-酮标题化合物按照实施例10中的方法制备，除了在偶联步骤中使用4-氯
苯基硼酸以夕卜(72%): MS (ES) m/z 491 (M+H)+; iH-NMR(CDCl3) S 1.61 (s, br，2H), 3.73 (m, br, 5H), 6.05 (m, br, 1H), 6.50 (m， 1H), 7.41 (m， 2H)， 7.58 (m, 4H),7.76 (m, 1H)， 7.84 (m， 2H)。
实施例16
4-(3,4-二氟苯基)-2-(2-羟基-1-羟曱基-乙氨基)-8-(4-三氟曱基-苯基)-87/-吡啶并「2,3-^]嘧啶-7-酉同
标题化合物按照实施例10中的方法制备，除了在偶联步骤中使用3,4-二氟苯基硼酸以夕卜(65%): MS (ES) w/z 493 (M+H)+;H-NMR(CDCl3) S 2.06 (s，br， 2H), 3.72 (m， br, 5H), 6.05 (m， br, 1H), 6.50 (m， 1H), 7.42 (m， 5H), 7.76 (m,1H)， 7.83 (m， 2H)。
实施例17
4-(2-氯苯基)-2-(2-羟基-l-羟甲基-乙氨基V8-(4-三氟曱基-苯基V8/Z-吡啶并「2,3-^1口密n定-7-酉同标题化合物按照实施例10中的方法制备，除了在偶联步骤中使用2-氯
苯基硼酸以夕卜(72%)。 MS (ES) m/z 491 (M+H)+; !H-NMR(CDCl3) 5 3.60 (m, br，5H), 6.10 (m， br， 1H)， 6.45 (m, 1H), 7.32 (m, 2H)， 7.50 (m, 5H), 7.80 (m， 2H)。
实施例18
4-(4-曱氣基苯基)-2-(2-羟基-1-羟曱基-乙氨基)-8-(4-三氟甲基-苯基)-8//-吡啶并「2，3-^嘧啶-7-酮
o
OH OH
标题化合物按照实施例10中的方法制备，除了在偶联步骤中使用[4-(曱氧基)苯基]硼酸以外(66%)。 MS (ES) m/z 487 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) 5 1.85(s, br, 2H), 3.69 (m, br， 5H), 3.92 (s， 3H)， 6.10 (m, br， 1H)， 6.47 (m， 1H), 7.07 (m:2H)， 7.40 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.84 (m, 3H)。
实施例19
4-(3-甲氣基苯基)-2-(2-羟基-1-羟曱基-乙氨基)-8-(4-三氟曱基-苯基)-8//-p比口定并「2，3-aH口密。定-7-酉同
标题化合物按照实施例IO中的方法制备，除了在偶联步骤中使用[3-(曱氧基)苯基]硼酸以外(65%): MS (ES) m/z 487 (M+H)+; !H-NMR(CDCl3) S 2.90(s, br, 2H), 3.61 (m, br, 5H)， 3.88 (s， 3H)， 6.05 (m, br, 1H), 6.45 (m, 1H)， 7.09 (m:2H), 7.45 (m， 4H), 7.80 (m, 3H)。实施例20
4-(2-甲氧基苯基)-2-(2-羟基-l-羟曱基-乙氨基V8-(4-三氟曱基-苯基)-877-p比口定并^2,3-c^口密1J定-7-酉同
标题化合物按照实施例10中的方法制备，除了在偶联步骤中使用[2-(曱氧基)苯基]硼酸以夕卜(75%): MS (ES) w/z 487 (M+H)+; iH隱NMR(CDCl3) S 2.20(s, br, 2H), 3.69 (m， br, 5H), 3,84 (s, 3H)， 6.05 (m, br， 1H)， 6.41 (m， 1H), 7.12 (m2H)， 7.47 Cm, 5H)， 7.83 (m, 2H)。
实施例21
4-(3-曱硫基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟曱基-乙氨基〗-8-(2,4-二氟苯基)-8//-吡口定并「2，3-^^密口定-7-酮
将4-氯-2-(2-羟基-l-羟曱基-乙氨基)-8-(2,4-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酮(50mg, 0.13mmol)的二喁烷/ H20 (3:1, 4.8mL)溶液与3-曱硫基苯基硼酸(33.8mg, 0.20mmol)和K2C03 (54.3mg, 0.39mmol)混合。所得到的混合物使用氩气鼓泡5分钟，然后加入Pd(PPh3)4 (3.0mg， 0.0026mmo1)。反应管密闭后，使用"Smith Creator"(微波，150。C)加热15分钟。混合物真空浓缩。快速色谱法分离(EtOAc /己烷，3:1)后得到标题化合物(90%): MS (ES) w/z 471(M+H)+; 'H-画R(CDCl3) 5 2.40 (s, br， 2H), 2.40 (s, 3H), 3.卯(m， br, 5H), 6.00(m， br， 1H), 6.45 (m, 1H), 7.15 (m， 2H), 7.40 (m, 5H), 7.85 (m, 1H)。
实施例22
864-(4-曱硫基-苯基)-2-(2-羟基-l-羟曱基-乙氨基V8-(2,4-二氟苯基V8/f-吡 啶并「2,3-J1嘧啶-7-酮
标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用4-曱 硫基苯基硼酸以夕卜(95%): MS (ES) m/z 471 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) 5 2.35 (s br, 2H)， 2.57 (s, 3H), 3.76 (m, br, 5H), 6.05 (m， br， 1H), 6.46 (m， 1H), 7.05 (m, 2H), 7.27 (m, 1H)， 7.39 (m, 2H), 7.55 (m， 2H), 7.81 (m, 1H)。
实施例23
4"2-甲硫基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2,4-二氟苯基)-8//-吡 啶并r2,3-d嘧啶-7-酮
标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用2-甲 硫基苯基硼酸以外(72%): MS (ES) m/z 471 (M+H)+; 'H-NMR(CDC丄3) S 2.45 (s， 3H), 2.55 (s, br, 2H), 3.72 (m, br, 5H), 6,05 (m， br， 1H), 6.40 (m, 1H)， 7.05 (m, 2H), 7.40 (m, 6H)。
实施例24
4-〖3,4-二氟苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2,4-二氟苯基)-8//-吡啶 并r2,3-d嘧。定-7-酮
87标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用3，4-
二氟苯基硼酸以外(56%): MS (ES) m/z 461 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) 5 2.25 (s br， 2H), 3.77 (m, br, 5H)， 6.15 (m, br, 1H), 6.48 (m, 1H), 7.06 (m, 2H)， 7.49 (m, 4H), 7.74 (m, 1H)。
实施例25
4-(2-曱氧基苯基)-2-(2-羟基-1 -羟甲基-乙氨基)-8-(2,4-二氟苯基V8/7-吡啶 并「2，3-^1嘧啶-7-酉同
标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用2-曱 氧基苯基硼酸以夕卜(89%): MS (ES) m/z 455 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) S 2.85 (s: br, 2H)， 3.67 (m， br, 5H), 3.81 (s, 3H)， 6.10 (m， br, 1H)， 6.38 (m， 1H), 7.07 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.50 (m， 1H)。
实施例26
4-(4-甲氣基苯基)-2-(2-羟基-1 -羟曱基-乙氨基V8-(2,4-二氟苯基)-8//-吡啶 并「2,3-cn口密。定-7-酮
88标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用4-曱
氧基苯基硼酸以夕卜(70%): MS (ES) m/z 455 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) 5 2.60 (s br， 2H), 3.73 (m， br, 5H), 3.91 (s， 3H), 6.15 (m, br, 1H)， 6.45 (m, 1H), 7.05 (m, 4H)， 7.38 (s， 1H), 7.58 (m, 2H), 7.83 (m， 1H)。
实施例27
4-(2-联苯基)-2-(2-羟基-l-羟曱基-乙氨基)-8-(2,4-二氟笨基)-8//-吡啶并 「2,3-^嘧啶-7-酉同
标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用2-联 苯基硼酸以外(89%): MS (ES) m/z 501 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) 5 2.06 (s， br, 2H), 3.73 (m， br, 5H)， 6.15 (m， br， 1H), 6.18 (s, br, 1H)， 7.00 (m， 2H)， 7.25 (m, 7H)， 7,58 (m， 4H)。
实施例28
4-(3-联苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2,4-二氟苯基)-8//-吡啶并 「2,3-^1°密口定-7-酉同
标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用3-联 苯基硼酸以外(92%): MS (ES) m/z 501 (M+H)+; iH-NMR(CDCl3) 5 2.10 (s, br, 2H), 3.72 (m， br， 5H), 6.10 (m， br, 1H)， 6.47 (m, 1H)， 7,06 (m, 2H), 7.60 (m， 8H), 7.82 Cm, 3H)。
实施例29
894-(2-甲苯基V2-(2-羟基-l-羟甲基-乙氨基V8-(2,4-二氟苯基V8/Z-吡啶并 l"2,3-^ln密口定-7-酉同
标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用2-曱 苯基硼酸以夕卜(66%): MS (ES) m/z 439 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) 5 2.24 (s, 3H) 2.96 (s, br, 2H), 3.68 (m， br, 5H), 6.10 (m， br， 1H), 6.39 (m， 1H)， 7.04 (m， 2H)， 7.40 (m， 6H)。
实施例30
4-(3-氟-4-联苯基)-2-(2-羟基-1-羟曱基-乙氨基)-8-(2，4-二氟苯基)-8//-吡 啶并「2,3-^1嘧啶-7-酉同
标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用3-氟 -4陽联苯基硼酸以外(48%): MS (ES) m/z 519 (M+H)+; !H-NMR(CDCl3) 5 2.15 (s br, 2H), 3.78 (m， br, 5H), 6.05 (m, br, 1H), 6,50 (m, 1H), 7.06 (m, 2H)， 7.28 (m, 1H), 7.52 (m， 8H), 7.86 (m, 1H)。
4-(4-氯苯基V2-(2-羟基-l-羟甲基-乙氨基V8-a4-二氟苯基V8/Z-吡啶并 r2,3-d嘧啶-7-酉同
OH OH
实施例31
90标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用4-氯
苯基硼酸以夕卜(70%): MS (ES) m/z 459 (M+H)+;丄H-NMR(CDCl3) 5 2.83 (s， br， 2H), 3.72 (m， br, 5H)， 6.15 (m， br， 1H), 6.46 (m， 1H), 7.04 (m, 2H)， 7.28 (m, 1H), 7.53 (m, 4H), 7,72 (m, 1H)。
实施例32
4-(3-氯苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2,4-二氟苯基)-8//-吡啶并 「2,3-^1口密口定-7-酉同
标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用3-氯 苯基硼酸以外(49%)。 MS (ES) m/z 459 (M+H)+; !H-NMR(CDCl3) 5 2.55 (s, br， 2H)， 3.74 (m， br, 5H), 6.10 (m， br, 1H)， 6.47 (m， 1H), 7.05 (m, 2H), 7,28 (m, 1H)， 7.53 (m， 4H), 7.73 (m, 1H)。
实施例33
4-(3-氟苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-(2,4-二氟苯基)-8//-吡啶并 「2,3-^1嘧啶-7-酉同标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用3-氟
苯基硼酸以外(64%): MS (ES) m/z 443 (M+H)+; ^隱NMR(CDCl3) 5 2.05 (s, br, 2H), 3.79 (m, br, 5H), 6.10 (m， br, 1H), 6.49 (m, 1H)， 7.07 (m, 2H), 7.42 (m， 5H), 7.77 (m， 1H)。
实施例34
4-(3-曱氧基苯基〗-2-(2-羟基-1 -羟曱基-乙氨基)-8-(2,4-二氟苯基)-8//-吡啶 并「2,3-J1嘧啶-7-酉同
标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用3-曱 氧基苯基硼酸以夕卜(89%): MS (ES) w/z 455 (M+H)+; !H-NMR(CDCl3) 5 2,07 (s: br, 2H)， 3.83 (m， br， 5H), 3,91 (s， 3H), 6.15 (m, br, 1H), 6.47 (m, 1H), 7.10 (m, 5H)， 7.28 (m, 1H)， 7.47 (m， 1H)， 7.82 (m, 1H)。
实施例35
4-(3,5-二氟苯基)-2-(2-羟基-l-羟曱基-乙氨基V8-(2,4-二氟苯基V8/7-吡咬 并「2,3-^1嘧啶-7-酉同
标题化合物按照实施例21中的方法制备，除了在偶联步骤中使用3,5-二氟苯基硼酸以夕卜(89%): MS (ES) m/z 461 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) 5 2.05 (s br, 2H), 3.89 (m， br， 5H), 6.10 (m, br, 1H), 6.51 (m， 1H)， 7.08 (m， 5H), 7.28 (m, 1H)， 7.75 (m， 1H)。
实施例364-(2-曱硫基-苯基)-2-(2-羟基-l-羟曱基-乙氨基)-8-(2，6-二氟苯基)-8/f-吡 口定并「2,3-^P密p定-7-酮
将4-氯-2-(2-羟基-l-羟曱基-乙氨基)-8-(2,6-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-《 嘧咬-7-酮(50mg， 0.13mmol)的二^恶烷/ H20 (3:1, 4.8mL)溶液与2-曱硫基苯基 硼酸(33.8mg， 0.20mmol)和K2C03 (54.3mg, 0.39mmol)混合。所得到的混合物 使用氩气鼓泡5分钟，加入Pd(PPh3)4(3.0mg, 0.0026mmo1)。反应管密闭后， 使用"Smith Creator"(微波，150。C)加热15分钟。混合物真空浓缩。快速色谱 法分离(EtOAc /己烷，3:1)后得到标题化合物(89%): MS (ES) w/z 471 (M+H)+; 'H-丽R(CDCl3) 5 2.45 (s, 3H)， 2.55 (s, br, 2H)， 3.72 (m, br, 5H), 6.25 (m， br, 1H), 6.41 (m， 1H), 7.11 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.45 (m， 2H), 7.51 (m, 2H)。
实施例37
4-(3-曱硫基-苯基)-2-(2-羟基-1 -羟曱基-乙氨基V8-(2,6-二氟苯基)-87/-吡 。定并「2,3-^1。密口定-7-酉同
标题化合物按照实施例36中的方法制备，除了在偶联步骤中使用3-曱 硫基苯基硼酸以夕卜(71%): MS (ES) m/z 471 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) S 2.50 (s br, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.72 (m, br, 5H)， 6.25 (m， br， 1H), 6,47 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.77 (m， 1H)。
实施例38
4-(4-曱氣基苯基V2-(2-羟基-l-羟甲基-乙氨基)-8-(2,6-二氟苯基)-8界吡啶 并r2,3-d嘧啶-7-酉同<formula>formula see original document page 94</formula>
标题化合物按照实施例36中的方法制备，除了在偶联步骤中使用4-曱 氧基苯基硼酸以夕卜(70%): MS (ES) m/z 455 (M+H)+; iH-NMR(CDCl3) S 1.80 (s: br, 2H), 3.77 (m, br, 5H)， 3.92 (s， 3H), 6.10 (m, br， 1H), 6.47 (m， 1H), 7.12 (m， 4H)， 7.50 (m， 1H), 7.62 (m， 2H)， 7.86 (m, 1H)。
实施例39
4-(3-曱氣基笨基)-2-(2-羟基-1 -羟曱基-乙氨基)-8-(2,6-二氟苯基)-8//-吡啶 并「2,3-^1嘧啶-7-酉同
<formula>formula see original document page 94</formula>
标题化合物按照实施例36中的方法制备，除了在偶联步骤中使用3-曱 氧基苯基硼酸以夕卜(79%): MS (ES) m/z 455 (M+H)+; 'H-NMR(CDCl3) S 2.25 (s br， 2H), 3.75 (m, br, 5H), 3.90 (s, 3H)， 6.15 (m, br, 1H), 6.46 (m, 1H), 7.15 (m, 5H)， 7.47 (m, 2H), 7.82 (m， 1H)。
实施例40
4-苯基-2-(2-羟基-l-羟曱基-乙氨基)-8-(2,6-二氟苯基)-8//-吡啶并「2,3-^1 嘧咬-7-酮
<formula>formula see original document page 94</formula>
标题化合物按照实施例36中的方法制备，除了在偶联步骤中使用苯基 硼酸以夕卜(89%): MS (ES) w/z 425 (M+H)+; iH-NMR(CDCl3) 5 2.16 (s, br, 2H),3.83 (m, br， 5H)， 6.15 (m， br, 1H)， 6.47 (m， 1H)， 7.13 (m， 2H), 7.55 (m, 6H), 7.80 (m, 1H)。
实施例41
4-(4-曱硫基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟曱基-乙氨基)-8-(2,6-二氟苯基)-8//-吡 啶并「2,3-^1嘧啶-7-酉同
SMe
标题化合物按照实施例36中的方法制备，除了在偶联步骤中使用4-曱 硫基苯基硼酸以夕卜(67%): MS (ES) w/z 471 (M+H)+; !H陽NMR(CDCl3) S 2.50 (s: 3H), 2.57 (s, br, 2H), 3.72 (m, br, 5H)， 6.20 (m， br， 1H), 6.46 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.39 (m， 2H)， 7.45 (m， 1H)， 7.56 (m, 2H)， 7.81 (m, 1H)。
实施例42
4-(2-曱氣基苯基)-2-(2-羟基-1 -羟曱基-乙氨基V8-(2,6-二氟苯基V8/Z-吡啶 并「2,3-J1嘧咬-7-酉同
标题化合物按照实施例36中的方法制备，除了在偶联步骤中使用2-曱 氧基苯基硼酸以夕卜(91%): MS (ES) w/z 455 (M+H)+; ^-NMR(CDCl3) 5 2,70 (s br， 2H), 3.68 (m, br， 5H), 3.82 (s, 3H), 6.20 (m, br， 1H)， 6.40 (m, 1H), 7.08 (m, 4H), 7.48 (m, 4H)。
实施例43
4-(2-羟苯基)-2-(2-羟基-l-羟曱基-乙氨基)-8-(2,6-二氟苯基)-87/-吡啶并 r2,3-d嘧啶-7-酉同
95将4-氯-2-(2-羟基-l-羟曱基-乙氨基)-8-(2,6-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-《 嘧啶-7-酮(50mg, 0.13mmol)的二嚅烷/H20 (3:1, 4.8mL)溶液与2-(4,4,5,5-四曱 基-l,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚(44.0mg, 0.20mmol)和K2C03 (71.9mg, 0.52mmol)混合。所得到的混合物使用氩气鼓泡5分钟，加入Pd(PPh3)4 (3.0mg, 0.0026mmo1)。反应管密闭后，使用"Smith Creator"(微波，150。C)加热15分钟。 混合物真空浓缩。快速色语法分离(EtOAc /己烷，3:1)后得到标题化合物(82%): MS (ES) m/z 441 (M+H)+; 'H-画R(CDCl3) 5 1.65 (s, br, 2H), 3.80 (m, br, 5H)， 6.05 (m， br， 1H)， 6.54 (m, 1H)， 7.15 (m, 4H)， 7.48 (m， 3H)， 7.98 (m, 1H)。
实施例44
4-(3-羟苯基)-2-(2-羟基-1-羟曱基-乙氨基)-8-(2,6-二氟笨基)-8//-吡啶并 「2,3-an。密n定-7-酮
标题化合物按照实施例43中的方法制备，除了在偶联步骤中使用 3-(4,4，5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚以外(13%): MS (ES) m/z 441 (M+H)+; iH陽NMR-(CD30D) 5 2.18 (m， br, 5H), 4.92 (m, 1H), 5.50 (m， 1H)，
5.65 (m, 4H)， 5.86 (m, 1H)， 6.08 (m, 1H), 6.44 (m, 1H)。
4-(4-羟苯基)-2-(2-羟基-l-羟甲基-乙氨基)-8-(2,6-二氟苯基)-8/7-吡啶并 「2，3-cHn密p定-7-酉同
实施例45
96标题化合物按照实施例43中的方法制备，除了在偶联步骤中使用
4-(4，4,5，5-四曱基-1,3,2画二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚以夕卜(56%): MS (ES) m/z 441 (M+H)+; !H陽NMR(CD30D) 5 2.18 (m， br, 5H)， 4.91 (m, 1H), 5.48 (m, 2H),
5.71 (m， 2H), 6.07 (m, 3H)， 6.51 (m， 1H)。
实施例46
4-(4-曱基磺酰基-苯基V2-(2-羟基-1 -羟曱基-乙氨基)-8-(2,6- 二氟苯 基)-8//-吡啶并「2,3-^1嘧啶-7-酉同
将4-(4-甲硫基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟曱基-乙氨基)-8-(2,6-二氟苯基)-8& 吡啶并[2,3-^]嘧咬-7-酮(50mg， 0.1 lmmol)的二氯曱烷(3mL)溶液与mCPBA (80.0mg， 0.33mmol)混合。在室温下搅拌30分钟后，混合物真空浓缩。快速 色谱法分离(EtOAc /己烷，10:1)后得到标题化合物(61%): MS (ES) m/z 502 (M+H)+; iH画NMR(CDCl3) 5 2,06 (s, br, 2H), 3.16 (s， 3H), 3.77 (m, br， 5H), 6.20 (m， br， 1H), 6.51 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.68 (m， 1H), 7.85 (m, 2H), 8.15 (m， 2H)。
实施例47
4-(3-曱基磺酰基-苯基)-2-(2-羟基-1 -羟甲基-乙氨基V8-(2,6- 二氟苯 基)-8//-吡啶并[2,3-^1嘧啶-7-酉同
97标题化合物由4-(3-曱硫基-苯基)-2-(2-羟基-l-羟曱基-乙氨基)-8-(2,6-二 氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酮，按照实施例46中的方法制备(64%): MS (ES) m/z 503 (M+H)+; 'H-NMR(CDC13) 5 2.09 (s， br， 2H), 3.16 (s， 3H), 3.78 (m， br, 5H), 6.35 (m, br， 1H), 6.55 (m， 1H), 7.14 (m， 2H), 7.50 (m, 1H), 7.70 (m， 1H), 7.81 (m, 1H)， 7.95 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.30 (s， br, 1H)。
4-(2-曱基磺酰基-苯基)-2-(2-羟基-1 -羟曱基-乙氨基)-8-(Z6- 二氟苯 基)-8//-吡啶并「2,3-^1嘧啶-7-酉同
标题化合物由4-(2-曱硫基-苯基)-2-(2-羟基-l-羟甲基-乙氨基)-8-(2,6-二 氟苯基)-8H-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酮，按照实施例46中的方法制备(62%): MS (ES) Wz 503 (M+H)+;化画R(CDCl3) 5 2.27 (s, br, 2H), 3.28 (s， 3H), 3.77 (m, br, 5H), 6.20 (s, br, 1H), 6.41 (m, 1H), 7.13 (m， 2H)， 7.25 (m, 1H), 7.48 (m, 2H)， 7.81 (m, 2H), 8.26 (m, 1H)。
实施例49
AL环丙基-3-(8—(2,6-二氟苯基V24「2-羟基-l-(羟曱基)乙基l氨基l-7-氧代 -7,8-二氢吡啶并「2,3-^嘧啶-4-基)-5-氟-4-曱基苯甲酰胺
实施例48将3-氟-4-曱基苯曱酸(1.54 g, 0.01 mol)溶解于三氟甲磺酸(10 mL)中,冷 却至大约0°C。在6小时内分成数份加入NIS (2.25 g， 0.01 mol)，同时保持 反应温度为大约0。C。混合物温热至室温过夜。反应混合物随后倾在水上， 用乙酸乙酯萃取(3x)。有机层洗涤(Na2S20s)后浓缩。该物质以粗产物形式使 用。
将上述粗产物酸( 1.5 g)溶解于亚硫酰二氯(75 mL)中，加热至80°C持续 大约2h。混合物随后冷却至室温，在N2下搅拌过夜。混合物真空浓缩后， 溶解于15 mL DCM中，加入Na2C03 (3g)和环丙胺(0,69 mL, 0.01摩尔(下文 中记作"mol"))。混合物搅拌过夜后，通过快速色镨法纯化(5。/。MeOH/CH2Cl2) 得到0.904g 7V-环丙基-3-氟-5-碘-4-甲基苯曱酰胺。
将,环丙基-3-氟-5-碘-4-甲基苯曱酰胺(0.904 g, 2.83 mmol)溶解于DMF (30 mL)中。先后加入联硼酸二频那醇酯(Bis-pinicalato-diborane) (1.44 g, 2.83 mmol)和PdCl2.dppf (55 mg)及醋酸钾(1.38 g, 14.15 mmol)。混合物搅拌大约 18 h,真空浓缩后通过快速色谱法纯化得到iV-环丙基-3-氟-4-曱基-5-(4，4,5，5-四曱基-1 ，3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯曱酰胺(60 mg)。
将4-氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟曱基)乙基]-氨基吡啶并[2，3-《 嘧咬-7(8//)-酮(0.056 g， 0.17 mmol)、 iV-环丙基-3-氟-4-曱基-5-(4,4,5，5-四曱基 -1,3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯曱酰胺(0.065 g， 0.17 mmol)、 K2C03 (0.07 g, 0.51 mmol)和四(三苯基膦)合钯(10 mg, 0.05eq)溶解于二p恶烷/水(3:l， 10 mL) 中，加热至大约100。C持续大约3 h。混合物浓缩后通过反相HPLC纯化得 到标题化合物(9 mg，黄色粉末，mp 214.2-217.5): LC-MS m/z 540 (M+H)+, 1.69min(保留时间)。HPLC显示96%纯度。
4-氯-24「3-(二乙基氨基)丙基1氨基卜8-(2,6-二氟苯基)吡啶并「2,3-^1嘧啶 -7(8//)-酮<formula>formula see original document page 99</formula>
向化合物4-氯-8-(2，6-二氟苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-吡啶并[2,3-《嘧啶 -7(8/f)-酮(1.59 g， 4.47 mmol)的二氯曱烷(89.4 mL)溶液中加入7V,iV-二乙基
实施例50-1,3-丙二胺(0.845 mL， 5.36 mol)和三乙胺(1.26 (iL, 8.94 mmol)。混合物在室温 下搅拌过夜。反应中形成部分白色沉淀。过滤后用乙酸乙S旨/二氯曱烷/曱醇 洗涤得到标题化合物(1.028 g, 60°/。)。 LC-MS m/z 383 (M+H)+。
4-氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-曱基-l，4'-联哌啶-l'-基)吡啶并「2,3-^1嘧咬 -7(8//)-酮
向化合物4-氯-8-(2，6-二氟苯基)-2-(曱基亚磺酰基)p比啶并[2，3-《嘧啶 -7(8用-酮(1.39 g， 3.9 mmol)的二氯甲烷(80 mL)溶液中加入4-曱基-l,4'-联哌 咬(0.75 g， 5.85 mol)和三乙胺(1.03 mL, 11.7 mmol)。混合物在大约-20。C下搅 拌过夜。过滤后浓缩，粗产物通过快速色谱法纯化得到标题化合物(0.904 g, 51%)。 LC-MS m/z 474 (M+H)+。
实施例52
3-r8-(2,6-二氟苯基V2-(4-曱基-l,4'-联哌啶-l'-基V7-氧代-7,8-二氢吡啶并 「2,3-』嘧啶-4-基卜4-甲基苯甲酸
向搅拌中的3-碘-4-曱基苯曱酸(60 g, 0.22 mol， 1 eq)的除气DMF (1400 mL, 23.3 vol.)溶液中先后加入4,4,4',4'，5,5,5',5'-八甲基-2，2'-二-1,3，2-二氧硼杂 环戊烷(81.4 g, 0.32 mol, 1.4 eq)和醋酸钾(112 g, 1.14摩尔，5叫)及[l，l，-双(二 苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II) (18.7 g, 0.02摩尔，O.leq)。所得到的混合物置 于氮气氛下，加热至80。C,在避光下过夜。混合物随后高真空浓缩，残余物 在EtOAc和2M HC1之间分配。混合物随后过滤，分离各层。水相用EtOAc 再次萃取。合并的有机相然后用盐水洗涤，干燥并蒸发得到褐色固体，经二 氧化硅填(plug)料纯化后，用2:1环己烷:乙酸乙酯洗脱。然后合并各级分，
实施例51
100蒸发得到褐色泡沫体，用环己烷研磨，过滤收集后真空干燥得到4-曱基
-3-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯曱酸。^(CDC13) 8.50-8.49 (1H, d)， 8.04-8,02 (1H, dd), 7.27-7.25 (1H, d)， 2.61 (3H, s)， 1.36 (12H, s)。
向化合物4-氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-曱基-l，4'-联哌啶-l'-基)吡啶并 [2，3-《嘧啶-7(877)-S同(47.5 mg, 0.1 mmol)的二嚅烷(3 mL)和水(l mL)溶液中加 入4-曱基-3-(4,4,5，5-四曱基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯曱酸(38.4 mg, 0.15 mol)、石友酸钾(83 mg， 0.6 mmol)和四(三苯基膦)合4巴(0) (4.6 mL， 0.005 mmol)。 混合物用孩i波在大约150GC下加热大约15 min。混合物浓缩后与DMSO (0.75 mL)和水(0.25 mL)混合。通过HPLC分离得到标题化合物(39 mg， 68%)。 LC-MS m/z 574 (M+H)+。
实施例53
3-「2-{「3-(二乙基氨基)丙基1氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氩吡咬 并「2,3-J1嘧啶-4-基l-2-曱基苯曱酸
向化合物4-氯-2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)。比啶并 [2,3-《嘧啶-7(8//)-酮(176 mg, 0.418 mmol)的二嚅烷(4.5 mL)和水(1.5 mL)溶 液中加入2_曱基-3_(4，4,5，5-四曱基-1,3,2_二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(173 mg, 0.626 mol)、碳酸钾(289 mg， 2.09 mmol)和四(三苯基膦)合钇(O) (24.2 mg, 0.0259 mmol)。混合物用樣"皮在大约150OC下加热大约15 min。混合物过滤。 通过使用TFA的HPLC分离得到标题化合物(238 mg, 99%)。 LC-MS m/z 522 (M+H)+。
实施例54
3-「24「3-(二乙基氨基)丙基1氨基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-氣代-7,8-二氢吡啶 并「2,3-J1嘧啶-4-基l-5-氟-4-曱基苯曱酸U-二曱基乙基酯三氟乙酸盐
101向化合物4-氯-2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基户比啶并 [2,3-《嘧咬-7(8//)-酮(600 mg, 1.422 mmol)的二嚅烷(15 mL)和水(5 mL)溶液 中加入3-氟-4-曱基-5-(4,4,5，5-四曱基-l,3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯曱酸1,1-二曱基乙基酯(542 mg， 2.132 mol)、碳酸钾(590 mg， 4.26 mmol)和四(三苯基膦) 合钇(O) (82 mg, 0.071 mmol)。混合物用微波在大约150。C下加热15分钟。 混合物过滤。通过使用TFA的HPLC分离得到粗标题化合物。
4-「24「3-(二乙基氨基)丙基1氨基卜8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶 并「2,3-J1嘧咬-4-基l苯曱酸
向化合物4-氯-2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2，6-二氟苯基)。比啶并 [2，3-《嘧咬-7(8//)-酮(168.75 mg, 0.40 mmol)的二哺烷(12 mL)和水(4 mL)溶液 中加入4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯曱酸(148.85 mg, 0.60 mol)、碳酸钾(208 mg， 1.20 mmol)和四(三苯基膦)合钯(O) (23 mg, 0.02 mmol)。 混合物用微波在150GC下加热15 min。混合物浓缩。将其与DMSO (0.75 mL) 和水(0.25 mL)混合。通过HPLC分离得到标题化合物(147 mg, 72%)。 LC-MS m/z 508 (M+H)+。
实施例56
3-「2-m-(二乙基氨基)丙基l氨基卜8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶 并「2,3-J]嘧啶-4-基l苯曱酸
实施例55向化合物4-氯-2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基户比啶并 [2，3-^]嘧咬-7(8//)-酉同(210.5 mg, 0.50 mmol)的二^恶烷(15 mL)和水(5 mL)溶液 中加入3-(4，4，5,5-四曱基-1,3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯曱酸(125 mg, 0.75 mol)、碳酸钾(210 mg， 1.20 mmol)和四(三苯基膦)合钯(O) (29 mg, 0.025 mmol)。混合物用孩i波在大约150GC下加热大约15 min。混合物浓缩，然后 与DMSO (0.75 mL)和水(0.25 mL)混合。通过HPLC分离得到标题化合物(467 mg， 32%)。 LC-MS m/z 508 (M+H)+。
实施例57
5-氯-l-(2,6-二氟苯基V7-(甲硫基)-3,4-二氢嘧啶并「4，5-^l嘧啶-2(l/7)-酉同 57a) 4-氯-6-「(2,6-二氟苯基)氨基l-2-(曱硫基V5-嘧啶曱腈
向磷酰氯(65 mL, 0.70 mol)的三氯乙烯(46.5 mL)溶液中緩慢加入DMF (25 mL, 0.32 mol)，保持温度为5°C-10 。C。溶液随后温热至室温，然后分成 数份加入6-羟基-2-(曱硫基)-4(1//)-嘧啶酮(25 g， 0.16 mol)。所得到的反应混 合物在80°C下加热过夜，然后真空浓缩。所得到的浆状残余物倾入水中， 搅拌大约2小时后过滤得到粗产物。该粗产物进一步通过用己烷重结晶纯化 得到4，6-二氯-2-(曱硫基)-5-嘧咬曱醛(21.3 g ， 61%)。 'H-画R (CDC13) 5 2.66 (s, 3H), 10.4 (s， 1H)。
在室温下，向羟胺盐酸盐(139 mg, 2.0 mmol)、HOAc (0.113 mL， 2.0 mmol) 和EtOH (5 mL)的混合物中加入4,6-二氯-2-(曱硫基)-5-嘧啶曱醛(223 mg, 1.0 mol)。溶液随后在50°C下加热大约1小时，在60°C下加热大约30分钟， 在70°C下加热大约30分钟，然后真空浓缩，用H20 (10-20 mL)洗涤得到4,6-二氯-2-(曱硫基)-5-嘧啶曱醛肟(190 mg, 80%)。 LC-MS w/z 238 (M + H)+ 1.57分钟，1.65分钟；!H-NMR (CDC13) 5 2.62, 2.65 (3H)， 7.53， 8.30 (1H)。
在室温下，向4，6-二氯-2-(曱硫基)-5-嘧啶曱醛月亏(2.38g， 10mmol)中緩慢 加入SOCl2 (21.8 mL， 0.30 mol)。溶液随后在75°C下加热大约3小时，然后 真空浓缩。残余SOCl2通过与曱苯(5 mL)真空蒸发除去。所得到的固体用 EtOH/H20 (10mL， l:l)洗涤得到4，6-二氯-2-(曱硫基)-5-嘧啶曱腈(2.04 g， 93%)。 LC-MS m/z 220 (M + H)+1.99分钟；iH陽NMR (CDC13) 5 2.64(3H)。
向4，6-二氯-2-(曱硫基)-5-嘧啶曱腈(2.20 g， 10.0 mmol)的DMF (10 mL) 溶液中加入2,6-二氟苯胺(2.17 mL， 20.0 mmol)。溶液在50°C下搅拌大约60 分钟。混合物緩慢加入至MeOH (20 mL)和水(30 mL)的溶液中。所得到的固 体过滤后，用MeOH / H20 (20 mL， l:l)洗涤得到4-氯-6-[(2，6-二氟苯基)氨 基]-2-(曱硫基)-5-嘧啶曱腈，为白色固体(2.82 g, 90 %)。 LC陽MS w/z 313 (M + H)+; !H-NMR (CDC13) S 2.33 (s, 3H), 6.94 (s， 1H), 7.04 (m, 2H), 7.35 (m， 1H)。
57b〗5-(氨曱基)-6-氯-AMZ6-二氟苯基V2-(曱硫基)-4-嘧啶胺
向4-氯-6-[(2,6-二氟苯基)氨基]-2-(曱硫基)-5-嘧啶曱腈(0.938 g)溶液中加 入硼烷,THF络合物(l.O M， 15 mL)。反应混合物随后在回流下加热大约4 h， 直到所有起始物质消失。溶液冷却至室温，与HC1溶液(6 M, 5 mL)混合，在 室温下搅拌大约30分钟。溶液然后与NaOH溶液(3 M)混合至pH 9.0-10.0。 有机相分离后，水层用EtOAc萃取(3 x 30 mL)。合并的有机层用盐水(50 mL) 洗涤，收集，经Na2S04干燥并浓缩得到标题化合物0.97 g (定量).LC-MS m/z 317 (M+H)+, 1.5 min (保留时间)。
57c) 5-氯-1-(2,6-二氟苯基)-7-(曱硫基)-3,4-二氢嘧啶并「4,5-d嘧啶 陽2(跳酮向5-(氨曱基)-6-氯-AK2,6-二氟苯基)-2-(曱硫基)-4-嘧啶胺(0.317 g)的 CH2C12 (5 mL)溶液中加入羰基二咪唑(0.178 g)在CH2C12 (5 mL)中的混合物。 所得到的混合物在室温下搅拌大约3小时，与CH2C12 (10 mL)混合后用HC1 (1 N,2x 10mL)和H2O(20mL)洗涤。有机层收集后，经Na2S04干燥，过滤并 浓缩，得到标题化合物(0.279 g, 81%)。 LC-MS m/z 343 (M+H)+， 1.75 min (保 留时间)；&-醒11 (400 MHz, CDC13) 5 7.44-7.40 (m， 1H), 7.07-7.03 (m， 2H)， 5.84 (br， 1H)， 4.62 (s， 2H), 2.19 (s， 3H)。
5-氯-l-(2,6-二氟苯基)-7-(曱基亚磺酰基V3,4-二氩嘧咬并「4,5-^1。密咬 -2(1//)-酮
向3-[8-(2,6-二氟苯基)-2-(曱硫基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢嘧啶并[4，5-^]嘧啶 -4-基]-4-曱基苯曱酸(1.71 g, 5 mmol)的CH2C12 (60 mL)溶液中加入m-CPBA (1.17 g， 5.2 mmol)。混合物在室温下搅拌10分钟，然后直接装柱。通过快速 色谱法分离(流动相EtOAc/己烷)得到标题化合物，为白色固体1.58 g (88 %)。 LC-MSm/z 358 (M + H)+。
实施例59
5-氯-l-(2,6-二氟苯基)-7-「4-(l-吡咯烷基Vl-哌啶基l-3,4-二氢嘧啶并 「4,5-^1嘧啶-2(1//)-酉同
实施例58向5-氯-l-(2，6-二氟苯基)-7-(曱基亚磺酰基)-3，4-二氢嘧啶并[4,5-J]嘧啶 -2(1//>酮(250 mg， 0.70 mmol)的DCM (10 mL)溶液中加入4-(l-吡咯烷基)艰 啶(323 mg， 2.1 mmol)和iV;iV-二异丙基乙胺(0.3 mL， 1.7 mmol)。所得到的溶 液在室温下搅拌过夜。所得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱法分离(流 动相DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])得到标题化合物，为白色固体(253 mg, 81 %)。 LC-MS m/z 449 (M + H)+。
实施例60
3-{8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-2-「4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基1-5，6,7,8-四氢嘧 啶并「4,5-^1嘧啶-4-基} -iV-(4-氟苯基)-4-曱基苯曱酰胺
向5-氯-l-(2,6-二氟苯基)-7-[4-(l-吡咯烷基)-l-哌啶基]-3,4-二氢嘧啶并 [4，5-^]嘧咬-2(1//)-酮(18 mg， 0.04 mmol)的二哺烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)溶液中 加入碳酸钾(34 mg, 0.25 mmol)、四(三苯基膦)合钯(O) (2.3 mg， 0.002 mmol)和 AL(4-氟苯基)-4-曱基-3-(4,4,5，5-四曱基-l，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)笨曱酰胺 (22 mg， 0.062 mmol)。反应混合物用Nj支泡5分钟，然后用樣史波在大约1500C 下加热大约30分钟。反应混合物浓缩。通过CombiFlash色"i普法分离(流动相 DCM/DCM[90]+ MeOH[7]+ NH40H[3])得到标题化合物，为白色固体(14 mg, 54%)。 LC-MS m/z 642 (M + H)+; 'H-NMR (CD3OD) S 1.32 (m, 2H)， 1.80 (m, 4 H), 1.88 (m, 2H), 2.24 (m, 1H)， 2.33 (s， 3H), 2.62 (m, 4 H), 2.74 (t， 2H), 4.17 (m， 2H)， 4.40 (m, 2H)，7.12 (m， 4 H), 7.52 (m, 2H), 7.72 (m， 2H), 7.82 (s， 1H), 7.98 (d, 1H)。
实施例61
7-(l,4'-联哌啶-l'-基)-5-氯-l-(2,6-二氟苯基)-3,4-二氢嘧啶并「4,5-^l嘧啶 -2(1//)-酮
106向5-氯-l-(2,6-二氟苯基)-7-(曱基亚磺酰基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-《嘧啶 -2(1//)-酮(200 mg， 0.56 mmol)的DCM (10 mL)溶液中加入1，4'-联腺咬(270 mg: 1.61 mmol)和iV，7V-二异丙基乙胺(0.3 mL, 1.7 mmol)。所得到的溶液在室温下 搅拌过夜。所得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱法分离(流动相 DCM/DCM[卯]+MeOH[7]+NH40H[3])得到标题化合物，为白色固体(298 mg, 83 %)。 LC-MS m/z 463 (M + H)+。
实施例62
3-r2-(l,4'-联哌啶-r-基)-8-(Z6-二氟苯基)-7-氧代-5,6,7,8-四氩嘧啶并 「4,5-^1嘧啶-4-基1-7￥-(4-氟苯基)-4-曱基苯曱酰胺
向化合物7-(l，4'-联哌啶-r-基)-5-氯-l-(2,6-二氟苯基)-3,4-二氢嘧啶并 [4，5-《嘧啶-2(1//)-酮(18 mg, 0.04 mmol)的二嚅烷(1.5 mL)/水(0.5 mL)溶液中 加入碳酸钾(34 mg, 0.25 mmol)、四(三苯基膦)合钇(O) (2.3 mg， 0.002 mmol)和 ,(4-氟苯基)-4-曱基-3-(4,4,5,5-四曱基-1 ，3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯曱酰胺 (22 mg, 0.062 mmol)。反应混合物用Na鼓泡5分钟，然后4吏用微波在大约 150QC下加热大约30分钟。反应混合物浓缩。通过CombiFlash色谱法分离(流 动相DCM/DCM[90]+MeOH [7]+NH40H[3])得到标题化合物，为白色固体(13 mg， 51%)。 LC-MS m/z 656 (M + H)+; ^-NMR (CD3OD) 5 1.37 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.60 (m, 4 H), 1.80 (m, 2H), 2.33 (s， 3H), 2.56 (m, 5 H), 2.72 (t, 2H), 4.17 (m, 2H)， 4.46 (m, 2H),7.12 (m， 4 H)， 7.52 (m， 2H)， 7.72 (m， 2H), 7.82 (s， 1H), 7.98 (d， 1H)。
实施例63
1075-氯-l-(2,6-二氟苯基)-7-H2-(二曱基氨基)乙基l氨基卜3,4-二氢嘧啶并 「4,5-^嗜啶-2(1//)-酉同
向5-氯-l-(2,6-二氟苯基)-7-(曱基亚磺酰基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-J]嘧啶 -2(1//>酮(800 mg， 2.23 mmol)的DCM (45 mL)溶液中加入iV，7V-二曱基乙二胺 (0.36 mL, 3.23mmol)和三乙胺(0.63 mL， 4.5 mmol)。所得到的溶液在室温下搅 拌过夜。所得到的混合物浓缩。通过CombiFlash色谱法分离(流动相 DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3])得到标题化合物，为白色固体(730 mg， 85 %)。 LC-MS m/z 383 (M + H)+。
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{「2-(二曱基氨基)乙基1氨基卜7-氧代-5,6,7,8-四氢 嘧啶并「4，5-aH嘧啶-4-基)苯曱酸
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-{[2-(二曱基氨基)-乙基]氨基}-3,4-二氢嘧啶 并[4,5-《嘧啶-2(1用-酮(100 mg， 0.26 mmol)的二^恶烷(9 mL)/水(3 mL)溶液中 加入碳酸钾(217 mg, 1.57 mmol)、四(三苯基膦)合钯(O) (15 mg, 0.013 mmol) 和3-(4,4,5，5-四曱基-1，3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯曱酸(65 mg, 0.39 mmol)。 反应混合物用Nj支泡5分钟，然后使用微波在大约150GC下加热大约30分 钟。反应混合物浓缩。向浓缩混合物中加入DMSO(2mL)、 H20 (0.5 mL)和 AcOH (0.05 mL)。通过HPLC分离后得到标题化合物，为白色固体(120 mg, 98%)。 LC-MS m/z 469 (M + H)+。
实施例64
实施例654-(8-(2,6-二氟苯基V2-U2-(二曱基氨基)乙基l氨基卜7-氧代-5,6,7,8-四氢 嘧啶并「4,5-d嘧啶-4-基)苯甲酸
向5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-{[2-(二曱基氨基)-乙基]-氨基}-3，4-二氢嘧啶 并[4，5-《嘧啶-2(177)-酮(150 mg， 0.39 mmol)的二哺烷(12 mL)/水(4 mL)溶液中 加入碳酸钾(325 mg， 2.36 mmol)、四(三苯基膦)合把(O) (23 mg, 0.019 mmol) 和4-(4,4，5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯曱酸(146 mg, 0.59 mmol)。 反应混合物用N2鼓泡大约5分钟，然后使用微波在大约150GC下加热大约 30分钟。反应混合物浓缩。向浓缩混合物中加入DMSO (2 mL)、 H20 (0.5 mL) 和AcOH (0.05 mL)。通过HPLC分离后得到标题化合物，为白色固体(142 mg, 77%)。 LC-MS m/z 469 (M + H)+。
实施例66
4-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{「2-(二曱基氨基)乙基1氨基}-7-氧代-5,6,7,8-四氬 嘧啶并r4,5-d嘧啶-4-基)-3-曱基苯曱酸
向5-氯-1-(2,6-二氟苯基)-7-{[2-(二曱基氨基)乙基]-氨基}-3,4-二氢嘧啶 并[4，5-《嘧啶-2(1//)-酉同(200 mg, 0.52 mmol)的二嚅烷(15 mL)/水(5 mL)溶液中 加入碳酸钾(433 mg, 3.14 mmol)、四(三苯基膦)合把(O) (31 mg, 0.027 mmol) 和3-曱基-4-(4，4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯曱酸(205 mg, 0.78 mmol)。反应混合物用N2鼓泡大约IO分钟，然后使用^b皮在150GC下加热 大约30分钟。反应混合物浓缩。向浓缩混合物中加入DMSO (2 mL)、 H20 (0.5 mL)和AcOH (0.05 mL)。通过使用TFA的Gilson分离得到标题化合物，为
109白色固体(310 mg， 99%)。 LC誦MS m/z 483 (M + H)+。 实施例67
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-{「2-(二曱基氨基)乙基1氨基}-7-氣代-5,6,7,8-四氬 嘧啶并[4，5-^/]嘧啶-4-基)-5-氟-4-曱基苯曱酸1,1 -二曱基乙基酯
向5-氯-1 -(2，6-二氟苯基)；{p-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3,4-二氢嘧啶并 [4,5-《嗜啶-2(1//)-酮(200 mg， 0.52 mmol)的二梦恶烷(15 mL)/水(5 mL)溶液中加 入碳酸钾(433 mg, 3.14 mmol)、四(三苯基膦)合钯(O) (31 mg, 0.027 mmol)和 (5-{[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}-3-氟-2-甲基苯基)硼酸(159 mg, 0.63 mmol)。 反应混合物用NJ支泡10分钟，然后使用微波在150QC下加热30分钟。反 应混合物浓缩。向浓缩混合物中加入DMSO (2 mL)、 H20 (0.5 mL)和AcOH (0.05 mL)。通过HPLC分离后得到标题化合物，为白色固体(270 mg, 88%)。 LC-MSm/z 587 (M + H)+。
实施例68
3-(8-(2,6-二氟苯基)-2-U2-(二曱基氨基)乙基l氨基卜7-氧代-5,6,7，8-四氩 嘧啶并「4,5-^|嘧啶-4-基)-4-曱基苯曱酸
向5-氯-1-(2,6-二氟苯基)-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-《嘧咬-2(lH)-酮(191 mg, 0.50 mmol)的二哺烷(15 mL)和水(5 mL)溶液中 加入4-曱基-3-(4，4，5，5-四曱基-1，3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯曱酸(197 mg,
1100.75 mmol)、 K2C03 (415 mg， 3.0 mmol)和四(三苯基膦)合4巴(0) (23 mg, 0.025 mmol)。反应混合物使用微波加热至150。C持续大约15分钟。反应混合物浓 缩至干，然后加入DMSO (2 mL)、水(0.5 mL)和HOAc (1滴)。溶液过滤后， 经反相HPLC分离得到标题化合物0.24 g (定量)。LC-MS m/z 483 (M + H)+; ^-NMR (CD3OD;) 2.36 (s， 3H)， 2,76 (s, 6H)， 3.16 (s, 2H), 3.56 (s， 2H), 4.13 (s: 2H), 7.21 (m， 1H), 7.53 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.09 (d, /= 7.6他，1H)。
实施例69
3-(8-(2,6-二氟苯基〗-2"「2-(二曱基氨基)乙基1氨基}-7-氧代-5,6,7,8-四氢 嘧啶并「4,5-d嘧啶-4-基)-4-乙基苯曱酸
标题化合物按照实施例68中的方法制备，除了在偶联反应中使用3-(二 羟基硼烷基)-4-乙基苯曱酸以夕卜(收率38%)。 LC-MS m/z 497 (M + H)+; 'H-NMR (CD3OD) 1.22 (t, /= 7.6他，3H), 2.68 (s， 2H), 2.77 (s， 6 H), 3.16 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7.86 (s， 1H), 8.10 (m 1H)。
实施例70
5-氯-74「3-(二乙基氨基〗丙基1氨基卜1-(2,6-二氟苯基)-3,4-二氢嘧啶并 r4,5-《嘧啶-2(17/V酉同三氟乙酸盐
向5-氯-l-(2,6-二氟苯基)-7-(曱基亚磺酰基)-3,4-二氢嘧啶并[4，5-《嘧啶 -2(1//)-酮(275 mg, 0.767 mmol)的二氯曱烷(15 mL)溶液中加入iV，,二乙基 陽l,3-丙二胺(0.181 mL， 1.15 mmol)和三乙胺(0.215 mL, 1.53 mmol)。混合物搅拌过夜。混合物浓缩后，通过GilsonHPLC分离(使用0.1% TFA)得到标题化 合物(207 mg, 64%)。
实施例71
3-「2"「3-(二乙基氨基)丙基1氨基卜8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢 嘧啶并「4,5-^|嘧啶-4-基1-4-曱基苯曱酸
向5-氯-7-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-1-(2，6-二氟苯基)-3,4-二氢嘧啶并 [4,5-《嘧咬誦2(1//)-酮(207 mg, 0.488 mmol)的1,4陽二噹烷(7.5 mL)和水(2.5 mL) 溶液中加入4-曱基-3-(4,4,5,5-四曱基-l，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯曱酸 (0.192 g， 0.733 mmol)、四(三苯基膦)合把(O) (28.3 mg， 0.024 mmol)和碳酸钾 (270 mg, 1.95 mmol)。混合物使用微波在150GC下加热大约15分钟，然后冷 却至室温。混合物浓缩后，通过HPLC分离得到标题化合物(66 mg, 26%)。 LC-MS w厶525 (M+H)+。
实施例72
3-「8-(2,6-二氟苯基)-2-(曱硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并「2,3-^1嘧啶-4-基l-4-曱基苯曱酸
向压力烧瓶(500 mL, Chemglass)中的4-氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-(曱硫基) 吡口定并[2,3画《嘧咬陽7(8H)-酮(1.70 g, 5.00 mmol)的DME (150 mL)和H20 (50 mL)溶液中加入4-曱基-3-(4,4,5，5-四曱基-l,3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯曱酸
112(1.97 g， 7.50 mmol)和K2C03 (4.15 g， 30.0 mmol)。所得到的混合物用氩气除
气5分钟，与Pd(PPh3)4 (0.232 g, 0.20 mmol)混合，然后用预热油浴(160。C)
加热，同时剧烈搅拌30分钟。反应混合物通过塞力特硅藻土(celite)过滤，
真空浓缩除去DME。然后将其与EtOAc (200 mL)和AcOH (2.5 mL)混合，同
时振摇。分离各层，收集有机层，进一步用盐水(70mL)洗涤，用Na2S04干
燥，过滤，浓缩后通过快速色谱法纯化(使用DCM的装柱，流动相EtOAc/
己烷)得到标题化合物，为白色固体2.15g (98 %)。 LC-MS (ES) m/z 440 (M +
H)+; 'H-丽R (CD3OD) 5 2.27 (s， 3H)， 2.31 (s， 3H)， 6.71 (d, J= 9.6他，1H),
7.28 (t, /= 8.2 7fe， 2H)， 7.57 (d, J= 8.4 i/z, 1H), 7,64 (m， 2H), 8.00 (d, /= 1.6 /fe, 1H), 8.14 (dd,力=7.6 //z, J2 = 1.6 //z, 1H)。
实施例73
3-「8-(2,6-二氟苯基)-2-(曱硫基)-7-氧代-5,6，7,8-四氢嘧啶并「4,5-^嘧啶-4-基卜N,N,4-三曱基苯曱酰胺
将4_曱基_3-(4,4，5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯曱酸(1 g, 3.8 mmoles)溶解于CH2C12 (200 mL)中，用草酰氯(0,44 mL， 5 mmol)和DMF (1滴) 处理。l小时后气体停止逸出，真空抽出溶剂，排出残余物中的甲苯。再次 将其溶解于CH2C12(200 mL)中，向混合物中鼓泡通入过量二曱胺，然后密闭， 在室温下搅拌过夜。抽出溶剂，得到粗产物A^V,4-三甲基-3-(4，4,5，5-四曱基 -1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯曱酰胺，在接下来的步骤中其直接使用不再进 一步纯化。
将5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-(曱硫基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5^1嘧啶-2(1^-酮(0.102 g, 0.298 mmol)、前面的A^,iV,4-三曱基-3-(4,4,5,5-四曱基-l，3，2-二氧硼 杂环戊烷-2-基)苯曱酰胺(0.129 g， 0.447 mmol)和K2C03 (0.123 g, 0.894 mmol) 溶解于二喝烷(6 mL)和水(1.2 mL)中。混合物使用氩气除气30分钟，加入四 (三苯基膦)合钯(O) (0.026 g, 0.022 mmol)。混合物随后在氩气和95°C下加热
11318 h。抽出溶剂，水处理后，粗产物在硅胶(15 g)上快速色谱法分离，用EtOAc
/ CH2C12梯度洗脱得到标题化合物，为白色无定形固体。mp 144-147°C。
LC-MS m/z 470 (M+H)+, 2.02 min (保留时间)。
在此将本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于各种专利和专利申
请引入作为参考，就好像每篇单独出版物中的全部内容被具体和单独？ I入作 为参考一样。
前面的描述对包括优选实施方案在内的本发明进行了充分的公开。对本 文所具体公开的实施方案进行的各种改变和改进均在后面权利要求书的范
围之内。不需要进一步的详尽描述，据信本领域技术人员使用前面的说明就 可以最大程度地利用本发明。因此，本文中的实施例只能被理解为示例性说 明，而并非以任何方式对本发明构成限制。要求给予独占权或特权保护的本 发明实施方案如后文所限定。
权利要求
1.下式的化合物其中G1是CH2或NH；G2是CH或氮；Rx是氯、溴、碘或O-S(O)2CF3；Rg是C1-10烷基；m是0或者具有数值1或2的整数；R3是C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、杂环基或杂环基C1-10烷基，其中每个上述基团可以任选被取代。
2. 根据权利要求i的化合物，其是式(n)化合物。
3. 根据权利要求1的化合物，其是式(IIa)化合物。
4. 根据权利要求1的化合物，其中Rg是曱基。
5. 根据权利要求4的化合物，其中m是0。
6. 根据权利要求4的化合物，其中m是1。
7. 根据权利要求1的化合物，其中Rx是氯。
8. 根据权利要求1的化合物，其中R3是任选被取代的芳基。
9. 根据权利要求8的化合物，其中R3在各种情况下独立地任选^^皮下述 基团取代一次或多次卤素、Ci-io烷基、羟基、Ci^o烷氧基、氰基、硝 基、氨基或囟代C^o烷基。
10.根据权利要求9的化合物，其中R3是独立地被氟、氯或甲基取代一 次或多次的苯基。
11. 根据权利要求8的化合物，其中R3是苯基、4-三氟曱基-苯基、2-氟苯基、2，6-二氟-苯基、2，4-二氟-苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、或2,6-二 曱基苯基。
12. 根据权利要求1的化合物，其是4-氯-8-(4-三氟曱基-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2,3-，密啶-7-酮； 4-氯-8-(4-三氟曱基-苯基)-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3 - J]嘧啶-7-酮； 4-氯-8-(2,4-二氟-苯基)-2-曱硫基-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酮； 4-氯-8-(2，4-二氟-苯基)-2-曱基亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酮； 4-氯-8-(2，6-二氟-苯基)-2-曱硫基-8H-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酮；以及 4-氯-8-(2，6-二氟-苯基)-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶-7-酮。
13. 下式的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>其中Gl是CH2或NH; G2是CH或氮；Rx是氯、溴、碘或0-S(0)2CF3;X是R2 、OR2， 、S(0)mR2， 、(CH2)n,N(Ru)S(0)mR2，、 (CH2)n，N(Ru)C(0)R2， 、(CH2)n,NR4R14或(CH2)n，N(R2,)(R2")或 単i o,)-Rh-NH-C(=N-CN)NRqRq，；Xl是N(Rn)、 O、 S(O)m或CRK)R20;Rh选自任选被取代的Ci_io烷基、-CH2-C(0)-CH2-、 -CH2CH2-O-CH2-CH2-、 -CH2-C(O)N(R10，)CH2-CH2-、 -CH2-N(R10,)C(O)CH2-、 -CH2-CH(ORio，)-CH2、画012-(:(0)0-012-0^2-或-(:1^2画(:112- 0-C(0)CH2-;Rq和Rq'在各种情况下独立地选自氢、Ci—io烷基、C3-7环烷基、C3-7 环烷基C^io烷基、C5-7环烯基、C5_7环烯基-C^o烷基、芳基、芳基C^o 烷基、杂芳基、杂芳基C^o烷基、杂环基或杂环基C^-io烷基，其中除氬以外上述所有基团任选被取代，或者Rq和Rq,和与它们相连的氮一起形成5-7元任选被取代的环，所述环可以含有选自氧、氮或硫中的其它杂原子； R2是氢、CM0烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基CM0烷基、杂芳基、杂芳基C^o烷基、杂环基或杂环基C^o烷基，其中除氢以外每个上述基团可以任选被取代；或者R2是基团(CR10R20)q，Xl(CRK)R20)qC(AO(A2)(A3)或C(AD(A2)(A3);R2，是氢、Cu()烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基Ci_10烷基、杂芳基、杂芳基Cuo烷基、杂环基或杂环基C^o烷基，其中除氢以外每个上述基团可以任选被取代；R2，，是氢、Ci_10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、芳基、芳基C^io烷基、杂芳基、杂芳基Cuo烷基、杂环基或杂环基Cwo烷基，其中除氢以外上述基团可以任选被取代；或者其中R2"是基团(CR丄oR20)tX!(CRi()R2o)qC(Ai)(A2)(A3);Ai是任选被取代的C^o烷基、杂环基、杂环基Cuo烷基、杂芳基、 杂芳基Ci.K)烷基、芳基或芳基C^o烷基；A2是任选被取代的Ci-io烷基、杂环基、杂环基Cuo烷基、杂芳基、 杂芳基Ci^o烷基、芳基或芳基C^io烷基；A3是氩或者是任选被取代的CMo烷基；R3是Cno烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Cwo烷基、芳基、芳基 Ci-K)烷基、杂芳基、杂芳基(^_10烷基、杂环基或杂环基C^o烷基，其 中每个上述基团可以任选被取代；R4和Rl4各自独立地选自氢、C^io烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基 C丄-4烷基、芳基、芳基-C"4烷基、杂环基、杂环基C^4烷基、杂芳基或 杂芳基C^-4烷基，其中除氢以外每个上述基团可以任选被取代；或者R4和 Rl4和与它们相连的氮一起形成任选被取代的4-7元杂环，所述环任选含有 选自氧、硫或氮中的其它杂原子；RlO和R20独立地选自氢或Ci_4烷基；R40，在各种情况下独立地选自氢或Ci_4烷基； RU独立地选自氲或(^_4烷基；n，在各种情况下独立地选自0或者具有数值1-10的整数； m在各种情况下独立地选自0或者具有数值1或2的整凄t;q是0或者具有数值1-10的整数； q，是0或者具有数值l-6的整数；或者 t是具有数值2-6的整数。
14. 根据权利要求13的化合物，其是式(III)化合物。
15. 根据权利要求13的化合物，其是式(IIIa)化合物。
16. 根据权利要求13的化合物，其中Rx是氯。
17. 根据权利要求13的化合物，其中R3是任选被取代的芳基。
18. 根据权利要求17的化合物，其中R3在各种情况下独立地任选被下 述基团取代一次或多次卤素、C^o烷基、羟基、CM0烷氧基、氰基、 硝基、氨基或卣代C^o烷基。
19. 根据权利要求18的化合物，其中R3是独立地被氟、氯或曱基取代 一次或多次的苯基。
20. 根据权利要求18的化合物，其中R3是苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氟苯基、2,6-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2-氯苯基、2-曱基苯基或2,6-二曱 基苯基。
21. 根据权利要求13的化合物，其中X是R2,以及R2是
22.根据权利要求21的化合物，其中八2或A3中的至少一个是被 (CR4()R20)nOR6取代的Cwo烷基；并且其中 n是O或者具有数值1-10的整数； m是0或者具有数值1或2的整数；R6独立地选自氢、Ci_io烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂环基CM0 烷基、芳基、芳基Cuo烷基、杂芳基或杂芳基C^o烷基，其中除氢以外上述基团在各种情况下可以独立地任选被下述基团取代一次或多次囟素； 羟基；羟基取代的C^o烷基；Ci-io烷氧基；面代C^o烷氧基；S(O)m 烷基；C(O); NR4'Rl4'; Ci-io烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基Ci_10烷基；卣代c^o烷基；未被取代的芳基或芳烷基或者被卣素、羟基、羟基取代的烷基、Ci-io烷氧基，S(O)m烷基、氨基、单&二Ch4烷基取代的氨基、 烷基或CF3取代一次或两次的芳基或芳烷基；R4'和Rl4'在各种情况下各自独立地选自氢或烷基，或者R4'和Rl4' 可以和与它们相连的氮一起环化形成任选一皮取代的5-7元环，所述环任选含 有选自氧、硫或NR9，中的其它杂原子；以及R9，在各种情况下独立地选自氢或Ci_4烷基。
23. 根据权利要求21的化合物，其中Xi是N(Rk)')， q是1或2, q'是 0以及R6是氪。
24. 根据权利要求3的化合物，其中X是(CH2)n'NR4Ri4或 (CH2)n'N(R2，)(R2")。
25. 根据权利要求24的化合物，其中X是(CH2)n'NR4R14，以及R4和 R44独立地选自氢、任选被取代的Cwo烷基、任选被取代的芳基、任选被 取代的芳基-Ci—4烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环基q—4烷
26. 根据权利要求25的化合物，其中该CM0烷基在各种情况下可以独 立地被NR4'R14';卣素、羟基、烷氧基、C(0)NR4'Rl4';或NR4'C(0)Ci_io 烷基取代一次或多次；并且其中R4'和Rl4'在各种情况下独立地选自氢或Ci_4烷基，或者R4'和Ri4'和 与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，所述环任选含有选自NR9，的其它杂 原子；以及R9，在各种情况下独立地选自氢或Ci_4烷基。
27. 根据权利要求24的化合物，其中X是(CH2)nN(R2，)(R2"),以及 R2，是任选被取代的C^o烷基、环烷基、杂环基、杂环基C!-K)烷基、杂芳基烷基。
28. 根据权利要求27的化合物，其中除氢以外R2，基团在各种情况下独 立地任选被下述基团取代1-4次Cido烷基、卣代C^io烷基、(:2_10链 烯基、C2_i0炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、C5-7环烯基、 C5_7环烯基C^o烷基、卤素、-C(O)、氰基、硝基、芳基、芳基C^o烷 基、芳基、芳基Cuo烷基、杂环基、杂环基C^o烷基、杂芳基、杂芳基 Cw。烷基、(CR10R20)nOR6、 (CR10R20)nSH 、 (CR10R20)nS(O)mR7 、 (CR10R20)nN(Rl0')S(O)2R7、 (CR1()R20)nNReRe，、 (CRK)R2。)nNReRe，C!一4 烷基NReRe， 、 (CR10R20)nCN 、 (CR10R20)nS(O)2NReRe，、 (CR1()R20)nC(Z)R6 、(CR1()R20)nOC(Z)R6 、(CR10R20)nC(Z)OR6 、(CR10R20)nC(Z)NReRe， 、 (CR1()R20)nN(R10，)C(Z)R6 、(CR10R20)nN(R10，)C(=N(R10,))NReRe， 、 (CRloR20)nC(=NOR6)NReRe,、 (CR4 0R20)nOC(Z)NReRe， 、(CR丄()R20)nN(1^ 0,)C(Z)NReRe， 或 (CR1()R2o)nN(Ri0')C(Z)OR7;并且其中R6在各种情况下独立地选自氢、Clio烷基、C3-7环烷基、杂环基、 杂环基Cuo烷基、芳基、芳基C^K)烷基、杂芳基或杂芳基Cuo烷基，其中除氢以外每个上述基团任选被取代；R7在各种情况下独立地选自Cl-6烷基、芳基、芳基Cl-6烷基、杂环 基、杂环基Cl-6烷基、杂芳基或杂芳基Cl-6烷基，其中每个上述基团可以 任选被取代；Re是Re，在各种情况下各自独立地选自氢、d-4烷基、C3-7环烷基、 C3-7环烷基Ci—4烷基、芳基、芳基-C!—4烷基、杂环基、杂环基C!-4烷基、 杂芳基或杂芳基Cb4烷基；或者Re和Re，和与它们相连的氮一起形成任选 被取代的4-7元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或氮中的其它杂原子；以 及其中除氢以外每个上述基团在各种情况下可以独立地-波下述基团取代 1-4次卤素；羟基；羟基取代的(^-10烷基；烷氧基；卤代CM0烷氧基；氨基、单&二C"4烷基取代的氨基、S(O)mRf,; C(O)Rj; C(O)ORj; (CRloR20)nN(Rio')C(Z)OR7 ; (CR10R20)nN(R10，)C(Z)NRdRd，； C(0)NR4'Rl4'; NR4'C(O)Ci_10烷基；NR4'C(O)芳基；氰基；硝基；C^o烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基Ci_io烷基；卣代Ci—io》克基；芳基、芳基C"4烷基、杂环基、杂环基CM烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并 且其中上述含有芳基、杂环基和杂芳基的基团在各种情况下可以独立地任选 被下述基团取代l-2次卣素、C"4烷基、羟基、羟基取代的C^4烷基、 C^o烷氧基、S(O)m烷基、氨基、单&二C"4烷基取代的氨基、Ci_4烷基 或CF3;Rf在各种情况下独立地选自C^o烷基、芳基、芳基C^o烷基、杂芳 基、杂芳基Cuo烷基、杂环基或杂环基C^o烷基，并且其中上述基团均 可以任选被取代；R4'和Rl4'在各种情况下各自独立地选自氢或Ci_4烷基，或者R4'和Rl4' 可以和与它们相连的氮一起环化形成5-7元环，所述环任选含有选自氧、硫或NR9，中的其它杂原子；Rj在各种情况下独立地选自氢、Ci-4烷基、芳基、芳基Ci—4烷基、杂 芳基、杂芳基C!-4烷基、杂环基或杂环基C!-4烷基，并且其中除氢以外上 述基团可以任选被取代；以及n在各种情况下独立地选自0或者具有数值1-10的整数。
29. 根据权利要求27的化合物，其中R2，是独立地被Cuo烷基、芳 基、芳烷基、(CR10R20)nNReRe^(CR10R20)nN(R10,)C(Z)OR7取代一次或多次的杂环基或杂环烷基。
30. 根据权利要求13的化合物，其中(CH2)nN(R2，)(R2，，)基团是l-(苯基甲基)-4-哌啶胺、2-[4-(苯基曱基)-l-哌。秦基]乙胺、2-(l-哌啶基)乙胺、2-(1-曱基-2-吡咯烷基)乙胺、l-[(苯基曱基)-3-吡咯烷基]胺、3-[(l-吡咯烷基)丙基] 胺、3-[(六氢-lH-氮杂萆-l-基)丙基]胺、(l-曱基4-哌啶基)胺、3-[(4-吗啉基) 丙基]胺、3-[(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]胺、2-[(4-吗啉基)乙基]胺、2-[(l-吡咯 烷基)乙基]胺或[(1 -乙基-2-吡咯烷基)甲基]胺。
31. 根据权利要求13的化合物，其中R2，是被(CR4oR20)nNReRe，或 (CRioR20)nNReRe，Ci_4烷基NReRe，取代的Ci_io烷基。
32. 根据权利要求31的化合物，其中Re和Re，独立地选自曱基、乙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
33. 根据权利要求13的化合物，其中(CH2)nN(R2，)(R2，，)是3-(二曱基氨基)丙基(曱基)胺、3-(二乙基氨基)丙胺、丙胺、(2,2-二曱基丙基)胺、(2-羟基 丙基)氨基、2-(二曱基氨基)乙胺、2-(二曱基氨基)乙基(曱基)胺、3-(二曱基氨 基)丙胺、2-(二曱基氨基)乙基(曱基)胺、3-(二乙基氨基)丙胺、2-(曱氨基)乙 胺、[(l-曱基乙基)氨基]乙胺、3-(二乙基氨基)丙胺、3-(二丁基氨基)丙胺、3-[(1-曱基乙基)氨基]丙胺、3-(l，l-二曱基乙基)氨基丙胺、3-(二曱基氨基)-2,2-二 曱基丙胺、4-(二乙基氨基)-l-曱基丁基胺或3-[[3-(二曱基氨基)丙基]-(曱基)氨基]丙基(曱基)胺。
34. 根据权利要求13的化合物，其中R3在各种情况下是独立地任选被下述基团取代一次和多次的芳基卤素、硝基、Cuo烷基、卤代C^o烷 基、C2-l0链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Cpio烷基、C5-7 环烯基、C5画7环烯基C^o烷基、(CR10R20)nOR6、 (CR10R20)nSH、 (CR10R20)nS(O)mR7、 (CR1()R20)nN(R1(),)S(O)2R7、 (CR10R20)nNR16R26、(CRl。R20)nCN 、(CR10R20)nS(O)2NR16R26 、(CR10R20)nC(Z)R6 、 (CR1()R20)nOC(Z)R6、 (CR10R20)nC(Z)OR6、 (CR10R20)nC(Z)NR16R26 、 (CR10R20)nN(R10')C(Z)R6 、(CRK)R20)nN(Rw)CeN(Rw))NRi6R26 、 (CR10R20)nOC(Z)NR16R26、 (CR1()R20)nN(R10,)C(Z)NR16R26 或 (CR10R20)nN(RI0')C(Z)OR7;并且其中R6独立地选自氢、Ci—io烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂环基CM0 烷基、芳基、芳基Cuo烷基、杂芳基或杂芳基Cuo烷基，并且其中除氢 以外上述基团可以任选被取代；R7是Cl-6烷基、芳基、芳基Ci-6烷基、杂环基、杂环基Ci-6烷基、 杂芳基或杂芳基Ci-6烷基；并且其中每个上述基团可以任选被取代； RlO，在各种情况下独立地选自氢或C^4烷基； RlO和R20在各种情况下独立地选自氢或Ci_4烷基； Rl6和R26各自独立地选自氢或Ci_4烷基；或者Rl6和R26和与它们相连的氮一起形成未被取代或被取代的4-7元杂环，所述环任选含有选自氧、 硫或NR9，中的其它杂原子 ，R9，在各种情况下独立地选自氢或C!-4烷基；n在各种情况下独立地选自0或者具有数值1-10的整数；m独立地选自0或者具有数值1或2的整数；Z在各种情况下独立地选自氧或硫。
35. 根据权利要求33的化合物，其中R3是任选被取代的苯基。
36. 根据权利要求35的化合物，其中苯环上的任选取代基在各种情况下 独立地选自卤素、Ci_10烷基、(CR10R2o)nOR6 、氰基、硝基、 (CR10R20)nNRi6R26或卣代Ci-io烷基。
37. 根据权利要求24的化合物，其中苯基被卣素、羟基、烷氧基、氨基 或CF3取代一次或多次。
38. 根据权利要求36的化合物，其中R3是苯基、4-三氟曱基-苯基、2-氟苯基、2,6-二氟-苯基、2，4-二氟-苯基、2-氯苯基、2-曱基苯基或2，6-二曱 基苯基。
39. 根据权利要求13的化合物，其是2-(羟基-羟曱基-乙氨基)-4-氯-8-(4-三氟曱基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-《嘧 啶-7-酮；2-(羟基-羟曱基-乙氨基)-4-氯-8-(2，4-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶 -7-酮；以及2-(羟基-羟曱基-乙氨基)-4-氯-8-(2，6-二氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-《嘧啶 -7-酮。
40. 根据权利要求13的化合物，其是4-氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-{[2-羟基-1-(羟曱基)乙基]-氨基}吡啶并[2，3-《嘧 咬-7(8H)-酮；4-氯-2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[2，3-《嘧啶 -7(8H)-酮；4- 氯-8-(2,6-二氟苯基)-2-(4-甲基-l,4'-联哌啶-r-基)吡啶并[2，3-^]嘧啶 -7卿-酮；5- 氯-7-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-1-(2,6-二氟苯基)-3,4-二氢嘧啶并 [4,5-J]嘧啶-2( 1 H)-酮三氟乙酸盐；5-氯-l-(2，6-二氟苯基)-7-[4-(l-吡咯烷基)-l-哌啶基]-3，4-二氢嘧啶并 [4,5-《嘧啶-2(lH)-酮；或5-氯-1-(2，6-二氟苯基)-7-{[2-(二曱基氨基)乙基]氨基}-3，4_二氢嘧啶并 [4,5-《嘧咬-2(lH)-酮。
41. 下式的化合物Ry是溴、碘、0-S(0)2CF3;以及Rg是Ci一io烷基。
42. 根据权利要求41的化合物，其中Rg是甲基。
43. 制备根据权利要求1的其中m = 0,以及Gl或G2是CH的式(II) 和(IIa)化合物的方法，所述方法包括将下式化合物其中<formula>formula see original document page 11</formula>其中Ry是氯、溴、碘、0-S(0)2CF3;以及 Rg是Ci — io烷基；与蹄烃形成试剂在适宜碱中反应得到式(IIa)化合物，以及任选还原得到式(II) 化合物。
44. 根据权利要求43的方法，其中所述烯烃形成试剂选自(甲氧羰基甲 基)膦酸双(2，2，2-三氟乙基)酯、(乙氧羰基曱基)膦酸双(2，2，2-三氟乙基)酯、 (异丙氧羰基曱基)膦酸双(2，2，2-三氟乙基)酯、(二乙氧基磷酰基)-乙酸甲酯、 (二异丙氧基-磷酰基)-乙酸甲酯、(二苯氧基-磷酰基)-乙酸曱酯、(二乙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯、(二异丙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯或(二苯氧基-磷酰基)-乙 酸乙酯。
45. 根据权利要求44的方法，其中所述碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基 乙胺或吡咯烷酮或者它们的组合。
46. 根据权利要求43的方法，其中所述方法进一步包括有机溶剂。
47. 根据权利要求46的方法，其中所述溶剂是氯仿、二氯曱烷、乙腈、 曱笨、DMF或n-甲基吡咯烷或者它们的组合。
48. 根据权利要求43的方法，其中所述烯烃形成试剂是(曱氧羰基曱基) 膦酸双(2,2,2-三氟乙基)酯，以及所述碱是三乙胺。
49. 根据权利要求43的方法，其中Rx是氯。
50. 根据权利要求43的方法，其中Rg是甲基。
51. 根据权利要求43的方法，所述方法进一步包括将式(II)或(IIa)化合 物与氧化剂反应得到相应的式(II)或(IIa)的砜或亚砜或者它们的混合物。
52. 根据权利要求51的方法，其中所述氧化剂是3-氯过笨曱酸、过氧 化氢、高碘酸钠、高石典酸钾、过硫酸氢钾、Os04、催化性叔胺7V-氧化物、 过酸、氧气、臭氧、有机过氧化物、无机过氧化物、高锰酸钾、高锰S交锌、 过^i酸钾或过氯酸钠或者过氧化氪和鴒酸钠、乙酸或过氯酸钠的组合。
53. 制备根据权利要求1的其中m = 0，以及Gl或G2是CH的式(II)或(IIa)化合物的方法，所述方法包括将下式化合物<formula>formula see original document page 12</formula>其中Ry是氯、溴、碘、0-S(0)2CF3;以及 Rg是C"io烷基；与酰化试剂在有机溶剂中反应得到式(IIa)化合物，以及任选还原得到式(II) 化合物。
54. 根据权利要求53的方法，其中所述酰化试剂是乙酸酐或乙酰氯。
55. 根据权利要求53的方法，其中所述溶剂是氯仿、四氢呋喃、二氯曱 烷、乙腈、曱苯、DMF、 n-曱基吡咯烷或二p恶烷或者它们的组合或混合物。
56. 根据权利要求53的方法，其中Rx是氯。
57. 根据权利要求53的方法，所述方法进一步包括将式(II)化合物与氧 化剂反应得到相应的式(II)的砜或亚砜或者它们的混合物。
58. 根据权利要求57的方法，其中所述氧化剂是3-氯过笨曱酸、过氧 化氢、高碘酸钠、高碘酸钾、过硫酸氢钾、Os04、催化性叔胺7V-氧化物、 过酸、氧气、臭氧、过氧化物、有机过氧化物、高锰酸钾、高锰酸锌、过硫 酸钾或过氯酸钠。
59. 制备根据权利要求7的式(III)或(nia)化合物的方法，所述方法包括 将根据权利要求1的式(II)或(IIa)化合物与化合物X-Y在无水有机溶剂中反 应得到式(III)化合物，在化合物X-Y中，x同式(m)化合物定义，以及Y是 NH2、 NH(R1())、 OH或SH，条件是a) X是R2以及R2是氢、Ci — io烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、 芳基、芳基C^K)烷基、杂芳基、杂芳基CbK)烷基、杂环基或杂环基(^-K)烷基；或者b) X是(CH2)n，N(R10，)S(O)mR2， 、(CH2)n，N(R10，)C(O)R2，、 (CH2)n，NR4Rl4、 (CH2)n，N(R2，)(R2，，)，以及n，大于2。
60. 根据权利要求59的方法，其中所述溶剂是二氯曱烷、氯仿、乙腈、 苯、THF、己烷、乙醚、叔丁基曱基醚、DMSO、 DMF、曱苯、DMF、丙酮、n-曱基-他咯烷或二"恶烷或者它们的组合或混合物。
61. 根据权利要求59的方法，所述方法进一步包括碱。
62. 根据权利要求61的方法，其中所述碱是三乙胺、二异丙基乙胺、 NaH、 n-Buli、叔-BuLi、叔-BuOK、 Li2C03、 Cs2C03或吡咬。
63. 制备根据权利要求7的式(ni)或(nia)化合物的方法，所述方法包括 将根据权利要求1的式(II)或(IIa)化合物与化合物X-Y在不含亲核基团的无水有机溶剂中反应得到式(m)或(nia)化合物，在化合物x-y中，x同式(m) 化合物定义，以及Y是氢、金属、硼酸衍生物或三烷基锡衍生物；条件是 当Y是氢时，贝'Ja) X= or2，，或X是S(0)mr2,(以及m=0);或b) X是(CH2)n，N(R10')S(O)mR2， 、 (CH2)n，N(R10')C(O)R2，、(CH2)n，NR4Rl4或(CH2)n，N(R2,)(R2，，)以及n' =0;或c) X=R2以及R2 = (CRK)R20)q，Xl(CRK)R20)qC(A!)(A2)(A3), q，=0, 以及Xi是N(Rio，)、 O、 S(O)m以及m二0。d) 此时X是N(Rio，)-Rh-NH-C(二N-CN)NRqRq，；以及当Y是金属例如Li、 Mg或者任何其它适宜的金属或金属络合物时，则 a)X是R2，以及R2是Ci—io烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Cuo 烷基、芳基、芳基C^o烷基、杂芳基、杂芳基C^o烷基、杂环基或杂环 基Ci — K)烷基；以及当Y是硼酸、(B(OH)2)或硼酸酯衍生物时a)X=R2，以及Rf芳基或杂芳基；以及 当Y是三烷基锡衍生物例如(Ci.4烷基)sSn时，贝'J a)X=R2,以及R^芳基或杂芳基。
64. 根据权利要求63的方法，其中所述无水有机溶剂选自CH2C12、氯 仿、CH3CN、苯、THF、己烷、乙醚、叔丁基甲基醚、DMSO、 DMF和曱苯。
65. 根据权利要求63的方法，所述方法进一步包括碱。
66. 根据权利要求65的方法，其中所述碱是三乙胺、二异丙基乙胺、 NaH、 n陽Buli、叔-BuLi、叔-BuOK、 Li2C03、 Cs2C03或吡啶。
67. 制备本文所述的式(I)和(Ia)化合物的方法，所述方法包括将根据权利 要求7的式(III)或(nia)化合物与选自芳基硼酸、杂芳基硼酸或者它们的相应 硼酸酯中的偶联试剂及钯催化剂在溶剂中反应得到式(I)或(Ia)化合物。
68. 根据权利要求67的方法，其中所述钯催化剂是四(三苯基膦)合钯 (0)、 PdCl2、 Pd(OAc)2、 (CH3CN)2PdCl2、 Pd(dppf)2或[U，-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(^)。
69. 根据权利要求68的方法，其中所述钯催化剂是四(三苯基膦)合钯(0)。
70. 根据权利要求67的方法，其中所述溶剂是二嚅烷、THF、 DMF、 DMSO、 NMP、丙酮、水或者它们的组合或混合物。
71. 根据权利要求70的方法，其中所述溶剂是THF和H20或者二喝烷 和H20。
72. 根据权利要求67的方法，所述方法进一步包括碱。
73. 根据权利要求72的方法，其中所述碱是NaHC03、 KHC03、 Na2C03、 K2C03 、 KOAc或者它们的组合或混合物。
74. 根据权利要求72的方法，其中所述碱是K2C03或KOAc或者它们 的组合或混合物。
75. 根据权利要求67的方法，其中所述芳基硼酸是R,B(OH)2、 R,B(0-Ci.4烷基)2或/0—(CR10R20)r其中R10和R2。独立地选自氢或Ci-4烷基； r是具有数值2-6的整数；以及 R,是任选被取代的苯基。
76. 根据权利要求75的方法，其中苯环在各种情况下独立地被下述基团 取代一次或多次卣素、Ci_4烷基、卣代Ci_4烷基、氰基、硝基、 (CRl0R20)v祖dRd，、 (CRl0R20)v，C(O)Rl2、 SR5、 S(O)R5 、 S(0妙5或 (CRl0R20)v，ORl3 、 (CRioR20)vC(Z)NR4Ri4 、 (CRl。R20)vC(Z)OR8 、 (CRi。R20)vCORa' 、 (CRl()R20)vC(O)H 、 ZC(Z)Ru 、 N(R10,)C(Z)Ril 、 N(Ri0，)S(O)2R7 、 C(Z)N(Rl0，)(CRl0R20)vRb 、 C(Z)O(CRl()R20)vRb 、顺0,)C(Z)(CRl0R20)vRb ; N(Rio，)C(Z)N(Rio,)(CRl。R20)vRb ; 或 N(Rio，)OC(Z)(CRioR20)vRb;并且其中Ra'是Ci—4烷基、卤代Ci-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷 基、C5-7环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基Q-4烷基、杂 环基、杂环基Cm烷基、(CRl0R20)vOR7、(CRi0R20)vS(O)mR7、(CRl0R20)v N(Ri0，)S(O)2R7或(CRl0R20)vNR4Rl4;并且其中该芳基、芳烷基、杂芳基、 杂芳基烷基可以任选被取代；Rb是氬、C^o烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Cuo烷基、芳基、 芳基Cuo烷基、杂芳基、杂芳基Cuo烷基、杂环基或杂环基Cuo烷基， 除氢以外上述基团都可以任选被取代；Rd和Rd，各自独立地选自氢、烷基、C3-5环烷基、C3-5环烷基 Ci_4烷基，或者Rd和Rd，和与它们相连的氮一起形成任选被取代的5-6元 杂环，所述环任选含有选自氧、硫或NR9，中的其它杂原子，并且其中为Ci-4 烷基、C3-6环烷基、C3_6环烷基烷基的Rd和Rd，基团，以及R4和 Rl4环化的环任选被取代；R7是Ci-6烷基、芳基、芳基Ci-6烷基、杂环基、杂环基Ci-6烷基、 杂芳基或杂芳基C i -6烷基；其中每个上述基团可以任选被取代；R8在各种情况下独立地选自氢、C^4烷基、卤代Ci-4烷基、C2-4链 烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Cl-4烷基、C5-7环烯基、C5-7 环烯基Ci—4烷基、芳基、芳基Ci—4烷基、杂芳基、杂芳基Ci—4烷基、杂 环基或杂环基Ci-4烷基，其中除氢以外上述基团在各种情况下可以独立地 任选被取代；R9，在各种情况下独立地选自氢或Ci_4烷基；m在各种情况下独立地选自0或者具有数值1或2的整数； v在各种情况下独立地选自0或者具有数值1-2的整数； v，在各种情况下独立地选自0或者具有数值1或2的整数； R4和R14在各种情况下各自独立地选自氢、Cido烷基、C3-7环烷基、 C3-7环烷基C!—4烷基、芳基、芳基-CL4烷基、杂环基、杂环基CL4烷基、 杂芳基或杂芳基C^-4烷基；或者R4和Rl4和与它们相连的氮一起形成未 被取代或被取代的4-7元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或氮中的其它杂 原子；并且其中除氲以外所有上述基团都任选被取代；R4'和Ri4'在各种情况下各自独立地选自氢或Ci_4烷基，或者R4'和Rl4' 可以和与它们相连的氮一起环化形成任选被取代的5-7元环，所述环任选含 有选自氧、硫或NR9，中的其它杂原子；R5在各种情况下独立地选自氢、d-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或 NR4，Rl4，，除了基团SR5是SNR4，Rl4，、 S(O)2R5是SO2H以及S(O)R5是 SOH以外；RlO和R20在各种情况下独立地选自氢或Ci_4烷基； RlO，在各种情况下独立地选自氢或C^4烷基； RU在各种情况下独立地选自氢或Ci_4烷基；R42在各种情况下独立地选自氢、Ci—4烷基、囟代C^-4烷基、C2-4链 烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Ci-4烷基、C5-7环烯基、C5-7 环烯基Ci—4烷基、芳基、芳基Ci—4烷基、杂芳基、杂芳基Cb4烷基、杂 环基或杂环基Ci_4烷基，并且其中除氢以外上述基团可以任选被取代；以 及Rl3在各种情况下独立地选自氢、Ci—4烷基、囟代C^-4烷基、C2-4链 烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Ci-4烷基、C5-7环烯基、C5-7 环烯基Ci-4烷基、芳基、芳基C!—4烷基、杂芳基、杂芳基C^4烷基、杂 环基或杂环基C!-4烷基，其中除氢以外每个上述基团可以任选被取代。
77. 根据权利要求76的方法，其中苯环在各种情况下独立地被下述基团 取代一次或多次卣素、Ci—4烷基、面代Ci-4烷基、SR5、 S(0)R5、 S(O)2R5、 (CRl0R20)v，ORi3 、 (CRioR20)vC(Z)NR4Rl4 、 C(Z)N(R10，)(CRl()R20)VRb 和(CRl0R20)vC(Z)OR8。
78. 根据权利要求77的方法，其中R8是氢或烷基，R13是氢或 C丄—4烷基例如曱基；Rb适合是氢、Ci-4烷基、芳基或杂芳基。
79. 根据权利要求78的方法，其中苯环被下述基团取代2-甲氧基、3-甲氧基、4-曱氧基、2-氯、3-氯、4-氯、2-氟、3-氟、4-氟、4-二氟、2,4,6-三氟、3,4-二氟、3，5画二氟、2-曱基-4-氟、2-曱基-4-氯、2-曱硫基、3-曱硫基、 4-曱硫基、2-苯基、3-苯基、4-苯基、2-甲基、3-曱基、4-曱基、3-氟-4-苯基、 2-羟基、3-羟基、4-羟基、2-曱磺酰基、3-曱磺酰基、4-甲磺酰基、3-N-环丙 基酰胺、2-曱基-3-氟-5-N-环丙基酰胺、2-C(0)OH、 3-C(0)OH、 4-C(0)OH、 2-曱基-5-C(0)OH 、 2-曱基-3-C(0)OH 、 2-曱基-4-C(0)OH 、 2-曱基-3-F-5-C(0)OH、 4-F-苯基-l-酰胺、2-乙基-5-C(0)OH、 2-乙基-3-C(0)OH、 2-乙基-4-C(0)OH、 2-曱基-5-二曱基酰胺、2-曱基-4-二曱基酰胺、5-二曱基酰 胺和4-二曱基酰胺。
80. 根据权利要求77的方法，其中苯基在各种情况下独立地被鹵素、 Cm烷基或卣代Ci_4烷基二取代。
81. 根据权利要求75的方法，其中芳基是苯基、2-曱基-4-氟苯基、2-曱基苯基、2-氯苯基、2-氟苯基或2-曱基-3-氟苯基、2-曱基-4-氟苯基和2-曱基-4-氯苯基。
82. 根据权利要求75的方法，其中苯基在4-或5-位被 C(Z)N(Ri o，)(CRi 0R20)vRb取代，其中Z是氧，以及Rb是任选被取代的C i _ 10烷基或任选被取代的杂芳基。
83. 根据权利要求82的方法，其中苯环在各种情况下还独立地被卣素、 Ci_4烷基或卣代Ci_4烷基取代一次或多次。
84. 根据权利要求81的方法，其中芳基是4-曱基-,l,3-噻唑-2-基苯曱 酰胺、,(4-氟苯基)-4-曱基苯曱酰胺、4-曱基-7V-异丙基苯曱酰胺或4-曱基-7V-丙基苯甲酰胺。
85. 制备本文所述的式(I)和(Ia)化合物的方法，所述方法包括将根据权利 要求7的式(III)或(IIIa)化合物与R厂ZnBr、 R广ZnCl、 R,-Zn-Rl、 (R^-CuLi, R广Sn(CH3)3、 R广Sn(CH2CH2CH2CH3)3或者其它R广有机金属试剂在有机 溶剂中反应，得到式(I)或(Ia)化合物。
86. 根据权利要求85的方法，其中所述溶剂是二喁烷、THF、 二氯曱烷、 氯仿、苯、己烷、乙醚、叔丁基曱基醚或者它们的组合或混合物。
87. 根据权利要求85的方法，所述方法还包括催化剂。
88. 根据权利要求87的方法，其中所述催化剂是四(三苯基膦)合钯(O)、 PdCl2、 Pd(OAc)2、 (CH3CN)2PdCl2或Pd(dppf)2。
89. 根据权利要求85的方法，其中所述有机金属试剂中的Rr基团是在 各种情况下独立地被下述基团取代一次或多次的苯环卣素、Ci-4烷基、卣 代Ci—4烷基、氰基、硝基、(CRl0R20)v，NRdRd，、 (CRl()R20)v，C(O)Rl2、 SR5、 S(0)R5、 S(0妙5或(CRl。R20)v,ORl3、 (CRloR20)vC(Z)NR4Rl4、 (CRl0R20)vC(Z)OR8、 (CRloR20)vCORa'、 (CRl。R20)vC(O)H、 SR5、 S(0)R5、 S(0妙5、 (CRl0R20)vOR8、 ZC(Z)Ru、 N(R10')C(Z)Ril 、 N(Rl0，)S(O)2R7、<formula>formula see original document page 18</formula>Ra'是C!-4烷基、卤代Ci—4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基Ci-4烷基、杂环基、杂环基Cm烷基、(CRioR20)vOR7、(CRloR20)VS(0)mR7、(CRioR20)vN(Rio，)S(0)2R7或(CRl0R20)vNR4Rl4;并且其中该芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基可以任选被取代；Rb是氢、Ci—io烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Ci_io烷基、芳基、芳基Ci-io烷基、杂芳基、杂芳基cuo烷基、杂环基或杂环基cno烷基，除氢以外上述基团可以任选被取代；Rd和Rd，各自独立地选自氢、Ci_4烷基、C3_5环烷基、C3-5环烷基Ci_4烷基，或者Rd和Rd，和与它们相连的氮一起形成任选被取代的5-6元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或NR9，中的其它杂原子，并且其中为(^_4烷基、C3-6环烷基、C3_6环烷基C!_4烷基的Rd和Rd，基团，以及R4和Rl4环化的环任选纟皮取代；R7是Ci-6烷基、芳基、芳基Ci-6烷基、杂环基、杂环基Ci-6烷基、杂芳基或杂芳基C i-6烷基；并且其中每个上述基团可以任选被取代；R8在各种情况下独立地选自氢、Ci-4烷基、卣代Cp4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Cl-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C^4烷基、芳基、芳基Cp4烷基、杂芳基、杂芳基C^-4烷基、杂环基或杂环基(^_4烷基，其中除氢以外上述基团在各种情况下可以独立地任选被取代；R9，在各种情况下独立地选自氢或d_4烷基；m在各种情况下独立地选自0或者具有数值1或2的整数；v在各种情况下独立地选自0或者具有数值1-2的整数；v，在各种情况下独立地选自0或者具有数值1或2的整数；R4和Rl4在各种情况下各自独立地选自氢、Ci-io烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Ci—4烷基、芳基、芳基-Ci-4烷基、杂环基、杂环基C!—4烷基、杂芳基或杂芳基Cp4烷基；或者R4和Rl4和与它们相连的氮一起形成未被取代或被取代的4-7元杂环，所述环任选含有选自氧、硫或氮中的其它杂原子；并且其中除氬以外所有上述基团任选,皮取代；R4'和Rl4'在各种情况下各自独立地选自氢或Ci_4烷基，或者R4'和Rl4'可以和与它们相连的氮一起环化形成任选被取代的5-7元环.，所述环任选含有选自氧、硫或NR9，中的其它杂原子；R5在各种情况下独立地选自氲、C"4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR4，Rl4，，除了基团SR5是SNR4，Rl4，、 S(O)2R5是SO2H以及S(0)R5是SOH以外；RlO和R20在各种情况下独立地选自氢或Ci-4烷基；RlO，在各种情况下独立地选自氢或Ci_4烷基；Rh在各种情况下独立地选自氢或Ci—4烷基；R42在各种情况下独立地选自氢、Ci-4烷基、卤代Ci-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Cl-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基C^4烷基、芳基、芳基Ci-4烷基、杂芳基、杂芳基C^4烷基、杂环基或杂环基Ci_4烷基，并且其中除氢以外上述基团可以任选被取代；以及Rl3在各种情况下独立地选自氢、Ci—4烷基、卤代C"4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基Ci-4烷基、C5-7环烯基、C5-7环烯基q—4烷基、芳基、芳基q—4烷基、杂芳基、杂芳基Ci—4烷基、杂环基或杂环基C^4烷基，其中除氢以外每个上述基团可以任选被取代。
90. 根据权利要求89的方法，其中苯环在各种情况下独立地被下述基团取代一次或多次囟素、Ci—4烷基、卤代C丄-4烷基、SR5、 S(0)R5、 S(O)2R5、(CRioR20)v，ORl3 、 (CRl()R20)vC(Z)NR4Rl4 、 C(Z)N(R10，)(CRi0R20)VRb和(CRioR20)vC(Z)OR8。
91. 根据权利要求90的方法，其中R8是氢或<^_4烷基，Ru是氢或Ci，4烷基例如曱基；Rb适合是氢、Ch4烷基、芳基或杂芳基。
92. 根据权利要求78的方法，其中苯环被下述基团取代2-曱氧基、3-曱氧基、4-甲氧基、2隱氯、3-氯、4-氯、2-氟、3-氟、4-氟、4-二氟、2，4，6-三氟、3,4-二氟、3,5-二氟、2-曱基-4-氟、2-曱基-4-氯、2-曱硫基、3-曱硫基、4-甲硫基、2-苯基、3-苯基、4-苯基、2-甲基、3-曱基、4-曱基、3-氟-4-苯基、2-羟基、3-羟基、4-羟基、2-曱磺酰基、3-曱磺酰基、4-曱磺酰基、3-N-环丙基酰胺、2-曱基-3-氟-5-N-环丙基酰胺、2-C(0)OH、 3-C(0)OH、 4-C(0)OH、2-甲基-5-C(0)OH 、 2-曱基-3-C(0)OH 、 2-曱基-4-C(0)OH 、 2-曱基-3-F-5-C(0)OH、 4-F-苯基-l-酰胺、2-乙基-5-C(0)OH、 2-乙基-3-C(0)OH、 2-乙基-4-C(0)OH、 2-曱基-5-二曱基酰胺、2-曱基-4-二曱基酰胺、5-二曱基酰胺和4-二曱基酰胺。
93. 根据权利要求89的方法，其中苯环在各种情况下独立地被下述基团取代一次或多次卣素、Ci-4烷基或囟代Ci-4烷基。
94. 根据权利要求93的方法，其中苯基在各种情况下独立地被氟或曱基二取代。
95. 根据权利要求87的方法，其中芳基是苯基、2-曱基-4-氟苯基、2-曱基苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-曱基-4-氯苯基或2-甲基-3-氟苯基。
96. 才艮据权利要求87的方法，其中苯基在4-或5-位#皮C(Z)N(Ri o，)(CRl 0R20)vRb取代，其中Z是氧，以及Rb是任选被取代的C i_! 0烷基或任选被取代的杂芳基。
97. 根据权利要求96的方法，其中苯环在各种情况下还独立地被卣素、烷基或自代Ci_4烷基取代一次或多次。
98. 根据权利要求83的方法，其中芳基是4-曱基-AM，3-噻唑-2-基苯曱酰胺、7V-(4-氟苯基)-4-曱基苯曱酰胺、4-甲基-7V-异丙基苯曱酰胺或4-甲基-,丙基苯曱酰胺。
全文摘要
本发明涉及制备式(II)或(IIa)的2，4，8-三取代吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮药效结构的新方法，其中G1是CH₂或NH；G2是CH或氮；Rx是氯、溴、碘或O-S(O)₂CF₃；Rg是C_1-10烷基；m是0或者具有数值1或2的整数；R₃是C_1-10烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基C_1-10烷基、芳基、芳基C_1-10烷基、杂芳基、杂芳基C_1-10烷基、杂环基或杂环基C_1-10烷基，其中每个上述基团可以任选被取代；所述方法包括将下式化合物，其中Ry是氯、溴、碘、O-S(O)₂CF₃；以及Rg是C_1-10烷基；与烯烃形成试剂在适宜碱中反应，得到其中m＝0的式(II)或(IIa)化合物，然后视需要或希望将硫氧化。
文档编号C07D413/04GK101495475SQ200680018274
公开日2009年7月29日 申请日期2006年3月24日 优先权日2005年3月25日
发明者万泽红, 严洪兴, 杰弗里·贝姆, 詹姆斯·F·卡拉汉 申请人:葛兰素集团有限公司