与抗感染药物联用的芳香族取代的戊二烯酸酰胺的制作方法

专利名称：：与抗感染药物联用的芳香族取代的戊二烯酸酰胺的制作方法
技术领域：
：本发明涉及化学治疗领域，特别是新合成的芳香族酰胺用于增强特定药物生物效能的用途。本发明特别涉及芳香族酰胺合成类似物的制备和用途，用于增强抗感染药物的生物效能。本发明更加特别地涉及结构式la的芳香族酰胺4-烷基-5-(取代的苯基)-2E，4E-戊二烯酰胺，包括其几何异构体和结构式lb和lc的二-和四氢衍生物，其中R表示直链或支链C1到C10烷基，其中，R,、l和R3独立地是表示氢原子或甲氧基或羟基或卣素或硝基的取代基；其中，l取代基定义为氢原子或曱氧基；其中，l和R3—起表示-OCH20-或-OCH2CH20-原子团或-CH2CH2CH20-或-CH2CH2C(CH3)20-原子团;其中，Rs表示氢原子或直链或支链Cl到C8烷基或苯基或千基，l表示氢或Cl到C8直链或支链烷基；其中，NR5R6—起(Rs+R6)表示氨基酸原子团例如丙氨酸基(alaninyl)、亮氨酸基(leucinyl)、苯丙氨酸基(phenylalaninyl)、酪氨酸基(tyrosinyl)、甘氨酰甘氨酸基(glycylglyciny1)、丙氨酰丙氨酸基(alanylalaninyl)，还表示杂环胺原子团例如哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吡咯基、咪唑基、喁唑基，或氨基酸例如脯氨酸基(prolinyl)等，和通过合成领域已知的方法将它们任选地转变为它们的盐。当新的酰胺与抗感染药物联合施用时，增强了药物的生物活性，因而在维持标准剂量该类药物的治疗效果的同时，需要较低的剂量和/或减少了给药次数。本发明合成的分子都是新的，因为它们没有在早先的文献中有过报道。这些新的分子具有增强特定药物生物效能的特性，特别是它们可用于与抗感染药物联用，这除了减少了有效剂量之外还与减少副作用有关。本发明公开的具有这些性质的分子和药学产品/组合是新的，并且在文献或先前的技术中是未知的。
背景技术：
：许多人类疾病起源于病原微生物，病原微生物包括细菌、病毒和真菌。这些病原微生物的存在导致了败血病，上和下呼吸道、CNS、脑膜炎、包括腹膜在内的腹内、生殖泌尿道、皮肤和软组织的严重感染，和各种其它的感染如包括由皮肤癣菌引起的感染在内的全身性真菌病、念珠菌病。在过去的100年中，对抗由如此巨大家族的微生物引起的疾病已经取得了显著的进步，不同化学和生物学性质的无数治疗剂已经可用作短期和长期治疗。这些抗菌剂包括氨基糖甙类，青霉素类，头孢菌素类，大环内酯类，糖肽类，氟喹诺酮类，四环素类，一线和二线抗结核药，抗麻风药，抗病毒药，多烯，三唑和咪唑抗真菌药，例如嘧啶衍生物和甲氧节啶和磺胺甲基异喁唑(sulphamethoxizole)的联合。尽管这些药物对病原细菌和真菌有效，因而用于治疗与这些病原存在相关的疾病病症，但是使用这些药物具有某些局限性并且导致临床忧虑的证据越来越多。导致这种忧虑有多种因素(a)某些菌林的细菌和真菌对一种或多种已知的抗感染药变得逐渐耐药，从而使得通常的或标准的治疗剂量产生了较少的有益效果，(b)抵抗疾病所需要的剂量导致不希望的副作用和毒性，和(c)治疗成本高和患者不顺应。耐药至给药中施用的不合理频率。长期和高剂量治疗也是令人严重忧虑的事情，特别是在孕妇、老人和儿童当中。虽然使抗生素用药合理具体化的方法可帮助緩解微生物耐药性的问题，但是必须找到新的抗微生物药物来抵抗那些对大多数(如果不是所有的)当前可用的抗生素耐药的菌株。像这样，对鉴别新的抗微生物药物有着持续的兴趣，这可以用于进一步补充医学从业者对抗病原微生物的医疗设备。在另一方法中，两种抗感染药以联合产生协同作用的方法联合，即一种抗感染药充当另一种抗感染药的增效剂。这种联合的实例是甲氧千啶-磺胺甲基异喁唑，也称作复方新诺明或TMP-SMX，它是在1968年作为广谱抗微生物药物而使用的。甲氧千啶作为磺酰胺类药物的增效剂被特别地开发从而协同抵抗细菌和延緩细菌耐药性的发展。1:5比率的甲氧节啶磺胺甲基异喁唑获得了大约l:20比率的峰血浆浓度，该浓度是对大多数易感细菌来说最佳的协同比率的血浆浓度(Gutma"T，PediatrInfectDis1984;3:349-57，OlinBR，FactsandComparisons,Inc.1998;權b-409d，CockerillFR，EdsonRS，MayoClinProc1991;66:1260-9)。联合也可以是一种抗感染药和另一种本身没有抗感染性质的化学剂之间的联合，但是当联合时，提高抗感染药物的效力。这种联合的实例是阿莫西林+克拉维酸，更加普遍称作安美汀。阿莫西林是青霉素类型的抗生素。其对不同的细菌有效，例如流感嗜血杆菌、淋球菌、大肠杆菌、肺炎球菌、链球菌和某些葡萄球菌菌林。在化学上，它与青霉素和氨节西林非常相关。在安美汀中克拉维酸加到阿莫西林增强了抗生素抵抗许多其它通常对阿莫西林耐药的细菌的效力。克拉维酸是通过5Yrep"迈yce;ChTO/^eri^发酵产生的。其是结构上与青霉素类相关的P-内酰胺，具有通过阻断P-内酰胺酶活性位点而灭活大量P-内酰胺酶的能力。克拉维酸对临床上重要的质粒介导的p-内酰胺酶特别有效，p-内酰胺酶常常负责对青霉素类和头孢菌素类转移的耐药性。本发明的目的本发明的主要目的是提供新的通式la的芳香族取代的戊二烯酰胺，包括其几何异构体，其lb、lc类似物和/或它们的盐。本发明的另一目的是提供可用作药物生物效能增效剂的新的芳香族取代的戊二烯酰胺。本发明的另一目的是提供制备新的芳香族酰胺的方法。本发明的又一目的是提供无毒的式1化合物。本发明的进一步目的式提供药物组合物，该药物组合物利用了如上所述的有效量的一种或多种式la化合物包括其几何异构体、其类似物或它们的盐和抗感染药物和任选的载体或稀释剂或药学可接受的赋形剂。本发明的另一目的是提供用于治疗由细菌引起的感染的药物组合物。本发明的进一步目的是提供抗感染药剂量需求减少的药物组合物。发明的描述相应地，本发明提供了通式la-c的芳香族取代的戊二烯酰胺，包括其几何异构体、其类似物和/或它们的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，R表示直链或支链C1到C10烷基，RhR2和R3独立地是表示氢原子或甲氧基或羟基或卣素或硝基的取代基；其中，R,取代基定义为氢原子或甲氧基；其中，l和R3—起表示-OCH20-或-OCH2CH20-原子团或-(^2(^20120-或-CH2CH2C(CH3)20-原子团;其中，Rs表示氢原子或直链或支链Cl到C8烷基或苯基或千基，R6是氢原子或Cl到C8直链或支链烷基；其中，肌5116—起015+116)表示氨基酸原子团例如丙氨酸基、亮氨酸基、苯丙氨酸基、酪氨酸基、甘氨酰甘氨酸基、丙氨酰丙氨酸基，还表示杂环胺原子团例如哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌溱基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或氨基酸原子团例如脯氨酸基；虛线表示存在双键或单键。如上所述通式la化合物的结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，R表示直链或支链C1到C10烷基，RhR2和R3独立地是表示氢原子或曱氧基或羟基或卣素或硝基的取代基；其中，l取代基定义为氢原子或甲氧基；其中，112和R3—起表示-OCH20-或-OCH2CH20-原子团或-0120120120-或-CH2CH2C(CH3)20-原子团；其中，Rs表示氩原子或直链或支链Cl到C8烷基或苯基或节基，l是氢原子或Cl到C8直链或支链烷基；其中，冊5116—起(115+1(6)表示氨基酸原子团例如丙氨酸基、亮氨酸基、苯丙氨酸基、酪氨酸基、甘氨酰甘氨酸基、丙氨酰丙氨酸基，也表示杂环胺原子团例如哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嚷基、N-曱基哌溱基、吡咯基、咪唑基、鳴唑基或氨基酸原子团例如脯氨酸基。在本发明的实施方案中，其中的盐是选自盐酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐的药学可接受的盐。相应地，本发明提供了制备通式la-c芳香族取代的戊二烯酰胺的方法，其中制备所述化合物的方法包括如下步骤(i)在持续搅拌和环境温度的条件下，在无水醚或四氢呋喃作为溶剂中，将式2的芳族醛，其中，&、112和R3独立地是表示氢原子或甲氧基或羟基或卣素或硝基的取代基；其中，R,取代基定义为氢原子或甲氧基；其中，R2和R3—起表示-00120-或-00120120-原子团或-CH2CH2CH20-或-CH2CH2C(CH3)20-原子团，与烷基镁卣化物优选乙基镁卣化物或更高同系物反应，制备相应的式3的l-(取代的苯基)链烷醇，其中，Rhl和R3独立地是表示氢原子或甲氧基或幾基或卣素或硝基的取代基；其中，R4取代基定义为氢原子或曱氧基；其中，R2和R3—起表示-0CH20-或-OCH2CH20-原子团或-CHzCH2CH20-或-CH2CH2C(CH3)20-原子团，R表示直链或支链C1到C10烷基；(ii)在0-IOC下，用二甲基甲酰胺和磷酰氯混合物处理式3化合物20-80小时，制备式4的2-烷基-(取代的苯基)-2E-丙烯醛，其中，R表示直链或支链Cl到C10烷基，Id到R4是如上所述的取代基/原子团；(iii)在碱的存在下，在5-80。C的温度范围内将式4化合物与Wi11ig试剂反应1-120小时，WUtig试剂由三苯基膦与溴代烷基醋酸盐制备，接着通过常规方法分离戊二烯酸酯粗品，在碱溶液中水解得到式6的2-烷基-(取代的苯基)-2E-4E-戊二烯酸或其几何异构体，其中，R、Ri到1是如上所述的取代基/原子团；(iv)使用亚硫酰氯将式6的戊二烯酸转变为相应的酰基氯，在惰性有机溶剂中，在0-50X:的温度范围内使酰基氯与权利要求1定义的含氮化合物反应，分离式la化合物，其中，R表示直链或支链C1到C10烷基，Rnl和R3独立地是表示氢原子或甲氧基或羟基或卣素或硝基的取代基；其中，l取代基定义为氢原子或甲氧基；其中，l和R3—起表示-OCH20-或-OCH2CH20-原子团或-CH2CH2CH20-或-0^112(:(013)20-原子团；其中，Rs表示氢原子或直链或支链Cl到C8烷基或苯基或苄基，R6表示氢或Cl到C8直链或支链烷基；其中，NR5R6一起(R5+IU表示氨基酸原子团例如丙氨酸基，亮氨酸基，苯丙氨酸基，酪氨酸基，甘氨酰甘氨酸基，丙氨酰丙氨酸基，也表示杂环胺原子团例如哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吡咯基、咪唑基、嚙唑基或氨基酸例如脯氨酸基，通过已知的方法与酸性化合物例如盐酸、醋酸、酒石酸等反应将它们任选地转变为它们的盐；(v)制备式lc化合物，在Pd/炭的存在下，在极性或中等极性的溶剂中，在室温和l-3个大气压下通过加氢作用将式6的2-烷基-(取代的苯基)-2E-4E-戊二烯酸转变为相应的四氢衍生物8，其中，R和K到R4是如上所述的取代基/原子团，然后通过如上所述对式la化合物的方法将式8的化合物转变为相应的式lc的酰胺，其中，R和&到R6是所述的取代基/原子团，可选择地，在Pd/C的存在下，在极性或中等极性的溶剂中，在室温和1-3个大气压下也可以从式la化合物直接与氢进行加氢反应制备式lc化合物；(vi)制备式lb化合物，在Pd/C的存在下，在极性或中等极性的溶剂中，在室温和1-3个大气压下将式4的中间体2-烷基-(取代的苯基)-2E-丙烯醛，其中R和R，到R,是如上所迷的取代基/原子团，进行加氢作用得到相应的式5的二氩衍生物，其中，R和K到^是如上所述的取代基/原子团，然后进行Wittig反应，接着进行如式6化合物制备中所述的皂化反应，其中，R:到R4是如上所述的取代基/原子团，得到式7化合物，其中，R,到R4是如上所述的取代基/原子团，随后通过与制备式la化合物所述相同的方法将其转变为式lb的酰胺，其中，R和R!到Re是如上所述的取代基/原子团。1c8发明的实施方案在本发明的一个实施方案中，其中，式la-c化合物包括其几何异构体用作抗感染药物生物效能的增效剂。在本发明的另一实施方案中，其中所述方法进一步包括将式la-c化合物转变为盐。相应地，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含如上所述的有效量的一种或多种式la-c化合物包括其几何异构体、其类似物或它们的盐和抗感染药物和任选的载体或稀释剂或药学可接受的赋形剂。在本发明的一个实施方案中，就药物而言，式l化合物的量可为组合物重量的0.1到50%。在本发明的另一实施方案中，其中组合物用作抗微生物药物。在本发明的又一实施方案中，其中组合物的MIC值比单独使用抗感染药物降低了8倍以上。在本发明的另一实施方案中，其中当与式la-c化合物联用时抗感染药物的ED50减少了大约一半。在本发明的又一实施方案中，其中当与式la-c化合物联用时抗感染药物的剂量减少了大约四分之一。在本发明进一步的实施方案中，其中抗感染药选自青霉素类(包括半合成的)、头孢菌素类、氨基糖甙类、糖肽类、氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素类，其它抗生素例如莫匹罗星和新霉素B、一线和二线抗结核药、抗麻风药、p恶唑烷酮类组成的组。在本发明的一个实施方案中，其中组合物对选自革兰氏阳性菌例如葡萄球菌类和杆菌类的微生物有效。在本发明的又一实施方案中，其中组合物对选自假单胞菌类、大肠杆菌和沙门氏菌类的微生物有效。在本发明另一实施方案中，其中组合物对例如分枝杆菌类的微生物有效。在本发明的另一实施方案中，其中组合物能有效对抗微生物的生长，在其它方面对某些抗感染药耐药的微生物(例如MRSA)的生长也受到抑制。在本发明进一步的实施方案中，当实验用于治疗来自例如葡萄球菌类和杆菌类的革兰氏阳性菌的微生物感染的小鼠、豚鼠或家兔模型时，组合物是有效的。在本发明的一个实施方案中，当实验用于治疗来自例如假单胞菌类、大肠杆菌和沙门氏菌类的革兰氏阴性菌的微生物感染的小鼠、豚鼠或家兔模型试验时，组合物是有效的。在本发明的一个实施方案中，当实验用于治疗来自例如分枝杆菌类的微生物感染的小鼠、豚鼠或家兔模型试验时，组合物是有效的。在本发明的一个实施方案中，其中所述的组合物和赋形剂或药物栽体例如乳糖、玉米淀粉、聚乙二醇等可通过口服途径施用。在本发明的一个实施方案中，其中所述的组合物和赋形剂或药物载体例如蓖麻油、橄榄油等可通过全身途径施用。在本发明的一个实施方案中，其中所述的组合物和赋形剂或药物载体例如聚乙二醇、蜂蜡、石蜡、乳化剂等可局部应用。抑制具有流出泵耐药机制的细菌细胞的方法，包括将细胞与包含抗菌剂和式la-c化合物和任选的赋形剂或药物载体的药物组合物接触o在本发明的一个实施方案中，其中，细菌细胞选自革兰氏阳性菌例如葡萄球菌类和杆菌类。在本发明另一实施方案中，其中，细菌细胞选自革兰氏阴性菌例如假单胞菌类、大肠杆菌和沙门氏菌类。在本发明进一步的实施方案中，其中，细菌细胞选自分枝杆菌类。治疗感染的方法，包括向有此治疗需求的患者施用治疗有效量的如权利要求l要求的式la-c化合物，包括其几何异构体、其类似物或和它们的盐，和抗感染药物和任选的载体或稀释剂或药学可接受的赋形剂。在本发明的一个实施方案中，其中，感染是由具有流出泵耐药作为耐药途径之一的细菌引起，包括向有此需求的患者施用治疗有效量的抗菌剂和式la-c的化合物。本发明涉及这样的组合，包含式la、lb和lc的4-烷基-5-(取代的苯基)-2E，4E-戊二烯酰胺，包括其几何异构体和二-和四氢衍生物的组合物，其中，R、R「R6如上所述，作为式1代表性的实例，其中，R=C2H5，HH,R2+R3=-OCH20-，115+116-哌啶基，当与各种抗感染药联合时，使用细菌、病毒和酵母菌在体外篩选中显示了增效/协同的性质。当使用被微生物感染的小鼠和豚鼠进行体内实验时，这些組合也是有效的(表-7)。另一代表性实例可是式lc的4-烷基-5-(取代的苯基)戊酰胺，其中，R=C2H5，R产R尸H,R2+R3=—OCH20-，115+116-异丁基胺基，当与各种抗感染药联合时，使用细菌、病毒和酵母菌在体外和使用小鼠和豚鼠感染模型在体内显示了增效/协同的性质(表-7)。本发明的目的是避免这些问题，和使用本发明的产品提供低剂量方案，相对于单独的标准剂量药物，该低剂量方案提高了治疗作用。本发明的化合物没有在化学文献中报道过，也没有在增强药物特别是如本发明描述的抗感染药物的生物效能的目的中使用过。尽管不是为了如上所述式la-c新化合物的合成，通过联合各种合成领域已知的化学步骤完成了新化合物的合成。式la的芳香族酰胺，即4-烷基-5-(取代的苯基)-2E,4E-戊二烯酰胺，其几何异构体式1的4-烷基-5-(取代的苯基)-2E,4Z-戊二烯酰胺和其式lb和lc的二和四氢衍生物，其中，R和R!-R6如上所述，都由相应的芳族醛合成。在连续搅拌的室温条件下，在无水醚溶剂例如二乙醚、四氢呋喃等中，取代的芳族醛首先与烷基镁卤化物反应得到相应的1-(苯基)链烷醇(丙醇或高级同系物)，在0-10。C下用二甲基甲酰胺和磷酰氯混合物处理1-(苯基)链烷醇20-80小时，用稀释的碱溶液中和得到2-烷基-3-(取代的苯基)-2E-丙烯醛。2-烷基-3-(取代的苯基)-2E-丙烯醛与内银盐(Wittig试剂)缩合，内错盐是由等摩尔三苯基膦和甲基/乙基溴乙酸盐混合物制得的，在强碱例如氢化钠、甲氧基钠等存在下，在5-80。C的温度下，在醚制介质如二乙醚、乙二醇二甲醚等或苯/甲苯或二甲基甲酰胺中缩合1到24小时得到相应的4-取代的苯基-2E，4E-戊二烯酸乙酯和/或其几何异构体4-烷基-5-(取代的苯基)-2E，4Z-戊二烯酸酯，用氢氧化钠或氢氧化钾强碱溶液水解，然后使之酸化得到4-取代的苯基-2E，4E-戊二烯酸和/或4-取代的苯基-M，4Z-戊二烯酸。在惰性有机溶剂如苯、二氯甲烷中用亚硫酰氯处理如上述制备的芳基链烷酸的溶液，除去过量的溶剂。如此获得的酰基氯中间体不经纯化与非环状或环状或杂环胺或氨基酸在惰性有机溶剂如二氯甲烷、苯、二乙醚等中，在0。到50。C的温度下缩合，经结晶或柱色语纯化后得到式la的芳香族酰胺。式lb化合物是由中间体2-烷基-3-(取代的苯基)-2E-丙烯酪在Pd/炭和氩气存在下在极性溶剂如甲醇/乙酸乙酯中进行加氢作用来得到2-烷基-3-(取代的苯基)丙醛。如此获得的丙醛进行与非环状或环状或杂环胺进行Wittig反应，碱水解反应和酰胺形成反应得到式la化合物。为了制备式lc化合物，式7的二氢酸在Pd/炭的存在下在极性溶剂如甲醇或乙醇中，在室温和1-3个大气压下进行加氢反应转变为其四氢衍生物，通过如上所述制备式la化合物的方法将四氢衍生物转变为相应的式lc的酰胺。可选择地，lc也可以通过如上所述的方法将式la的化合物加氢反应制得。生物效能新的抗生素继续以〉500/年的速度被发现，但是这些抗生素几乎没有变化，属于先前化合物的分类，使得病原体能够迅速对这些"新"药形成耐药性成为可能。日益增加的耐药病原体的威胁正重新引起寻找新抗生素的兴趣。本发明涉及所用的'增效剂'，其中这些试剂，其本身不是治疗实体但是当与活性化合物联用时，导致该药物药理学作用的提高。这些制剂/联合已经被发现用于增加许多药物的生物效能，甚至制剂中药物剂量减少时也能增加生物效能。已经获得了这类药物的证据，它们(a)生物利用度和/或效力低；(b)需要长期治疗，和(c)毒性高且昂贵。例如，专利号IP172690、IP176433和US5744161公开了这样的技术。这些化合物不仅能增加许多治疗剂的生物利用度，而且能通过许多机理提高生物效能。因而，出现了对参与减少药物的细胞浓度的因素的新的理解，在此浓度下它们没有达到治疗水平，这些策略使得能在甚至比标准高剂量低的浓度下增加这些活性药物的生物效能。其中的一些因素是(a)除了抑制病原体和异常组织拒绝药物的能力外，增加活性药物对病原体的渗透或进入，甚至病原体成为持续存在物的情况下。这将最终确保提高对病原微生物的杀伤，否则活性药物是难于接近病原微生物的。(b)化学抵抗性是药物治疗中主要的问题。新生和获得药物抵抗的临床现象的机制可起源于杀细胞途径中任何步骤的变化。这包括药物运输、药物代谢、药物靶向、细胞修复机制和细胞识别有害毒素或病原体的能力。细胞药物蓄积减少的通常机制是多药耐药泵(MDRs)表达增加。本发明还证明了本文描述的化合物抑制了细菌流出，因而溴化乙锭蓄积更多，流出减少。当与胡椒碱(已知的p-糖蛋白抑制剂和细菌流出泵抑制剂)相比时，这些化合物是细菌流出泵更加有效的抑制剂。(c)通过N0产生的免疫干预，CMI和/或体液免疫增强对Thl/Th2平衡产生有利的影响。(d)特异受体，如蛋白、DM、RNA等的致敏作用，从而增强和延长了导致对病原体和疾病抗生素活性增加的作用。关于这些机制的数种，已经获得了足够的实验证据。例如，已经证明胡椒碱能够较深地嵌入细胞膜的磷脂中(Ray等人Ind.JBiochem.Biophys1999;36:248-251)，调节膜的流动性，这可改变膜结合传递蛋白的活性。全部渗透性改变可影响(i)特异性离子转运通道，和(ii)还导致亲脂性溶质沿着细胞途径大量运动。在一些聚烯抗生素的作用中也发生了这样的膜变化(MilhaudJ等人BiochimicaetBiophysicaActa,1988;943:315-325)。(e)增强药物作用机制，从而增加较低剂量的效能，例如抑制RNA聚合酶转录导致低于标准剂量半数的利福平的作用增强。本发明的产品是基于新机制的药物实体，其通过协同和/或累加效应起作用，作为上迷公开的一种或多种机制的结果，使包含在制剂中的药物更加生物有效并因此增加耙细胞对抗感染药物的敏感性。优选实施方案的说明本发明中的'药物'是指能影响有机体病理生理学并用于治疗或预防疾病的化学实体。药物包括多种类别的化合物，包括但不限于氨基糖甙、青霉素类、头孢菌素类和其它内酰胺药物、大环内酯类、糖肽类、氟喹诺酮类、四环素类、一线和二线抗结核药、抗麻风药、抗病毒药、聚烯、三唑、和咪唑类和诸如嘧啶类、磺胺甲基异鳴唑的联合。药物可以是前药、活化或代谢的形式，包括带电的、不带电的、亲水的、疏水的或两性离子类，它们通过简单扩散、依赖或不依赖能量需求的载体介导的转运、经离子和/或电压门控通道进入。'增效剂'是指式la-c的芳香族酰胺，选自下述通过实施例中描述的方法制备的化合物5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸哌啶(piperidide)5-(3，4-亚甲基二氧苯基)H-甲基-2E，4E-戊二烯酸吡咯烷(pyrrolidide)5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸-N，N-二乙基酰胺5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-甲基-2E，化-戊二烯酸-n-丁酰胺5-(3，4-亚曱基二氧苯基)-4-曱基-2E，4E-戊二烯酸异丁酰胺5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-曱基-2E，化-戊二烯酸吗啉(morpholide)5-(3，4-亚曱基二氧苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸-N-甲基哌嗪(methylpiperazide)5-(3，4-亚曱基二氧苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸-4-羟基哌啶5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-曱基-2E，4E-戊二烯酸-l-(4-溴代苯基)乙基酰胺5-(3,4-亚甲基二氧苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸2-(羟曱基)丙基酰胺5-(3，4-亚曱基二氧苯基)-4-曱基-2E，4E-戊二烯酸n-辛基酰胺5-(3，4-亚曱基二氧苯基)-4-乙基-2E,4E-戊二烯酸哌啶5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸吡咯烷5-(3，4-亚曱基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸-N，N-二乙基酰胺5-(3，4-亚曱基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸异丁酰胺5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸-n-丁酰胺5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸吗啉5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸-N-曱基哌嗪5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸-4-羟基哌啶5-(3，4-亚曱基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸咪唑啉(imidazolide)5-(3,4-亚甲基二氧-5-硝基苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(3，4-亚曱基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸-a-甲酯基甲基酰胺5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-画4画.乙基-2E，4E-戊二烯酸-(2-吡咬基)酰胺5-(3，4-亚甲基二氧苯基)--4-'乙基-2Z，4E-戊二烯酸哌啶5-(3，4-亚甲基二氧苯基)--4-.乙基-2E，4Z-戊二烯酸哌啶5-(3，4-亚甲基二氧苯基)'一4--乙基-2￡-戊烯酸哌啶5-(3，4-亚曱基二氧苯基)'一4--乙基-戊酸哌啶5-(3,4-亚甲基二氧苯基)'一4--甲基-戊酸哌啶5-(3，4-亚甲基二氧苯基)一4--11-丙基-28,4E-戊二烯酸哌啶5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4--11-丁基-2￡，4E-戊二烯酸哌啶5-.(3,4-亚甲基二氧苯基)一4--n-丁基-2E，4E-戊二烯酸-4-羟基哌啶5-(3，4-亚曱基二氧苯基)-4--n-丁基-2E，4E-戊二烯酸-4-N-甲基哌嗪5--(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(4-甲氧基苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(4-曱氧基苯基)-4-丙基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(4-甲氧基苯基)-4-n-丁基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(4-甲氧基苯基)-4-n-己基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(4-甲氧基苯基)-4-n-丙基-2E，4E-戊二烯酸-N-甲基哌嗪5-(3,4-二曱氧基苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(3，4-亚乙基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(3,4-二甲氧基苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸吡咯烷5-(2，2-二曱基-2H-苯并吡喃-6-基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(2，2-二曱基-2H-苯并吡喃-6-基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸吡咯烷为了获得所希望的抗感染药的MIC值的减少，增效剂与药物的比例可为0.l到50%。药物和增效剂和/或在复合增效剂中的比例是足以产生增强治疗效果的量来支配的，治疗效果通过制剂的MIC测量，这个量小于单独药物的量。药物载体通常是惰性填充剂，加入后使得成分达到优良的混合，可以是固体或液体。用于本方法的标准药物组合物的惰性部分也是本发明的部分。研究设计棋盘法这是体外评估(access)抗微生物制品最经常使用的方法。术语"棋盘"是指通过将两种受试药物多次稀释形成的图案(试管或微量板)(EliopoulosGM,MoelleringRC.AntimicrobialCombinations,in:AntibioticsinLaboratoryMedicine:USA:Williams&Wilkins)。在本发明的研究中，棋盘包括纵列，其中每个试管(或孔)包含相同量的沿着x轴被稀释的标准药物(抗菌药/抗真菌药/抗-TB/抗病毒药)，和行，其中每个试管(或孔)包含相同量的沿着y轴被稀释的增效剂。因此棋盘中的每个方格(其中表示一个试管/孔/板)包含唯一的标准药物和增效剂的联合。本发明中标准药物的浓度范围为64jag/ml到0.03jug/ml，而增效剂在500Mg/ml到0.2jag/ml的范围试验。可以用液体或半固体(琼脂)介质完成该棋盘技术。琼脂法在该方法中，将琼脂(MuellerHinton琼脂，Middlebrook7H10琼脂)高压灭菌，冷却到55'C到50°C。将标准药物和增效剂的联合加入到琼脂中。将每个标准药物和增效剂在适当溶剂中进行一系列2倍稀释来制备。为了维持所希望的琼脂和药物的浓度，并避免溶剂的作用，加入到琼脂的溶剂(包含标准药物或增效剂)的量控制在较小的量(即<总体积的5%)。在琼脂板上倾倒琼脂并干燥后，利用设计来递送标准接种物(约104cfulspot)的复制装置将试验细菌应用到琼脂的表面。在37t:下，培养这些琼脂板24小时(对于结核分枝杆菌培养3周)。液体培养法上迷棋盘也可用液体培养基在微量滴定板格式中进行。该方法用于研究抗菌药/抗真菌药/抗病毒药与增效剂的联合。评价式la的4-乙基-5-(3,4-亚甲基二氧苯基)-2E，4E-戊二烯酸旅p定酰胺的毒性在急性毒性研究中，在小鼠中发现的LDs。(口服)为〉3.0gm/kg。在亚急性研究中，20、40和100mg/kg的式1的4-乙基-5-(3,4-亚甲基二氧苯基)-2E，4E-戊二烯酸哌啶酰胺的作用研究了28天。监测的参数是食物/水消耗、体重、器官重量、血液学和临床化学性能。没有观察到不良作用。安全药理学研究(CNS、CVS和GIT性能)没有显示任何异常。下述实施例旨在举例说明一些优选的实施方案，但绝不能解释成限制本发明的范围。任何本领域的技术人员都可以设计更多的制剂，这可被认为是本发明的一部分。实施例1合成式la的4-曱基-5-(3，4-亚甲基二氧苯基)^E，化-戊二烯酸哌咬酰胺，其中，R产R4-H;R2+R3--OCH20-，R=CH3iRs+R^哌啶基(i)制备1-(3，4-亚甲基二氧苯基)丙-l-醇将无水二乙醚中制备的式2的3，4-亚甲基二氧苯甲醛(4.5g，30mmol)的溶液緩慢加入到由金属镁(O.84g，35mmol)和械乙烷(3.0ml，40mmol)制备的Grignard试剂的醚制溶液中，室温下搅拌内容物1小时。反应结束后，加入饱和氯化铵(10ml)水溶液处理混合物，然后用水(IOOml)稀释，分离有机层，用溶剂乙醚(2xl00ml)萃取水层。合并有机层，用水(2x20ml)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到半固体的式3的1-(3，4-亚甲基二氧苯基)丙-1-醇(5.3g，97.5%)。(ii)制备2-曱基-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-2E-丙烯趁在搅拌并维持0。C的温度下，将式3的1-(3,4-亚甲基二氧苯基)丙-1-醇(4.8g，27mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液緩慢加入到磷酰氯(8ml)的DMF(12ml)溶液中。搅拌反应混合物2小时，然后使其达到室温，接着在40'C的油浴上加热36小时。通过TLC监测反应完成后，将反应混合物倾入冰水(500ml)中，用稀释碱溶液中和，通过加入氯化钠使其饱和。用乙酸乙酯(3x100ml)萃取水相，用水洗涤有机层，通过无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂得到粗产品(4.8g)。通过硅胶柱色谞纯化得到半固体状式4的2-甲基-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-2E-丙烯醛(4.lg，80%)。(iii)制备4-曱基-5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-2E，4E-戊二烯酸将三苯基膦(4.7g，18mmol)和溴乙酸乙酯(20ml，18mmol)在无水乙二醇二甲醚中的混合物回流2小时，浓缩，从而形成中间体，在0-5'C搅拌下将在无水乙醚中的氢化钠(0.5g)加入得到中间体内银盐。将上述步骤(ii)中制备的式4的2-曱基-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-M-丙烯醛(2.5g，13mmol)的醚溶液加入到内银盐溶液中，24小时后加入附加量的氢化钠(O.5g)。在40。C下连续搅拌反应混合物72小时。冷却后，用乙酸乙酯(100ml)稀释内含物淬灭未使用的氢化钠，然后用水(200ml)稀释，分离有机层，用乙酸乙酯(2xl00ml)萃取水层。合并有机层，用水(2x30ml)稀释，减压浓缩。在水浴上，将上述获得的4-曱基-5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-2E，4E-戊二烯酸酯不经纯化直接在10%的甲醇氢氧化钾溶液中水解3小时，浓缩内含物，用水稀释(120ml)，用乙酸乙酯(2x10ml)萃取，用2N盐酸溶液酸化水层。过滤所得的沉淀，用水洗涤，风干得到粗酸(2.40g，80%)。将该粗酸在乙酸乙酯苯(19:1)中结晶得到纯化的式6的4-甲基-5-(3，4-亚曱基二氧苯基)-2E,4E-戊二烯酸。(iv)制备式la的4-甲基-5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-2E，4E-戊二烯酸哌咬酰胺，其中，R产R尸H;R2+R3=-OCH20-，R=CH3和115+116=哌啶基将新蒸馏的亚硫酰氯(O.5ml)加入到步骤(ii)获得的式6的4-甲基-5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-2E，4E-戊二烯酸(1.4g，6mmol)的二氯甲烷溶液中，混合物在水浴上回流1小时。在减压下从酰基氯中除去溶剂和过量的亚硫酰氯。将哌啶(O.6ml，7mmol)的二氯甲烷溶液緩慢加入到上述制备的酰基氯中，搅拌混合物l小时。反应完成之后，使用稀释盐酸溶液除去有机层的过量的哌啶。用水洗涤有机层，干燥，真空浓缩得到粗产品(l.7g,94%)，通过从乙酸乙酯己烷(9:l)中结晶而纯化得到式la的4-甲基-5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-2E，4E-戊二烯酸哌啶酰胺(1.62g，90%)。实施例2制备式lc的4-曱基-5-(3，4-亚甲基二氧苯基)戊酸哌啶，其中，R产R产H;R2+R3=-OCH20-，R=CH3IRs+R产哌啶基向通过实施例1中描述的方法制备的式la的4-甲基-5-(3，4-亚曱基二氧苯基)4E，化-戊二烯酸哌咬酰胺(0.60g，2.0mmol)的乙醇溶液(30ml)加入Pd/C(10%，lOOmg),在氢化反应瓶中以40psi搅拌内含物，反应完成之后(14小时)，过滤反应混合物，用乙醇(3xl0ml)洗涤，浓缩，以几乎定量的产率得到式lc标题化合物。实施例3合成式la的4-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-2E，4E-戊二烯酸哌啶，其中，R产R2-R尸H;R3=-OCH3，R--CH2CH3且115+116-4-羟基哌咬基由4-甲氧基苯甲醛(5.2g，38mmol)制备标题化合物，将其通过实施例l(i)中描述的方法与l-n-溴丙烷进行Grignard"反应得到式3的l-(4-甲氧基苯基)-n-丁醇(6.7g,产率98%)。如实施例l(ii)所述将仲醇(5.55g，30mmol)与二甲基曱酰胺-三氯氧化磷进行Vilsmeier反应得到式4的2-甲酰基-1-(4-曱氧基苯基)-卜丁烯(4.0g，70%)。如实施例1(iii)所述，所得的醛(3.8g，20mmol)进行Wittig反应，接着皂化得到式6的5-(4-甲氧基苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸(3.0g，65%)。戊二烯酸(l.Og，4.3mmol)与亚硫酰氯形成酰基氯，并与4-羟基哌啶反应之后，在硅胶柱色语上纯化得到式la的5-(4-甲氧基苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸哌啶(0.84g，60%)。实施例4合成式la的4-n-丙基-5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-2E，4E-戊二烯酸哌咬酰胺，其中，R产R4-H，R2+R3=-OCH20-，R-n-丙基且1(5+116=哌淀基由式2的3，4-亚甲基二氧苯曱醛(5.0g，33mmol)制备标题化合物，将其通过实施例1(i)中描述的方法与l-n-溴丁烷进行Grignard's反应得到式3的l-(3，4-亚甲基二氧苯基)-n-戊醇(6.6g，96%)。如实施例1(ii)所述将仲醇(6.2g，30mmol)与二甲基甲酰胺-三氯氧化磷进行Vilsmeier反应得到2-甲酰基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1-戊烯(4.2g，67%)。如实施例l(iii)所述，所得的醛(3.5g，16mmol)进行WUtig反应，接着皂化得到式5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-n-丙基-2E，4E-戊二烯酸(3.0g，65%)。戊二烯酸(O.52g，2.0mmol)与亚硫酰氯形成酰基氯，并与哌啶反应之后，在硅胶柱色谱上纯化得到式la的4-11-丙基-5-(3，4-亚曱基二氧苯基)-2E，4E-戊二烯酸哌咬酰胺(O.84g，60%)。实施例5合成式la的4-乙基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-2E，4E-戊二烯酸哌淀，其中，R产R^H;R2=R3=-OCH3，R-C2H5iL115+116=哌咬基由式2的3，4-二甲氧基苯曱醛(IO.0g，60mmol)制备标题化合物，将其通过实施例1(i)中描述的方法与l-n-溴丙烷进行GrignarcTs反应得到式3的卜(3，4-二甲氧基苯基)-n-丁醇(12.2g，97%)。如实施例1(ii)所述将仲醇(6.5g，31随ol)与二甲基甲酰胺-三氯氧化磷进行Vilsmeier反应得到2-甲酰基-1-(3，4-二曱氧基苯基)-l-丁烯(5.5g，66%)。如实施例1(iii)所述，所得的醛(5.0g，22.5mmol)进行Wittig反应，接着皂化得到式5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸(3.77g，65%)。戊二烯酸(O.80g，3.0mmol)与亚硫酰氯形成酰基氯，并与哌啶反应之后，在硅胶柱色谱上纯化得到式la的4-乙基-5-(3,4-二甲氧基苯基)-2E，4E-戊二烯酸哌啶酰胺(0.90g，91%)。实施例6合成式la的4-乙基-5-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-2E，4E-戊二烯酸哌啶酰胺，其中，R产R4-H;R2+R3=-CH2CH2C(CH3)20-，R=C2H5且115+116=哌啶基由式2的6-甲酰基-2，2-二甲基(2H)-苯并吡喃(4.5g，23mmol)制备标题化合物，将其通过实施例l(i)中描述的方法与l-n-溴丙烷进行Grignard's反应得到式3的1-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-n-丁醇(5.1g，产率94.5%)。如实施例1(ii)所述将仲醇(4.5g，20mmol)与二甲基甲酰胺-三氯氧化磷进行Vilsmeier反应得到2-甲酰基-1-(3，4-亚乙基二氧苯基)-1-丁烯(3.2g，66%)。如实施例l(iii)所述，所得的醛(3.0g，12mmol)进行Wittig反应，接着皂化得到5-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸(2.4g，70%)。戊二烯酸(1.2g，4.Qmmol)与亚疏酰氯形成酰基氯，并与哌啶反应之后，在硅胶柱色i普上纯化得到式la的4-乙基-5-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)--2E，4E-戊二烯酸哌啶酰胺(1.1g，80%)。实施例7合成式la的4-乙基-5-(3，4-亚乙基二氧苯基)-2E，4E-戊二烯酸哌啶酰胺，其中，HH;R2+R3=-OCH2CH20-，，11=(:2115且Rs+Rf哌咬基由式2的3，4-亚乙基二氧苯甲醛(8.0g,47mmol)制备标题化合物，将其通过实施例1(i)中描述的方法与l-n-溴丙烷进行Grignar(Ts反应得到1-(3,4-亚乙基二氧苯基)-丁-1-醇(9.4g，96%)。如实施例1(ii)所述将仲醇(8.5g，20mmol)与二甲基曱酰胺-三氯氧化磷进行Vilsmeier反应得到2-曱酰基-卜(3，4-亚乙基二氧苯基)-l-丁烯(6.1g，70%)。如实施例1(iii)所述，所得的醛(4.5g，20mmol)进行Wittig反应，接着皂化得到5-(3，4-亚乙基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸(4.0g，77%)。戊二烯酸(O.8g，3.0mmol)与亚石克酰氯形成酰基氯，并与哌啶反应之后，在硅胶柱色谱上纯化得到式la的4-乙基-5-(3，4-亚乙基二氧苯基)-2￡，4￡-戊二烯酸哌啶酰胺(0.88g,90%)。实施例8合成式la的4-乙基-5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-2E，4Z-戊二烯酸味咬酰胺，其中，R产R尸H，R2+R3=-0CH20-，R=乙基且Rs+R产哌啶基由式2的3，4-亚乙基二氧苯曱醛(7.5g，33mmol)制备标题化合物，将其通过实施例1(i)中描述的方法与l-n-溴丙烷进行Grignar^s反应得到式3的卜(3，4-亚甲基二氧苯基)-n-丁醇(9.4g,97%)。如实施例1(ii)所述将仲醇(7.8g，40mmol)与二曱基甲酰胺-三氯氧化磷进行Vi1smeier反应得到2-甲酰基-l-(3，4-亚曱基二氧苯基)-l-丁烯(5.7g，70%)。如实施例l(iii)所述，所得的醛(3.5g，16mmol)溶解在二甲基曱酰胺(30ml)中后进行Wittig反应，接着皂化得到5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸和5-(3，4_亚甲基二氧苯基)-4-乙基-2E，4Z-戊二烯酸(4.8g，70%)比率为4:1的混合物。戊二烯酸作为几何异构体混合物与亚硫酰氯形成酰基氯，与哌咬反应之后，在硅胶柱色i普上纯化得到式la的5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-乙基-2E，4Z-戊二烯酸哌啶酰胺(1.0g，20%)。实施例9合成式lb的4-乙基-5-(3，4-亚曱基二氧苯基)-2E-戊烯酸哌咬酰胺，其中，R产R4-H,R2+R3--OCH20-，R-乙基且115+116=哌啶基由式2的3，4-亚曱基二氧苯曱醛(7.5g，50mmol)制备标题化合物，将其通过实施例l(i)中描述的方法与1-溴丙烷进行Grignard's反应得到式3的1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-n-丁醇(9.4g，97%)。如实施例1(ii)所述将仲醇(7.8g，40mmol)与二甲基甲酰胺-三氯氧化磷进行Vi1smeier反应得到2-甲酰基-l-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1-丁烯(5.0g，67°/。)。所得趁(2.Og，lOmmol)在Pd/C存在下在甲醇中氢化，纯化后得到相应的式5的二氢衍生物(1.0g，50%)。如实施例1(iii)所迷，式5的二氢衍生物进行Wittig反应，接着皂化得到式7的5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-乙基-4E-戊烯酸(0.8g，86%)。式9的戊烯酸(0.75g，3.0mmol)与亚硫酰氯形成酰基氯，与旅咬反应之后，在硅胶柱色镨上純化得到式式lb的5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-乙基-2E-戊烯酸旅咬酰胺(0.8g，86%)。实施例10当与其中R产R尸H;R2+R3=-OCH20-，12115且Rs+IU-哌啶基的式la化合物联用对抗金黄色葡萄球菌、MRSA时，阿米卡星的MIC降低。单独和与上述提及的增效剂联合的阿米卡星的最低抑菌浓度(MIC)是使用金黄色葡萄球菌种类进行的，使用研究设计中描述的方法。在与增效剂的联合中观察到阿米卡星的MIC减少了4倍(表1)。实施例11与其中R产R产H;R2+Rf-OCH20-，R=C2H5且Rs+R产哌啶基的式la化合物联用对抗金黄色葡萄球菌、MRSA和溶血性葡萄球菌，环丙沙星的MIC降低。单独和与上述提及的增效剂联合的环丙沙星的最低抑菌浓度(MIC)是使用细菌种类进行的，使用研究设计中描述的方法。在与增效剂的联合中观察到环丙沙星的MIC减少了2到8倍以上(表-2)。实施例12当与其中R产R^H;R2+R3=-OCH20-，12115且115+1(6-哌啶基的式la化合物联用对抗结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌时，利福平的MIC降低。单独和与上述提及的增效剂联合的利福平的最低抑菌浓度(MIC)是使用分枝杆菌类进行的，使用研究设计中描述的方法。在与增效剂的联合中观察到利福平的MIC减少了2倍(表-3)。实施例13当与其中r1=r4=H;r2+r3=-0ch20-,r-C^且115+116=哌啶基的式la化合物联用对抗金黄色葡萄球菌和MRSA时，莫匹罗星的MIC降低。单独和与上述提及的增效剂联合的莫匹罗星的最低抑菌浓度(MIC)是针对细菌类进行的，使用研究设计中描述的方法。在与增效剂的联合中观察到莫匹罗星的MIC减少了2到4倍以上(表-4)。实施例14比较式la(R产R尸H;R2+R3=-OCH20-，12}15且115+116=哌啶基)化合物与胡椒碱降低抗菌药对抗金黄色葡萄球菌29213、mrsa和结核分枝杆菌H37Rv的MIC的增效活性。测定抗菌药(环丙沙星、阿米卡星、利福平和莫匹罗星)单独和与式(la)化合物联合时的最低抑菌浓度(MIC)。还测定前述抗菌药与胡椒碱联合的MIC。结果显示式1化合物降低抗菌药MIC的效果是胡椒碱的四倍以上。(表-5A&B)实施例15在全身感染小鼠模型中，与式la化合物(其中R产R严H;R2+R3--OCH20-，R=C2H5且115+116-哌啶基)联用时，所需环丙沙星剂量的减少。进行本研究是为了观察与上述增效剂联合时环丙沙星的体内响应。用金黄色葡萄球菌ATCC29213(10'CFU/小鼠)静脉内感染瑞士小白鼠。受感染的小鼠分成组，每组包含6只小鼠。治疗包括感染后立即施用一种剂量，即5或10或20mg/kg,接着6小时间隔后施用下一剂量。结果记录为每天小鼠存活的量。观察小鼠7天，观察7天后测定ED5。。环丙沙星的EDs。是9.2mg/kg，与增效剂联用时环丙沙星的EDs。降低到5.86mg/kg。实施例16与其中R产R,-H;R2+R产-OCH20-，11=(:2115且115+116=哌啶基的式la化合物联用时，所需莫匹罗星剂量的减少。进行本研究是为了观察与上述增效剂联合时莫匹罗星的体内响应。通过用砂纸擦破的方式在小鼠的皮肤上制造1.5cmxl.5cm的伤口面积。108CFU/mlMRSA的接种物应用到该伤口区域。用莫匹罗星乳骨治疗伤口5天(一天使用两次)，另一组使用1/4浓度的莫匹罗星和式la化合物的制剂。莫匹罗星与式-la化合物的联合显示了较好的创伤愈合。(表-6)实施例17通过使用其中R产R4-H;R2+R3=-OCH20-,R=C2H5JLR5+RfP底咬的式la化合物，金黄色葡萄球菌(野生型)和环丙沙星突变体(Cip"中溴化乙锭蓄积增加，流出减少。在金黄色葡萄球菌ATCC29213(野生林)和CIP-1林(环丙沙星-选择性突变体)中溴化乙锭蓄积和流出水平的测量是基于先前描述的方法进行的(Brenwald等人，AntimicrobialAgentsandChemotherapy1998;42(8):2032-2035)。简要地，为了测量蓄积水平，将两种细菌菌林在胰酶解大豆酪蛋白胨琼脂上过夜生长。在吸收緩沖液中制备细菌混悬液，该吸收緩沖液在550nin的吸光度为0.2(NaCl，110mM;KC1,7mM;NH4C1,50mM;Na2HP04，0.4mM;Tris碱，52mM;葡萄糖，0.2%用HC1调节pH至pH7.5)，然后以2jag/ml的浓度暴露于溴化乙锭。在30X:下，用Perkin-Elmer型LS50荧光分光光度计(激发A，530nm;发射A，600nm)记录当溴化乙锭进入到了细胞内时荧光的增加。除了将式la化合物以25yg/ml的浓度加入到吸收緩冲液中外，以相似的方法测定其中R产R尸H;R2+R3=-OCH20-，R-C2H5且Rs+R产哌啶基的式la化合物对蓄积水平的影响。(图-IA)为了测定溴化乙锭损失，如上所述制备细菌混悬液，在37。C下，在式la化合物(25ing/ml)存在下将混悬液暴露于溴化乙锭(2Mg/ml)3Q分钟。然后通过离心分离使细胞片状沉淀，将其重新混悬于新鲜的吸收緩沖液中。以荧光减少的方式测量细胞中溴化乙锭的损失(图-IB)实施例18表7中举例的药物的目录是用于本发明目的的一些实例表7概括了当单独和与式la、lb、lc化合物联合试验时所得到的抗感染药物的MIC结果。在联合试验中所得到的MIC的降低百分数记录在表7中。表-l.单独或与其中R严R尸H;R2+R3--OCH20-，R=C2H5JL115+116=派咬基的式la化合物联合时阿米卡星的MIC(黑体数字显示MIC降低)<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>表-2.单独或与其中R产R产H;R2+R3=-OCH20-，R=C2H5iRs+R产哌咬基的式la化合物联合时环丙沙星的MIC(黑体数字显示MIC降低)<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表-4.单独或与其中R产R尸H;R2+R3--OCH20-，R-C2H5i115+116=哌咬基的式la化合物联合时莫匹罗星的MIC(黑体数字显示MIC降低)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>表-5B单独或与其中R产R4-H;R2+R3--OCH20-，R=C2H5JL115+116--底咬基的式la化合物联合时抗菌药的MIC。(黑体数字显示MIC降低)<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>表-6用莫匹罗星和其中R产R严H;R2+R3=-0CH20-,R=C2H5且R5+R6=哌啶基的式la化合物联合治疗伤口感染<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>表-7单独的和与增效剂联合时抗感染药物的MIC<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>权利要求1.通式1a-c的芳香族取代的戊二烯酸酰胺，包括其几何异构体、其类似物和/或它们的盐id="icf0001"file="S2006800181481C00011.gif"wi="44"he="25"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中，R表示直链或支链C1到C10烷基，R1、R2和R3独立地是表示氢原子或甲氧基或羟基或卤素或硝基的取代基；其中，R4取代基定义为氢原子或甲氧基；其中，R2和R3一起表示-OCH2O-或-OCH2CH2O-原子团或-CH2CH2CH2O-或-CH2CH2C(CH3)2O-原子团；其中，R5表示氢原子或直链或支链C1到C8烷基或苯基或苄基，R6是氢原子或C1到C8直链或支链烷基；其中，NR5R6一起(R5+R6)表示氨基酸原子团例如丙氨酸基、亮氨酸基、苯丙氨酸基、酪氨酸基、甘氨酰甘氨酸基、丙氨酰丙氨酸基，还表示杂环胺原子团例如哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吡咯基、咪唑基、唑基或氨基酸原子团例如脯氨酸基；虚线表示存在双键或单键。2.根据权利要求1的式la化合物其中，R表示直链或支链C1到C10烷基，R!、R2和R3独立地是表示氢原子或甲氧基或羟基或卣素或硝基的取代基；其中，R4取代基定义为氢原子或甲氧基；其中，R2和R3—起表示-00120-或-00120120-原子团或-012(^20120-或-(:112012(:(013)20-原子团;其中，Rs表示氩原子或直链或支链Cl到C8烷基或苯基或节基，R6是氢原子或Cl到C8直链或支链烷基；其中，冊5116—起(115+1(6)表示氨基酸原子团例如丙氨酸基、亮氨酸基、苯丙氨酸基、酪氨酸基、甘氨酰甘氨酸基、丙氨酰丙氨酸基，也表示杂环胺原子团例如哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌唤基、N-甲基哌嗪基、吡咯基、咪唑基、喁唑基或氨基酸原子团例如脯氨酸基等。3.根据权利要求1的式lb化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，R表示直链或支链C1到C10烷基，RhR2和R3独立地是表示氢原子或甲氧基或羟基或卣素或硝基的取代基；其中，R,取代基定义为氢原子或甲氧基；其中，112和R3—起表示-OCH20-或-OCH2CH20-原子团或-CH2CH2CH20-或-CH2CH2C(CH3)20-原子团;其中，Rs表示氢原子或直链或支链Cl到C8烷基或苯基或千基，l是氢原子或Cl到C8直链或支链烷基；其中，NR5R6—起(Rs+lU表示氨基酸原子团例如丙氨酸基、亮氨酸基、苯丙氨酸基、酪氨酸基、甘氨酰甘氨酸基、丙氨酰丙氨酸基，也表示杂环胺原子团例如哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌溱基、吡咯基、咪唑基、p恶唑基或氨基酸原子团例如脯氨酸基等。4.根据权利要求1的式lc化合物的结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，R表示直链或支链C1到C10烷基，Ri、R2和R3独立地是表示氢原子或甲氧基或羟基或卣素或硝基的取代基；其中，艮取代基定义为氢原子或甲氧基；其中，R2和R3—起表示-OCH20-或-OCH2CH20-原子团或-CH2CH2CH20-或-CH2CH2C(CH3)20-原子团;其中，Rs表示氩原子或直链或支链Cl到C8烷基或苯基或节基，Re是氢原子或Cl到C8直链或支链烷基；其中，NR^—起(R5+IU表示氨基酸原子团例如丙氨酸基、亮氨酸基、苯丙氨酸基、酪氨酸基、甘氨酰甘氨酸基、丙氨酰丙氨酸基，也表示杂环胺原子团例如哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吡咯基、咪唑基、喁唑基或氨基酸原子团例如脯氨酸基等。5.如权利要求1中请求保护的芳香族酰胺，其中，所述盐是药学可接受的盐，选自盐酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐。6.权利要求1所述的结构式la-c的芳香族酰胺选自下列化合物5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-曱基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸吡咯烷5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-曱基-2E,4E-戊二烯酸-N，N-二乙5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸-n-丁酰胺5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-曱基-2E，4E-戊二烯酸异丁酰胺5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸吗啉5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸-N-甲基哌5-(3，4-亚曱基二氧苯基)-4-曱基-2E，4E-戊二烯酸一-羟基哌5-(3，4-亚曱基二氧苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸-l-(4-溴代苯基)乙基酰胺5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸2-(羟甲基)丙基酰胺5-(3，4-亚曱基二氧苯基)-4-甲基-2E，4E-戊二烯酸n-辛基酰胺5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-乙基、E，化-戊二烯酸哌啶5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-乙基一E，化-戊二烯酸吡咯烷5-(3，4-亚曱基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸-N，N-二乙基酰胺5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸异丁酰胺5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-乙基-2E，化-戊二烯酸-n-丁酰胺5-(3，4-亚甲基二氧苯基)-4-乙基-2E,4E-戊二烯酸吗啉嗪啶5-5-5-5-啶基甲基酰胺基)酰胺5-5-5-5-派咬3,4-亚曱基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸-N-甲基哌3，4-亚甲基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸-4-羟基哌3，4-亚曱基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸咪唑啉3，4-亚甲基二氧-5-硝基苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸哌3，4-亚甲基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸-ct-甲酯3，4-亚甲基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸-(2-吡啶3，4-亚甲基二氧苯基)3，4-亚甲基二氧苯基)3，4-亚甲基二氧苯基)3，4-亚甲基二氧苯基)3，4-亚甲基二氧苯基)3，4-亚曱基二氧苯基)3，4-亚甲基二氧苯基)3，4-亚甲基二氧苯基)-4-乙基-2Z，4E-戊二烯酸p底咬'4-乙基-2E，4Z-戊二烯酸哌啶-4-乙基-2￡-戊烯酸哌啶-4-乙基-戊酸哌啶-4-甲基-戊酸哌啶-4-11-丙基-2E，4E-戊二烯酸哌咬.4-n-丁基-2E，4E-戊二烯酸哌啶.4-n-丁基-2E，4E-戊二烯酸-4-羟基3，4-亚甲基二氧苯基)-4-n-丁基-2E，4E-戊二烯酸-4-N-甲5-(4-甲氧基苯基)一4--甲基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(4-曱氧基苯基)-4--乙基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(4-曱氧基苯基)一4--丙基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(4-曱氧基苯基)一4--n-丁基-2E，4E-戊二烯酸哌咬5-(4--甲氧基苯基)—4--n-己基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(4--甲氧基苯基)-4--n-丙基-2E，4E-戊二烯酸-N-甲基哌嗪5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(3，4-亚乙基二氧苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(3，4-二甲氧基苯基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸吡咯烷5-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸哌啶5-(2，2-二曱基-2H-苯并吡喃-6-基)-4-乙基-2E，4E-戊二烯酸吡咯烷。7.制备权利要求1-6中请求保护的通式la-c的芳香族取代的戊二烯酸酰胺的方法，其中，制备所述化合物的方法包括步骤(i)在持续搅拌和环境温度的条件下，在无水乙醚或四氢呋喃作为溶剂中，将式2的芳族醛，其中，R"R2和R3独立地是表示氢原子或曱氧基或羟基或囟素或硝基的取代基；其中，R4取代基定义为氢原子或曱氧基；其中，R2和R3—起表示-0CH20-或-0CH2CH20-原子团或-CH2CH2CH20-或-CH2CH2C(CH3)20-原子团，与烷基镁卣化物优选乙基镁卣化物或更高同系物反应，制备相应的式3的l-(取代的苯基)链烷醇，其中，l、l和R3独立地是表示氢原子或曱氧基或羟基或卣素或硝基的取代基；其中，R4取代基定义为氢原子或甲氧基；其中，R2和R3—起表示-0CH20-或-OCH2CH20-原子团或-(^2(^2(^20-或-CH2CH2C(CH3)20-原子团，R表示直链或支链C1到C10烷基；(ii)在0-10。C下，用二曱基甲酰胺和磷酰氯混合物处理式3化合物20-80小时，制备式4的2-烷基-(取代的苯基)-2E-丙烯醛，其中，R表示直链或支链Cl到C10烷基，^到R4是如上所述的取代基/原子团；(iii)在碱的存在下，在5-80。C的温度范围内将式4化合物与Wittig试剂反应1-120小时，Wittig试剂由三苯基膦与溴代烷基醋酸盐制备，接着通过常规方法分离戊二烯酸酯粗品，在碱溶液中水解得到式6的2-烷基-(取代的苯基)-2E-4E-戊二烯酸或其几何异构体，其中，R、R!到R^是如上所述的取代基/原子团；(iv)使用亚疏酰氯将式6的戊二烯酸转变为相应的酰基氯，在惰性有机溶剂中，在0-50。C的温度范围内使酰基氯与权利要求1定义的含氮化合物反应，分离式la化合物，其中，R表示直链或支链C1到C10烷基，R!、R,和R3独立地是表示氢原子或甲氧基或羟基或囟素或硝基的取代基；其中，H取代基定义为氢原子或甲氧基；其中，IU和R3—起表示-0CH20-或-OCH2CH20-原子团或-CH2CH2CH20-或(亂0-原子团;其中，Rs表示氢原子或直链或支链CI到C8烷基或苯基或千基，R6表示氢或Cl到C8直链或支链烷基；其中，NR5R6一起(Rs+lU表示氨基酸原子团例如丙氨酸基，亮氨酸基，苯丙氨酸基，酪氨酸基，甘氨酰甘氨酸基，丙氨酰丙氨酸基，也表示杂环胺原子团例如哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嚷基、N-甲基哌唤基、吡咯基、咪唑基、嚙唑基或氨基酸例如脯氨酸基，通过已知的方法与酸性化合物例如盐酸、醋酸、酒石酸等反应将它们任选地转变为它们的盐；(v)制备式lc化合物，在Pd/C的存在下，在极性或中等极性的溶剂中，在室温和1-3个大气压下通过加氢作用将式6的2-烷基-(取代的苯基)-2E-4E-戊二烯酸转变为相应的四氢衍生物8，其中，R和Ri到R4是如上所述的取代基/原子团，然后通过如上所述对式la化合物的方法将式8的化合物转变为相应的式lc的酰胺，其中，R和R!到R6是所述的取代基/原子团，可选择地，在Pd/C的存在下，在极性或中等极性的溶剂中，在室温和1-3个大气压下也可以从式la化合物直接与氢进行加氢反应制备式lc化合物；(vi)制备式lb化合物，在Pd/C的存在下，在极性或中等极性的溶剂中，在室温和1-3个大气压下将式4的中间体2-烷基-(取代的苯基)-2E-丙烯醛，其中R和Ri到R4是如上所述的取代基/原子团，进行加氢作用得到相应的式5的二氢衍生物，其中，R和Id到R,是如上所述的取代基/原子团，然后进行Wittig反应，接着进行如式6化合物制备中所述的皂化反应，其中，l到R4是如上所述的取代基/原子团，得到式7化合物，其中，R,到H是如上所述的取代基/原子团，随后通过与制备式la化合物所述相同的方法将其转变为式lb的酰胺，其中，R和R!到R6是如上所述的取代基/原子团。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>8，式la-c的化合物，包括其几何异构体，其类似物或和盐作为抗感染药物生物效能的增效剂的用途。9.权利要求7中请求保护的方法，进一步包括将所得的式la-c化合物转变为盐。10.药物组合物，包含有效量的一种或多种权利要求1中的式la-c的化合物，包括其几何异构体、其类似物和/或其盐，和抗感染药物和任选的载体或稀释剂或药学可接受的赋形剂。11.就药物而言，权利要求1中请求保护的式la-c化合物的量可为组合物重量的0.1到50%。12.如权利要求10中请求保护的组合物，其中，组合物用作抗微生物药。13.如权利要求10中请求保护的组合物，其中，组合物中抗感染药物的最低抑菌浓度(MIC)值比单独使用时的浓度降低了超过8倍。14.如权利要求10中请求保护的组合物，其中，当与式la-c化合物联用时抗感染药物的ED50减少到约一半。15.组合物，其中，当与式la-c的化合物联用时抗感染药物的剂量减少到约四分之一。16.如权利要求10中请求保护的药物组合物，其中，所使用的抗感染药选自青霉素类(包括半合成的)、头孢菌素类、氨基糖戒类、糖肽类、氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素类其它抗生素例如莫匹罗星和新霉素B、一线和二线抗结核药、抗麻风药、p恶唑烷酮类组成的组。17.如权利要求10中请求保护的药物组合物，其中，组合物对选自革兰氏阳性菌如葡萄球菌类和杆菌类的微生物有效。18.如权利要求10中请求保护的药物组合物，其中，组合物对选自革兰氏阴性菌如假单胞菌类，大肠杆菌和沙门氏菌类的微生物有效。19.如权利要求10中请求保护的药物组合物，其中，组合物对例如分枝杆菌类的微生物有效。20.如权利要求10中请求保护的药物组合物，其中，组合物能有效抑制微生物的生长，在其它方面对一些抗感染药耐药的微生物(例如MRSA)也受到抑制。21.如权利要求10中请求保护的药物组合物，其中，当试验用于治疗选自如葡萄球菌类和杆菌类的革兰氏阳性微生物感染的小鼠、豚鼠或家兔模型时组合物是有效的。22.如权利要求10中请求保护的药物组合物，其中，当试验用于治疗选自如假单胞菌类、大肠杆菌和沙门氏菌类的革兰氏阴性微生物感染的小鼠、豚鼠或家兔模型时组合物是有效的。23.如权利要求10中请求保护的药物组合物，其中，当试验用于治疗来自细菌的微生物感染的小鼠、豚鼠或家兔模型时组合物是有效的，这样的微生物如分枝杆菌类。24.如权利要求10中请求保护的药物组合物，其中，所述组合物与赋形剂或药物栽体如乳糖、玉米淀粉、聚乙二醇等一起可通过口服施用。25.如权利要求10中请求保护的药物组合物，其中，所述的组合物与赋形剂或药物载体如蓖麻油、橄榄油等一起可通过全身途径施用。26.如权利要求10中请求保护的药物组合物，其中，所述的组合物与赋形剂或药物载体如聚乙二醇、蜂蜡、石蜡、乳化剂等一起可局部应用。27.抑制具有流出泵耐药机制的细菌细胞生长的方法，包括将该细胞与包含抗菌药和式la-c化合物和任选的赋形剂或药物载体的药物组合物接触。28.如权利要求27中请求保护的方法，其中，细菌细胞选自革兰氏阳性菌如葡萄球菌类和杆菌类.29.如权利要求27中请求保护的方法，其中，细菌细胞选自革兰氏阴性菌如假单胞菌类、大肠杆菌和沙门氏菌类。30.如权利要求27中请求保护的方法，其中，细菌细胞选自分枝杆菌类。31.治疗感染的方法，包括给有治疗需求的患者施用治疗有效量的权利要求1中请求保护的式la-c化合物，包括其几何异构体、其类似物和/或它们的盐，和抗感染药物和任选的载体或稀释剂或药学可接受的赋形剂。32.如权利要求31中请求保护的治疗感染的方法，其中，感染是由具有流出泵耐药作为一种耐药方式的细菌引起的，包括给有此治疗需求的患者施用治疗有效量的抗菌药和权利要求1中请求保护的式la-c的化合物，包括其几何异构体、其类似物或和他们的盐。全文摘要本发明涉及芳香族取代的戊二烯酸酰胺，和联合特定量的芳香族酰胺即4-烷基-5-(取代的苯基)-2(E)，4(E)-戊二烯酸酰胺，其几何异构体或它们的二氢或四氢衍生物和抗感染药物用于增强抗感染药物生物效能的用途。本发明的联合以抗感染药物抑制微生物菌株生长所需要的较低的浓度用于治疗某些感染和疾病，还可用于降低微生物的耐药性。文档编号C07D311/58GK101180288SQ200680018148公开日2008年5月14日申请日期2006年3月29日优先权日2005年3月31日发明者A·K·逖库,A·克赫萨,A·库玛,G·N·夸兹,I·A·克翰,J·L·科尔,M·潘迪塔,P·古普塔,R·K·尤赫利,S·C·塔尼亚,S·C·沙尔玛,S·科尔,V·沃玛,Z·M·米尔扎申请人:科学与工业研究会