专利名称：制备四氢吡喃衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及制备四氢吡喃衍生物的方法，涉及这些四氢吡喃衍生物，并涉及这些四氢吡喃衍生物用于制备其它四氢吡喃衍生物的用途。本发明尤其涉及制备卤化的四氢吡喃衍生物。
背景技术：
具有四氢吡喃环作为分子的中心部分的化合物在有机化学中起重要作用，例如作为天然或合成香味物质、药物或者介晶(mesogenic)或液晶化合物的成分，或者作为用于合成这些有用物质的前体。
这里特别感兴趣的是介晶或液晶四氢吡喃衍生物，其具有合适的(介晶)取代基，在2-和/或5-位上的环和/或环系，因为它们具有一些有利的用于液晶介质的电光学性能和其它物理性能。因此，基本上需要极其简单和有效的合成方法，所述合成方法另外使得可获得结构上非常多样的多种2，5-二取代的四氢吡喃衍生物。
这种类型的两种合成方法是基于使用所谓的烯烃易位反应，其采用金属-亚烷基配位催化作用。借助这些方法，可通过闭环交叉易位(DE102004021338 A1)或者通过烯炔易位和任选进一步交叉易位(DE 102004022891 A1)获得2，5-二取代二氢吡喃衍生物，在每种情况下都在合适的金属卡宾配合物(金属-亚烷基配合物)(例如Grubbs I或Grubbs II催化剂或相关的催化剂；参见，尤其是WO 96/04289；WO97/06185；T.M.Trnka等人，Acc.Chem.Res.2001，34，18；S.K.Armstrong，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I(1998)，371；J.Renaud等人，Angew.Chem.(2000)，112，3231)的存在下进行。这两种方法分别在方案1a和方案1b中概述，其中“基团1”和“基团2”各自表示合适的(介晶)取代基、环或环系。然后也可以借助于(催化)加氢从可获得的二氢吡喃制备所需要的2，5-二取代的四氢吡喃衍生物。
方案1a.Cy＝环己基。
方案1b. 然而，这两种合成方法由于所采用的金属-亚烷基配合物的价格高而成本高，并因此需要成本较低的方法。
J.O.Metzger和U.Biermann，Bull.Soc.Belg.(1994)，103，393-397描述了氯化铝诱导的甲醛向取代的烯烃上的加成反应，形成了4-氯取代的四氢吡喃衍生物，其可随后转化成相应的无卤素四氢吡喃衍生物。他们公开了合成在2-和5-位上具有两个取代基的4-氯四氢吡喃衍生物的单一例子，其需要作为起始化合物的带有这两个取代基的高烯丙醇。然而，此合成具有低的收敛性和发散度，并且使用二取代的高烯丙醇仅可以制备只具有非常受限的结构范围的2，5-二取代四氢吡喃衍生物的前体。
E.Hanschke，Chem.Ber.(1955)88，1053-61描了未取代的高烯丙醇与甲醛在卤化氢存在下反应，以及其与未取代的C1-4烷烃基(alkanyl)醛以及与巴豆醛在氯化氢存在下在高于大气压的压力下进行反应，其中需要用于进一步反应的4-卤素-取代的四氢吡喃衍生物仅以低收率非选择性地伴随着其它产物获得。
J.S.Yadav等人，Synth.Comm.(2002)，32，1803-1808描述了苯甲醛衍生物采用(1-芳基)烯丙醇进行环化。所得的4-氯四氢吡喃没有以希望的方式被取代。产物在3-和5-位上没有被取代。所提出的试剂是在没有溶剂的情况下与微波相关联的铋(III)的氯化物，而不是溴化物或碘化物。
发明内容
因此，本发明的目的是指出一种制备四氢吡喃衍生物的简单和有效的方法，所述四氢吡喃衍生物自身可用作用于合成(其它)介晶或液晶型2，5-二取代四氢吡喃衍生物的起始化合物。另外，在所述制备过程中，所述四氢吡喃衍生物应当已经完全或部分地具有所需的反式立体化学。
根据本发明通过制备式I的卤化的四氢吡喃衍生物的方法达到了这个目的
其特征在于， 将式II的高烯丙醇
在至少一种包含至少一个氯、溴或碘原子的Lewis酸和/或包含至少一个氯、溴或碘阴离子的Brnsted酸的存在下，与式III的醛或其缩醛或水合物反应
其中，在式I、II和III中， a、b、c、d、e和f彼此独立地表示0或1，其中a+b+c+d+e+f等于0、1、2、3或4； X1是氯、溴或碘； R1表示H、卤素、-CN、具有1至15个C原子的烷基，该烷基是未取代的或者被-CN单取代或者被卤素单或多取代，其中另外地，在这些基团中的一个或多个CH2基团可以各自彼此独立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-O-或-O-CO-以在所述链中的氧原子彼此不直接相连的方式替代； R2表示H、卤素、-CN、-NCS、-NO2、-OH、-SF5、-O-芳烷基、具有1至15个C原子的烷基，该烷基是未取代的或者被-CN单取代或者被卤素或-O-芳烷基单或多取代，其中另外地，在这些基团中的一个或多个CH2基团可以各自彼此独立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO-O-或-O-CO-以在所述链中的氧原子彼此不直接相连的方式替代； A1、A2、A3、A4、A5和A6彼此独立地，也经旋转或成镜像地，表示
Z1表示单键、具有1至6个碳原子的亚烷基桥，该亚烷基桥是未取代的或者被F和/或Cl单或多取代，或者表示-CH2O-、-OCH2-，并且，如果A2不是亚环己基或亚环己烯基环，则Z1也可以表示-CF2O-； Z2表示单键、具有1至6个碳原子的亚烷基桥，该亚烷基桥是未取代的或者被F和/或Cl单或多取代； Z3、Z4、Z5和Z6彼此独立地表示单键、具有1至6个碳原子的亚烷基桥，该亚烷基桥是未取代的或者被F和/或Cl单或多取代，或者表示-CH2O-、-OCH2-、-CF2O-，其中-CF2O-桥不通过其O原子直接连接至亚环己基或亚环己烯基环； n1、n2和n3彼此独立地为0、1、2、3或4； Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6彼此独立地表示H、卤素、-CN、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷烃基、-OC2-6烯基或-OC2-6炔基，其中脂肪族基团是未取代的或者被卤素单或多取代；优选H或F；和 W1表示-CH2-、-CF2-或-O-； 其中 在a和b同时是0的情况下，则R1不是氢，和 在a、b、c、d、e和f同时都是0的情况下，则R1和R2不是H或未取代的烷烃基。
如果(a+b)＝0，则R1优选不是氢、卤素或CN。如果(c+d+e+f)＝0，则R2优选不是氢、卤素、-CN、-NCS、-NO2、-OH、-SF5、-O-芳烷基或烷氧基。
为了简化，在式I中的四氢吡喃环位置的编号—除非另外明确指明—在本说明书中如下所示
本发明的方法使得可以借助易于获得的和廉价的试剂，以简单的方式、良好的收率和高的化学和立体选择性获得式I的卤化的四氢吡喃衍生物。式I的这些四氢吡喃衍生物自身可用于制备其它介晶或液晶型四氢吡喃衍生物。
本发明的方法可在至少一种包含至少一个氯、溴或碘原子的Lewis酸的存在下，或在至少一种包含至少一个氯、溴或碘阴离子的Brnsted酸(质子酸)的存在下，或在至少一种如上定义的Lewis酸与至少一种如上定义的Brnsted酸的混合物的存在下进行。本发明的方法可利用一种或多种不同的Lewis和/或Brnsted酸进行，优选采用不多于三种不同的酸。特别优选，在本发明的方法中，仅使用一种Lewis酸或Brnsted酸或者Lewis酸与Brnsted酸的混合物。上下文中提及的“酸”因此—除非另外指明—既指使用单一的酸，也指使用多种不同的酸。在使用多于一种酸的情况下，多种酸的选择不受特别限制，只要它们彼此化学相容并且不会导致任何不希望的副反应。
在本发明第一个优选的实施方案中，式II的高烯丙醇与式III的醛的反应在至少一种包含至少一个氯、溴或碘原子的Lewis酸存在下进行。优选所述Lewis酸在每种情况下，除了存在的任何非卤素基团或配体外，只包含这些卤素原子中的一种类型，即，或者只有氯原子，或者只有溴原子，或者只有碘原子。式I的四氢吡喃衍生物的卤素取代基X1对应于所述至少一种Lewis酸的这个卤素原子。所述Lewis酸非常特别优选包含溴原子。
所述至少一种Lewis酸优选选自式M(X1)n和R3M(X1)n-1的化合物，其中 M表示B、Al、Ga、In、Sn、Ti、Fe、Zn、Nb、Zr、Au或Bi； X1表示Cl、Br或I； R3表示具有1至10个碳原子的直链或支链烷基；和 n是整数2、3、4或5并以其等于M的形式氧化数的方式选择。
这些Lewis酸的例子是二异丁基氯化铝和BIII(X1)3、AlIII(X1)3、GaIII(X1)3、InIII(X1)3、SnIV(X1)4、TiIV(X1)4、FeIII(X1)3、ZnII(X1)2、ZrIV(X1)4、NbV(X1)5、AuIII(X1)3和BiIII(X1)3，其中X1是氯、溴或碘，优选氯或溴，并且特别是溴。
所用Lewis酸的精确用量可以在宽范围内变化并尤其取决于—特别是关于最小用量—每个Lewis酸分子中存在的卤素原子X1的数目。因此，在原子M的形式氧化数为4(IV)的Lewis酸的情况下，基于待反应的式II的高烯丙醇计少至25mol％，可能足以确保反应物转化完全。通常，所述Lewis酸的用量为约20mol％至约300mol％，优选约34mol％至约250mol％，和特别优选约50mol％至约200mol％，其中在每种情况下所述用量数据基于式II的高烯丙醇计。
反应温度通常为约-80℃至约+40℃，其中反应温度的精确选择也取决于所选择的各Lewis酸的性质。因此，优选的温度范围对于卤化硼为-70℃至-40℃，对于Al、In、Sn和Ti的卤化物为-50℃至0℃，和对于Zn和Bi的卤化物为0℃至+40℃。反应时间通常为1至72小时，优选2至36小时，并特别优选4至24小时。根据本发明的反应可通过向溶解或悬浮于合适溶剂中的式II的高烯丙醇和式III的醛的混合物中加入作为固体或在溶液中的Lewis酸而进行；或者，也可以将所述Lewis酸初始引入并然后例如，相继，加入所述醛和所述高烯丙醇，或反之亦然。
所述至少一种Lewis酸特别优选是式M(X1)n的化合物，其中M是B、Al、Fe、Zn或Bi，特别是Bi。特别地，X1表示Br。特别地，所述Lewis酸是AlBr3、ZnBr2或BiBr3。
在本发明另外优选的实施方案中，本发明的方法在包含至少一个氯、溴或碘阴离子的Brnsted酸的存在下进行。该Brnsted酸的例子是氯化氢、溴化氢和碘化氢。所述Brnsted酸可例如作为气体形式使用，其被通入到例如在合适溶剂中的包含本发明的方法的其它反应物的混合物中；或者，也可以使用包含所述Brnsted酸的溶液，例如在冰醋酸中的HBr。用于本发明方法中的Brnsted酸特别优选溴化氢。所述Brnsted酸—特别是如果它是氢卤酸—以化学计量或超化学计量的量使用(基于式II的高烯丙醇)，优选用量为约100mol％至约350mol％的量，特别优选约100mol％至约225mol％，和特别是不多于约150mol％。
在该实施方案中的反应温度通常为约0℃至约+70℃，优选约10℃至约40℃和特别优选约室温(18-25℃)。反应时间通常为1h至72h，优选2h至36h，和特别优选4h至24h，并且还受所选择的溶剂影响例如，所述反应在冰醋酸中比在水中通常进行得更快。本发明的反应可以通过向溶解或悬浮于合适溶剂中的式II的高烯丙醇和式III的醛的混合物中加入作为溶液形式的Brnsted酸而进行；或者，所述Brnsted酸也可以作为气体形式通入。
在本发明的另外优选的实施方案中，式II的高烯丙醇与式III的醛的反应在至少一种Lewis酸和至少一种Brnsted酸的混合物存在下进行。这些酸以它们彼此化学相容并且不导致不希望的副反应的方式选择。有利的是，所述Lewis酸包含与所述Brnsted酸相同的卤素原子，即，例如，除了氢溴酸外，还采用式M(Br)n的Lewis酸溴化物。优选的组合是HBr与BiBr3或AuBr3。如果所述反应以相应的方式进行(即，反应温度为约0℃至约50℃，和Brnsted酸与Lewis酸的摩尔比为约100∶约0.5∶约2)，所述Lewis酸可以容易地包含不同于所述Brnsted酸的卤素原子，如例如在FeCl3与HBr的组合的情况下那样。根据本发明通过这种方法变体制备的式I化合物这样就包含所述Brnsted酸的卤素作为X1，因此X1在采用FeCl3与HBr的所述例子中是Br。
本发明的这种实施方案，与其中只使用一种或多种Lewis酸而没有Brnsted酸的实施方案相比，允许使用显著更小量的Lewis酸。因为所用的Brnsted酸通常比所述Lewis酸较不昂贵，所以该方法变体导致较低的成本。同时，所述Lewis酸的应用允许本发明的方法在与唯一地使用Brnsted酸的情况下必须保持的条件相比更温和的条件下进行(特别是在较低的反应温度下)。
原则上，所述Lewis酸和Brnsted酸可以以彼此之间任何所需的混合比例使用。然而，优选所述Lewis酸相对于所述Brnsted酸的用量为约0.1mol％至约20mol％，特别优选约0.3mol％至约10mol％，和特别是约0.5mol％至约2mol％。所述Brnsted酸在此优选以相对于式II的高烯丙醇计至少化学计量(约100mol％)至超化学计量(约350mol％)的量使用。
在本发明的这种实施方案中的反应温度通常在约-10℃至约+70℃。首先优选初始引入在合适溶剂中的式III的醛和式II的高烯丙醇，并在约-10℃至约+35℃下加入所述Lewis酸；随后将所述Brnsted酸在约0℃至约+50℃下—优选采用外部冷却—作为气体形式通入，直至反应介质饱和。还可以使用合适的Brnsted酸的溶液。反应时间通常为几分钟至24小时，优选10min至6h，和特别优选15min至3h。
原则上，在每个实施方案中，本发明的反应可以没有溶剂的方式进行，并优选在溶剂中或溶剂混合物中进行。在此合适的溶剂是那些自身不起到酸的作用，或者仅在轻微程度上起到酸的作用的溶剂，并且对所用的酸是惰性的。介质的精确选择特别取决于所述反应物的溶解特性并取决于所述酸。合适的溶剂，其可单独或以2种或3种溶剂的混合物形式用作反应介质，例如，水；烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯；氯代烃，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、氯仿和特别是二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、正丙醇、正丁醇；醚，例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或1，4-二氧六环；二醇醚，例如乙二醇单甲醚或单乙醚(甲基乙二醇，乙基乙二醇或聚乙二醇)，乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；二硫化碳；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯，其中，在使用Lewis酸(单独或者与Brnsted酸一起)作为根据本发明使用的酸的时候，不使用水和醇作为溶剂或溶剂成分。优选脂肪族、芳香族和氯代烃，特别优选氯代烃，特别是二氯甲烷。
令人惊奇地，已经发现，当实施本发明的方法时，主要形成或唯一形成式I的四氢吡喃衍生物的那些立体异构体，其中在2-和5-位上的取代基彼此成反式排列。这种情况显著有利于这些化合物在液晶介质中的应用，或者有利于制备其它介晶或液晶型四氢吡喃衍生物，因为在2-和5-位的取代基的反式排列使得可以实现双平伏构象，形成了对于介晶性能而言重要的伸长的分子形状。通过本发明的方法制备的式I的四氢吡喃衍生物一般具有的反式-2，5-与顺式-2，5-异构体的比例为约75∶25或80∶20至100∶0。制备介晶或液晶型四氢吡喃衍生物的其它方法通常获得的异构体混合物具有显著更大的顺式-2，5-异构体含量。
如果所述产物以结晶形式生成，则在后处理后获得对所分离出的产物测量的特别高的选择性。得自所述方法的产物的高纯度有利于形成晶体。
另外，已经令人惊奇地发现，在通过本发明的方法制备的式I化合物的4-位上的卤素取代基X1也主要或唯一定向为与在5-位的取代基成反式。借助于本发明的方法，在2-、4-和5-位上的三个取代基以全平伏位置定向的四氢吡喃衍生物因此以高选择性形成。
如果将至少一种Lewis酸—单独或与至少一种Brnsted酸组合—参与到所述反应中，则本发明反应的高选择性是特别显著的。
除了所述的高立体化学选择性外，本发明的方法的突出之处还在于另外的优点式I的四氢吡喃衍生物可以良好至非常好的收率获得。另外，式II的高烯丙醇与式III的醛的反应以高化学选择性进行，即，不需要的副产物不形成或者以不干扰进一步使用式I的四氢吡喃衍生物的最小量形成。在本发明的方法中使用的酸试剂易于获得并通常可商购且可廉价地获得，并且其操作不需要任何特别的或不常见的预防措施。
已经证明特别有利的是，本发明的方法开辟了用于制备其它具有高结构多样性的四氢吡喃衍生物的收敛性合成方案从特定的式II的高烯丙醇开始，式III的醛的基团的变化使得可以制备宽范围的各种取代的式I的四氢吡喃衍生物。其适用于补充操作过程，即，从特定的式III的醛开始，式II的高烯丙醇的基团的变化也使得可以制备具有大的结构多样性的式I的四氢吡喃衍生物。
除了中心的卤化的四氢吡喃环以外，可通过本发明的方法制备的式I化合物可以没有其它的环或者具有一个、两个、三个或四个其它的环(或环系)，即，指数a、b、c、d、e和f的总和等于0、1、2、3或4。(a+b+c+d+e+f)优选≥1，特别是1、2或3，和非常特别是1或2。在此对于式II的高烯丙醇，和因此式I的四氢吡喃衍生物而言优选没有环或在5-位上具有一个环，即，a+b优选为0或1。另外，对于式III的醛和因此式I的四氢吡喃衍生物而言优选没有另外的环或在2-位上具有一个、两个或三个另外的环，即，c+d+e+f等于0、1、2或3，特别是1或2。
X1通过选择Lewis酸和/或Brnsted酸确定并优选是溴或氯，特别是溴。溴可比氯更易于还原性消除。
R1优选是烷烃基、烯基、烷氧基或烯氧基，其中每一个具有1至10个碳原子并且是未取代的或者被一个或多个氟和/或氯原子取代，并且—如果a和/或b为1-还可以是氯、氟或溴。R1特别优选表示烷烃基或烷氧基，其中每一个具有1至8个碳原子并且是未取代的或者被一个或多个氟和/或氯原子取代，特别地，是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链烷基，其是未取代的或者被一个或多个氟原子取代。
R2优选是Cl、F、Br、-OH、-CO2-C1-6-烷烃基、-O-芳烷基、-CH(CH2O-“保护基团”)2或烷烃基、烯基、烷氧基或烯氧基，其中每一个具有1至8个碳原子并且是未取代的或者被一个或多个氟和/或氯原子取代，特别优选F、Cl、-OH、-CO2-C1-6-烷烃基、-OCH2-苯基、-CH(CH2OCH2-芳基)2或烷烃基或烷氧基，其中每一个具有1至8个碳原子并且是未取代的或者被一个或多个氟和/或氯原子取代，和特别是F，Cl，-CO2-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-叔丁基或-正己基，-OCH2-苯基，-CH(CH2OCH2-苯基)2，或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链烷烃基或烷氧基，其中每一个是未取代的或者被一个或多个氟原子取代。
R1和R2还包括通过由所述元素对CH2基团的多重取代形成的基团，如果它们是常规的，例如，对于R2还包括芳基磺酸酯-O(SO2)-Ar或-O(SO2)-CH3，其在随后的合成中用作保护基团或作为离去基团。烷基的所有CH2基团也可以被所指出的基团取代。对于此目的，直接的S-S键和-S-O-链通常是较不常规的，并且优选不是R1或R2基团的一部分。
在其中(a+b)＝0的情况下，R1优选不表示氢、卤素或CN。在其中(c+d+e+f)＝0的情况下，R2优选不表示氢、卤素、-CN、-NCS、-NO2、-OH、-SF5、-O-芳烷基或烷氧基。
环A1和A2优选彼此独立地表示1，4-亚环己基或表示1，4-亚苯基，其任选被1至4个氟原子取代，和特别优选表示
或
环A3、A4、A5和A6优选彼此独立地表示1，4-亚环己基或表示1，4-亚苯基，其任选被0至4个氟原子取代，和特别优选表示
或
Z1和Z2优选彼此独立地表示单键或具有2、4或6个碳原子的亚烷基桥，其也可以被一个或多个氟原子取代。Z1和Z2特别优选都是单键。
Z3、Z4、Z5和Z6优选彼此独立地表示单键、-CH2O-或-CF2O-，其中-CF2O-桥不通过其O原子直接连接至亚环己基或亚环己烯基环。它们特别优选彼此独立地是单键、-CF2O-或-CH2O-，非常特别优选在每种情况下，Z3、Z4、Z5和Z6中仅有一个不是单键。在其中Z3、Z4、Z5或Z6包含氧原子的情况下，其优选不直接键接至式III中的醛基团。所述桥连部分Z3、Z4、Z5和Z6特别优选以如下方式选择如果它们直接键接至在式I中的四氢吡喃环或者键接至所述醛基团，则它们不包含氧原子。
优选的式II的高烯丙醇选自式II-1至II-9的化合物
其中，R1如上所定义并优选表示1-7个C的烷基。
在本发明方法的另外的实施方案中，将可通过式II的高烯丙醇与式III的醛在Lewis酸和/或Brnsted酸的存在下进行反应而获得的式I化合物进行取代基X1的还原消除以得到式IV的四氢吡喃衍生物
其中a、b、c、d、e、f、R1、R2、A1、A2、A3、A4、A5、A6、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6独立地如上对式I所定义，即，所述取代基可通常具有与在式I、II、III和IV中不同的定义。
本发明因此还包括制备式IV化合物的方法，其包括至少一个如下方法步骤，其中将式II的高烯丙醇与式III的醛或其缩醛或水合物如所述的那样进行反应
本发明的方法优选具有另外的方法步骤，其特征在于，式I化合物的取代基X1的还原消除，其中所述四氢吡喃环的其它取代基由于衍生化而可具有不同含义。该另外的方法步骤优选在II与III的反应之后进行，其中所述还原消除特别优选在环形成之后进行而没有另外的中间步骤。
I的还原消除得到IV的优选的实施方案包括自由基链式反应，在该过程中—形式上考虑—在式I的四氢吡喃衍生物中的卤素原子X1被抽出并被氢原子替代。在此，待反应的式I化合物中的X1特别优选是溴或氯，特别是溴。
本发明的还原消除的这种优选的实施方案优选在有机锡氢化物或有机硅氢化物的存在下进行。在此优选的有机锡氢化物是三烷基锡氢化物和单芳烷基二烷基锡氢化物，特别优选三烷基锡氢化物，特别是三正丁基锡氢化物(Bu3SnH)。典型地，使用基于待还原的式I化合物计的1至10当量和优选2至4当量的所述锡氢化物。进一步优选使用结合于固体载体，优选固体有机载体上的有机锡氢化物；非常特别优选的结合于固体载体上的有机锡氢化物是通过Bu2SnHLi(Bu＝正丁基)(原位形成的)与α-卤代烷基聚苯乙烯的反应获得的那些(参见例如，U.Gerigk等人，Synthesis 1990，448-452，和G.Dumartin等人，Synlett 1994，952-954)。结合于固体载体上的有机锡氢化物通常的用量为基于式I化合物计的2至4当量。
优选的有机硅氢化物是取代的硅烷，特别优选是三(三烷基甲硅烷基)硅烷，特别是三(三甲基甲硅烷基)硅烷(TTMSS)(参见例如，M.Ballestri等人，J.Org.Chem.1991，56，678-683)。所述有机硅氢化物通常的用量为基于待还原的式I化合物计的1至3当量，优选1.1至1.5当量。非常特别优选与其它还原剂组合使用TTMSS，所述其它还原剂例如是复合金属氢化物，例如硼氢化钠，NaBH4(参见例如，M.Lesage等人，Tetrahedron Lett.第30卷，2733-2734，1989)。该方法变体允许使用低于化学计量用量的实际还原剂TTMSS，其通过硼氢化钠在反应循环过程中再形成；因此可以通过使用较不昂贵的NaBH4节省大量的相对昂贵的TTMSS。典型的混合比例是2至10倍量，优选约5倍量的NaBH4，和5-20mol％，优选10mol％的TTMSS，在每种情况下都基于式I的化合物。
使用有机锡氢化物或有机硅氢化物的本发明这种优选的实施方案通常在至少一种自由基链式反应引发剂(“自由基引发剂”)，例如合适的偶氮或过氧化合物，例如AIBN(2，2’-偶氮双异丁腈)或对甲氧基苯甲酰过氧化物的存在下，在UV光的存在下进行。所述自由基引发剂以用于该类反应的常用量，优选以基于式I化合物计的1至20mol％的量使用。另选地或者除了自由基引发剂之外，所述反应还可以通过UV辐射的作用而引发。
用于本发明的这种优选实施方案的合适的溶剂是烃，例如庚烷、苯、二甲苯和醚，例如二甲氧基乙烷或甲氧基乙醇。所述反应通常在20至140℃下进行。反应持续时间通常为2至24小时。
在本发明的还原消除的进一步优选的实施方案中，在式I中的X1是溴，并且所述还原消除通过在氢化催化剂和碱的存在下与氢气反应而进行。所述氢化催化剂是均相催化剂(例如Pd(0)或Pd(II)或Ni(0)或Ni(II)与烷基取代的和/或芳基取代的膦或亚磷酸酯配体形成的配合物)或优选是非均相过渡金属催化剂。所述氢化催化剂特别优选是非均相钯、铂或镍催化剂，特别是钯。特别优选在碳上的钯或在氧化铝上的钯，特别是在碳上的钯。所述碱优选是氮碱或者是胺，特别是叔胺。
所述胺优选是三烷基胺，特别优选是二异丙基乙胺或三乙胺，特别是三乙胺。所述反应优选在3至20倍量的THF，在氢气压力为1至50巴下，在1至24小时内，在约20至约120℃的温度下进行。
在这种优选的实施方案的情况下，还原消除的进行，在给定的基团和取代基的适当选择下，不仅导致卤化四氢吡喃环转化成相应的脱卤化四氢吡喃环，而且导致还原除去某些保护基团。这尤其适用于其中R2表示O-芳烷基的式I化合物，所述O-芳烷基特别是任选取代的O-苄基基团。
上述提及的还原消除作用的两个优选实施方案的突出之处尤其在于为得到式IV的四氢吡喃衍生物而进行的式I的四氢吡喃衍生物的还原消除在保留所述四氢吡喃环的2-和5-位上的取代基的构型的情况下进行。因此，其中在2-、4-和5-位上的所有三个取代基都是平伏对齐排列使得在2-位上的取代基与5-位上的取代基成反式排列的式I的卤化的四氢吡喃，在保留立体化学的情况下，得到相应的具有反式-2，5-二取代的式IV的四氢吡喃衍生物。
在本发明进一步优选的实施方案中，为得到式IV的四氢吡喃衍生物而进行的式I化合物的还原消除分两步进行，其中，在第一步(A)中，将式I的四氢吡喃衍生物转化成二氢吡喃衍生物，特别是式Va和/或Vb的二氢吡喃衍生物
其中a、b、c、d、e、f、R1、R2、A1、A2、A3、A4、A5、A6、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6如上述对于式I所定义； 和，在第二步(B)中，将式Va和/或Vb的二氢吡喃衍生物转化成式IV的四氢吡喃衍生物。
利用强碱进行HX1从式I的四氢吡喃衍生物上的消除。合适的碱已经证明尤其是醇盐，例如碱金属醇盐，例如乙醇钠或叔丁醇钾，和强的非离子型氮碱，其具有pKa值＞20。这些强的非离子型氮碱的例子是由J.G.Ve rkade，Topicsin Current Chemistry 220，3-44提及的那些，尤其是1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)；1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；以及1，1，3，3-四甲基胍(TMG)，7-甲基-1，5，7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)和2，8，9-三异丙基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂双环[3.3.3]十一烷(TTPU)(同样参见S.Arumugam，J.G.Verkade，J.Org.Chem.1997，62，4827)。
所述消除优选在合适的惰性溶剂中或在溶剂混合物中进行，例如在芳香烃，例如甲苯，或者醚，例如1，4-二氧六环，二甲氧基乙烷和四氢呋喃中。特别优选使用非极性溶剂。所述反应通常在室温至沸点之间的温度下进行，优选在约60℃至沸点的升高的温度下进行，特别优选约80℃至沸点。所述第一步(A)的反应持续时间通常为约1h至约48h，优选为约4h至约16h。
当进行本发明的这种优选实施方案的步骤(A)时，通常形成式Va和Vb的两种二氢吡喃衍生物的混合物，在多数情况下以异构体比例为约2∶1形成。(在一些情况下，也获得其中桥环双键不在4，5-或3，4-位置的其它异构体二氢吡喃化合物。这些双键异构体还可以容易地根据本发明转化成需要的式IV的四氢吡喃衍生物。)尽管这两种异构体基本上可利用常规分离方法，例如色谱法进行分离，然而在步骤(B)中的进一步反应之前，其通常不进行。根据本发明的这种实施方案可获得的式Vb的化合物，关于所述四氢吡喃环的2-和5-位上的取代基的构型方面，具有与式I的起始化合物相同的构型。因此，具有全平伏排列的式I的四氢吡喃衍生物容易得到相应的式Vb的反式2，5-二取代四氢吡喃衍生物。
用于形成式IV的四氢吡喃衍生物的步骤(B)采用催化氢化进行。在此氢化可以采用均相催化或采用非均相催化进行。关于式Vb的二氢吡喃衍生物，所述氢化自身和对进行所述氢化所采用的条件的选择对于在所述杂环的2-和5-位上的取代基的立体化学定向没有影响。因此，通常和优选存在的式Vb的反式-2，5-二取代化合物，在保留立体化学的情况下，得到相应的式IV的反式-2，5-二取代四氢吡喃。然而，关于式Va的二氢吡喃衍生物，用于形成式IV的四氢吡喃衍生物的另外的反应操作过程通常对在彼此相关的氧杂环的2-和5-位上的取代基的排列具有影响。因此，例如，在非均相钯、铂或镍催化剂上进行的非均相催化的氢化反应，通常主要或唯一地产生式IV的顺式-2，5-构型的四氢吡喃。其异构化，例如使用强碱，例如叔丁醇钾，使用酸或使用含氟根的化合物，例如CsF或四丁基氟化铵，使得可以获得希望的式IV的2，5-反式构型的异构体。如果，相反地，采用均相催化进行所述氢化反应，例如在Wilkinson催化剂，氯代三(三苯基膦)铑(I)(Cl-Rh[P(C6H5)3]3)的存在下，在氢气压力为10至100巴下，在温度为约80℃至约120℃下，反应持续时间为约6至约48小时，在合适的溶剂中(例如甲苯)中进行(参见德国专利申请DE 102004036068A1)，所需要的式IV化合物的2，5-反式异构体以过量获得—通常以反式异构体与顺式异构体的比例为约3∶1获得。因此可以良好的收率获得所需要的式IV的反式-2，5-二取代的四氢吡喃衍生物。
本发明进一步涉及式I的化合物
其中， a、b、c、d、e和f彼此独立地表示0或1，其中a+b+c+d+e+f等于0、1、2、3或4； X1是氯、溴或碘； R1表示H、卤素、-CN、具有1至15个C原子的烷基，该烷基是未取代的或者被-CN单取代或者被卤素单或多取代，其中另外地，在这些基团中的一个或多个CH2基团可以各自彼此独立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-O-或-O-CO-以在所述链中的杂原子彼此不直接相连的方式替代； R2表示H、卤素、-CN、-NCS、-NO2、-OH、-SF5、-O-芳烷基、具有1至15个C原子的烷基，该烷基是未取代的或者被-CN单取代或者被卤素或-O-芳烷基单或多取代，其中另外地，在这些基团中的一个或多个CH2基团可以各自彼此独立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO-O-或-O-CO-以在所述链中的氧原子彼此不直接相连的方式替代； A1、A2、A3、A4、A5和A6，彼此独立地，也经旋转或成镜像地，表示
Z1表示单键、具有1至6个碳原子的亚烷基桥，该亚烷基桥是未取代的或者被F和/或Cl单或多取代，或者表示-CH2O-、-OCH2-，并且，如果A2不是亚环己基或亚环己烯基环，则Z1还可以表示-CF2O-； Z2表示单键、具有1至6个碳原子的亚烷基桥，该亚烷基桥是未取代的或者被F和/或Cl单或多取代； Z3、Z4、Z5和Z6彼此独立地表示单键、具有1至6个碳原子的亚烷基桥，该亚烷基桥是未取代的或者被F和/或Cl单或多取代，或者表示-CH2O-、-OCH2-、-CF2O-，其中-CF2O-桥不通过其O原子直接连接至亚环己基或亚环己烯基环； n1、n2和n3彼此独立地为0、1、2、3或4； Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6彼此独立地表示H、卤素、-CN、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷烃基、-OC2-6烯基或-OC2-6炔基，其中脂肪族基团是未取代的或者被卤素单或多取代；和 W1表示-CH2-、-CF2-或-O-； 其中 在a和b是0的情况下，则R1不是氢；和 在a、b、c、d、e和f同时都是0的情况下，则R1和R2不是H或未取代的烷烃基。
在其中c、d、e和f同时都是0的情况下，则R2优选表示具有1至15个C原子的烷基，该烷基是未取代的或者被-CN单取代或者被卤素或-O-芳烷基单或多取代，其中另外地，在这些基团中的一个或多个CH2基团可以各自彼此独立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO-O-或-O-CO-以在所述链中的氧原子彼此不直接相连的方式替代。
这些化合物适合作为用于制备其它2，5-二取代四氢吡喃衍生物的起始化合物或中间体化合物。所述取代基X1可如指出的那样被氢替代。X1也可以通过已知的亲核取代反应被其它基团取代，产生目标结构。
本发明的式I化合物的基团、取代基和指数a、b、c、d、e、f、X1、R1、R2、A1、A2、A3、A4、A5、A6、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6优选具有相同的优选和特别优选的如上述与本发明的制备方法相关地对于式I指出的含义。
在2，5-位的取代基优选彼此成反式排列。在椅式构象中，它们在这种情况下都在平伏位置。
特别优选本发明的式I的四氢吡喃衍生物，其中在中心四氢吡喃环的2-、4-和5-位上的三个取代基都以平伏方式排列。
在本发明的方法中采用的式II和III的起始化合物可通过自身已知的方法制备，如在文献中描述的那样(例如，在合成有机化学的标准著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie(有机化学的方法)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，精确地在已知的并适合于所述反应的反应条件下。然而，还可以使用自身已知的在此没有更详细提及的变化形式。
式III的醛是可商购的或可例如通过现有技术中已知的反应由其它醛获得。因此，其中所述甲酰基键接于环己基环的式III的醛(如果，例如，在式III中的c等于1，则Z3表示单键和A3表示亚环己基)可以通过公开于DE 19612814 A1中的方法制备。其它的式III的醛，其中所述甲酰基例如通过单键连接于任选取代的亚苯基(如果，例如，在式III中的c等于1，则Z3表示单键和A3表示亚苯基)，或者通过亚烷基桥、-CH2O-、-OCH2-或-CF2O-键接于环状基团(如果，例如，在式III中的c等于1，则Z3是亚烷基桥、-CH2O-、-OCH2-或-CF2O-和A3具有在权利要求1中和以上在说明书中指出的含义之一)，可以使用合适的还原剂，例如二异丁基氢化铝(DIBAL-H)，由可通过从文献中已知的方法获得和/或可商购的相应的羧酸酯或羧酸衍生物制备(尤其参见，德国专利申请DE 102004021334 A1)。
其中所述甲酰基通过单键键接于四氢吡喃基的5-位上的式III的醛也可以简单的方式获得，该四氢吡喃基还在2-位上被取代。这里的起始材料例如是相应的羧酸酯或腈前体，其可例如通过在方案1a中所示的易位法(其中，例如，基团1＝-CO2-烷基或-CN)，和在随后的，例如使用均相催化剂，例如Wilkinson催化剂进行的催化氢化后获得，并且将其与二异丁基氢化铝(DIBAL-H)反应，得到所述甲酰基衍生物。
式II的高烯丙醇同样是从现有技术中已知的，可商购的，或者可通过自身从文献中已知的合成方法容易地制备。方案2概述了从式A的烯丙基卤衍生物开始的合成途径
方案2 A例如可以从醛R1-[A1-Z1]a-[-A2-Z2]b-CHO开始，例如通过Reformatsky合成得到不饱和酯R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-CH＝CH-CO2-烷烃基，随后使用DIBAL-H进行还原得到相应的烯丙醇R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-CH＝CH-CH2OH，和最后使用PBr3(Hal＝Br)、PCl5或SO2Cl2(Hal＝Cl)，或HI(Hal＝I)进行卤化而制备，从A开始与合适的金属或有机金属试剂的反应得到化合物B；其中“Met”取决于所用的金属或有机金属试剂而定，表示Cu、Bi(基团)2、In(基团)2、Sn(基团)3、Sn(基团)、Zn(基团)、Ge(基团)，其中“基团”表示在所述金属上的一个或多个合适的基团或配体。B与甲醛(或者合成等同物)进行的进一步反应在相应的后处理后得到所需要的式II的高烯丙醇，该反应也可以在不用预先分离出作为中间体形成的B的情况下进行。
根据方案3实现式II的高烯丙醇的其它获得方法；“Hal”在这里具有与上文在方案2中相同的含义；“Met”优选是Cu(I)(参见A.Carpita，R.Rossi，Synthesis 1982，469)
方案3 将卤化物C——根据在方案2中的操作步骤——使用合适的试剂转化成有机金属衍生物D，其随后与E反应，得到乙酸高烯丙酯F。所需要的式II的高烯丙醇然后可借助于皂化由F获得。
另外，式II的高烯丙醇，其中R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-表示烷基，也可以通过相应的利用巴豆酸的二阴离子的烷基卤化物R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-Hal的烷基化和随后的利用LiAlH4的还原而获得。该二阴离子由巴豆酸，例如通过与2当量的二异丙基氨基锂(LDA)反应获得(参见，P.E.Pfeffer，L.S.Silbert，J.Org.Chem.36(1971)3290；R.H.van der Veen，H.Cerfountain，J.Org.Chem.50(1985)342)。
与本发明相关地，术语“烷基”——除非在本说明书中其它处或在权利要求书中另外定义——以其最一般的含义表示具有1至15个(即，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个)碳原子的直链或支链的、饱和或不饱和的脂肪族烃基；该基团是未取代的或者被氟、氯、溴、碘、羧基、硝基、-NH2、-N(烷烃基)2和/或氰基单或多取代，其中所述的多取代可以用相同或不同的取代基进行。在所述脂肪族烃链中的烷基自身也可以是官能化的。
如果该烷基是饱和基团，其也被称为“烷烃基”。另外，术语“烷基”还包括如下烃基，其是未取代的或者相应地特别是被F、Cl、Br、I和/或CN单取代或相同或不同地多取代，和其中一个或多个CH2基团可以被-O-(“烷氧基”、“氧杂烷基”)、-S-(“硫代烷基”)、-SO2-、-CH＝CH-(“烯基”)、-C≡C-(“炔基”)、-CO-O-或-O-CO-以在所述链中的杂原子(O、S)彼此不直接连接的方式替代，其中-O-SO2-键接又是可能的。烷基优选是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链的、未取代或取代的烷烃基、烯基或烷氧基。如果烷基表示烷烃基，其优选是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基；CF3、CHF2、CH2F、CF2CF3。所述烷烃基特别优选是直链和未取代的或被F取代的。
因为在烷基中的一个或多个CH2基团可以被-O-替代，所以术语“烷基”还包括“烷氧基”或“氧杂烷基”。烷氧基是指O-烷基，其中氧原子被直接键接于由所述烷氧基取代的基团上或者键接于被取代的环上，并且烷基如上所定义；这样烷基优选是烷烃基或烯基。优选的烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基，其中这些基团中的每一个也可以是优选被一个或多个氟原子取代的。烷氧基特别优选是-OCH3、-OC2H5、-O-n-C3H7、-O-n-C4H9、-O-t-C4H9、-OCF3、-OCHF2、-OCHF或-OCHFCHF2。与本发明相关地，术语“氧杂烷基”表示如下烷基，其中至少一个非末端CH2基团已经被-O-以不存在相邻杂原子(O、S)的方式替代。氧杂烷基优选包括式CaH2a+1-O-(CH2)b-的直链基团，其中a和b各自彼此独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；a特别优选是1至6的整数和b是1或2。
如果在如上定义的烷基中的一个或多个CH2基团已经被硫替代，则存在“硫代烷基”。“硫代烷基”优选包括式CaH2a+1-S-(CH2)b-的直链基团，其中a是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10和b是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；a特别优选是1至6的整数和b是0、1或2。所述硫代烷基同样可以被F、Cl、Br、I和/或-CN取代并且优选是未取代的。
与本发明相关地，术语“烯基”表示其中存在一个或多个-CH＝CH-基团的如上定义的烷基。如果在所述基团中存在两个-CH＝CH-基团，其还可以被称为“烷二烯基”。烯基可以包含2至15(即2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)个碳原子，并且是支链的或者优选是直链的。所述基团是未取代的或者相同或不同地被特别是F、Cl、Br、I和/或CN单或多取代，即所述-CH＝CH-单元的一个或两个氢和/或所述烯基团的其它CH2或CH3基团的一个或多个氢可以被相应的一个或多个取代基替代。另外，一个或多个CH2基团可以各自彼此独立地被-O-(“烯基氧基”)、-S-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-OC-O-以杂原子(O、S)不彼此直接键接的方式替代。如果所述CH＝CH基团在两个碳原子上都带有非氢的基团，例如如果它是非末端基团，则所述CH＝CH基团可以两种构型存在，即作为E异构体和作为Z异构体形式。相应的情况适用于被卤素和/或-CN取代的C＝C双键基团。通常地，优选E异构体(反式)。所述烯基优选包含2、3、4、5、6或7个碳原子并表示乙烯基、烯丙基、1E-丙烯基、2-丙烯基、1E-丁烯基、1E-戊烯基、1E-己烯基、1E-庚烯基、2-丙烯基、2E-丁烯基、2E-戊烯基、2E-己烯基、2E-庚烯基、3-丁烯基、3E-戊烯基、3E-己烯基、3E-庚烯基、4-戊烯基、4Z-己烯基、4E-己烯基、4Z-庚烯基、5-己烯基或6-庚烯基。特别优选的烯基是乙烯基、烯丙基、1E-丙烯基、2-丙烯基和3E-丁烯基。
如果在烷基中的一个或多个CH2基团已经被-C≡C-替代，则存在的是炔基。一个或多个CH2基团被-CO-O-或-O-CO-替代也是可能的。在此优选如下这些基团乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、2-乙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基、2-丁酰氧基乙基、2-乙酰氧基丙基、3-丙酰氧基丙基、4-乙酰氧基丁基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、2-(甲氧基羰基)乙基、2-(乙氧基羰基)乙基、2-(丙氧基羰基)乙基、3-(甲氧基羰基)丙基、3-(乙氧基羰基)-丙基和4-(甲氧基羰基)丁基。
如果在烷基中的CH2基团已经被未取代的或取代的-CH＝CH-替代并且相邻的CH2基团已经被CO、-CO-O-或-O-CO-替代，则该基团可以是直链或支链的。优选是直链的并具有4至12个C原子。因此，其特别优选表示丙烯酰氧基甲基、2-丙烯酰氧基乙基、3-丙烯酰氧基丙基、4-丙烯酰氧基丁基、5-丙烯酰氧基戊基、6-丙烯酰氧基己基、7-丙烯酰氧基庚基、8-丙烯酰氧基辛基、9-丙烯酰氧基壬基、甲基丙烯酰氧基甲基、2-甲基丙烯酰氧基乙基、3-甲基丙烯酰氧基丙基、4-甲基丙烯酰氧基丁基、5-甲基丙烯酰氧基戊基、6-甲基丙烯酰氧基己基、7-甲基丙烯酰氧基庚基或8-甲基丙烯酰氧基辛基。
如果所述烷基、烷烃基、烯基或烷氧基被至少一个卤素取代，该基团优选是直链的。卤素优选是F或Cl。在多取代的情况下，卤素优选是F。所形成的基团也包括全氟代基团。在单取代的情况下，所述氟或氯取代基可以在任何希望的位置上，但优选在ω-位。
与本发明相关地，“亚烷基”或“亚烷基桥”——除非该术语在本说明书中其它处或在权利要求书中另外定义——表示在所述链中具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的二价脂肪族烃基，其任选也可以被卤素、CN、羧基、硝基、烷烃基、烷氧基、-NH2或被-N(烷烃基)2单或多取代，其中所述多取代可以被相同或不同的取代基进行。“亚烷基”或“亚烷基桥”优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链的饱和脂肪族基团，其是未取代的或者被氟单或二取代的，特别是表示-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-(CH2)4-、-CF2CF2-或-(CF2)4-。
与本发明相关地，术语“芳烷基”表示芳基烷基，即表示其中芳基取代基通过烷基桥连接至原子、链、另一个基团或官能团上的基团。所述烷基桥优选是饱和的二价烃基(“亚烷基”)，特别是亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2-)。芳烷基的优选的例子是苄基和苯乙基。为了本发明的目的，“芳烷基-O-基团”是通过键接于所述烷基桥的氧原子连接于其它原子、链、另一个基团或官能团上的芳烷基。芳烷基-O-基团的优选的例子是O-苄基和O-CH2CH2-苯基。在该芳烷基中的亚甲基又可以被杂原子桥，例如-O-、-SO2-、-(CO)-等替代，得到常规的离去和保护基团。
与本发明相关地，术语“芳基”表示芳香族或部分芳香性环系，在较狭义上表示苯环，其可以被简单的基团，例如1-5个C的烷基、卤素、硝基、氰基等单、二或三取代，以改变其电子性质或提供立体空间屏蔽(例如叔丁基)。所述芳基优选是苯基或对甲苯基。
与本发明相关地，“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
与本发明相关地，“缩醛”是指一当量的醇(例如乙醇)到醛的羰基官能团上的(形式)加成反应的产物(也称为“半缩醛”)或者两当量的醇(或者两种醇)到醛的羰基官能团上的(形式)加成反应的产物。与本发明相关地，醛的“水合物”是指一当量水到醛的羰基官能团上的(形式)加成反应的产物(也称为“半水合物”)或两当量水到醛的羰基官能团上的(形式)加成反应的产物。在此应当注意，醛还可以与相应的缩醛(和半缩醛)或与其水合物(和半水合物)成平衡存在。
如果本发明的化合物的基团或取代基和根据本发明使用的化合物或本发明的化合物和根据本发明使用的化合物自身可以作为光学活性或立体异构体基团、取代基或化合物形式存在，那么由于它们例如具有不对称性的中心，这些也由本发明所包括。这里不言而喻的是，本发明的化合物可以异构体纯的形式存在，例如作为纯的对映异构体，非对映异构体、E或Z异构体、反式或顺式异构体形式，或作为以任何希望比例的多种异构体的混合物形式存在，例如作为外消旋体，E/Z异构体混合物或作为顺式/反式异构体混合物形式。
为了保护在本发明方法中使用的化合物中存在的任何可能有反应性的官能团或取代基在本发明的反应中和/或在先前或随后的反应中和/或后处理步骤中不发生不希望的反应，可以使用保护基团，其可以在所述反应完成时再次被断裂除去。使用合适的保护基团的方法对本领域技术人员而言是已知的并描述于例如T.W.Green，P.G.M.WutsProtective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons(1999)中。
具体实施例方式 本发明进一步通过如下实施例举例说明，而不意于将其限制于这些实施例。
GWP1(通用操作步骤1) 初始将0.1mol的式III的醛和0.1mol的式II的高烯丙醇引入到100ml二氯甲烷中。将0.05mol至0.06mol的固体形式的Lewis酸加入到该混合物中。当反应完全时(TLC检查)，将该反应混合物通过硅胶进行过滤或进行含水后处理。在这种情况下，将100ml水滴加到该混合物中，并且然后加入30ml浓盐酸。将该混合物搅拌直至相分离完全。将水、盐酸和庚烷加入到有机相中，并将水相在沉降后分离出。将水相用二氯甲烷萃取，并将有机相合并并蒸发。将残余物进一步通过在硅胶上进行色谱分离，结晶或蒸馏而纯化。
关于通过GWP1获得的式I的四氢吡喃衍生物的反应条件和收率的详细数据示于表1中。
GWP2 初始将0.05mol至0.055mol的Lewis酸引入到100ml二氯甲烷中并通过搅拌而悬浮。然后将式III的醛(0.1mol)分份引入。随后加入式II的高烯丙醇(0.1-0.11mol)。当该反应完全时(TLC检查)，将该反应混合物通过硅胶进行过滤或者进行含水后处理—如在上述GWP1部分中所述的那样。
关于通过GWP2获得的式I的四氢吡喃衍生物的反应条件和收率的详细数据示于表2中。
GWP3 初始将0.1mol的式III的醛和0.1mol的式II的高烯丙醇和0.5至5mol％的Lewis酸在0℃至室温之间的温度下引入到100ml二氯甲烷中。然后在采用外部冷却的条件下通入气态氢卤酸至饱和。然后将该反应混合物在搅拌下加入到饱和碳酸氢钠水溶液中。将有机相分离出，干燥并蒸发。将残余物通过在硅胶上进行色谱分离，结晶或蒸馏而纯化。
关于通过GWP3获得的式I的四氢吡喃衍生物的反应条件和收率的详细数据示于表3中。
GWP4 将1.5摩尔当量的在水中或冰醋酸中的饱和氢卤酸溶液在搅拌下加入到0.1M的式III的醛和式II的高烯丙醇的二氯甲烷溶液中，其中任选加入0.5至5mol％的Lewis酸。当该反应完全时(TLC检查)，将该反应混合物如在GWP1中所述那样进行后处理。
关于通过GWP4获得的式I的四氢吡喃衍生物的反应条件和收率的详细数据示于表4中。
从式I的卤化四氢吡喃衍生物制备式IV的化合物 GWP5-在非均相催化剂和三烷基胺存在下的还原消除 将式I的溴化的底物溶解在足量的四氢呋喃中(约4至12倍式II化合物的体积或重量)，加入10至30重量％(基于I)的5％钯/碳，其包含54.7％的水，2.5摩尔当量的三乙胺和两倍量的水(基于所述底物)，将该混合物在加压高压釜中使用在4至6巴压力下的氢气进行氢化至氢的理论吸收量。冷却后，过滤该反应混合物，并将滤液倾倒在冰上，并用浓盐酸将pH调节到1。将该混合物用庚烷或庚烷/甲苯混合物萃取两次。将合并的有机相用水洗涤4次，干燥并蒸发。根据产物的性质而定，借助于结晶、色谱分离和/或蒸馏进行进一步纯化。
关于通过GWP5获得的式IV的四氢吡喃衍生物的反应条件和收率的详细数据示于表5中。
利用三丁基锡氢化物进行的还原消除
编号9-表2 IV-a 将18.5g(0.05mol)在表2中编号9的4-氯四氢吡喃与32g(0.11mol)三丁基锡氢化物和0.81g(5mmol)的偶氮二异丁腈一起在500ml苯中在回流下加热24小时。随后将溶剂蒸发除去，并将残余物吸收在200ml甲基叔丁基醚(MTBE)中。加入232ml的10％KF水溶液(0.4mol KF)和1.08g(2.5mmol)的18-冠-6，并将该混合物剧烈混合。将有机相干燥，蒸发，采用庚烷/甲苯(9∶1)通过硅胶进行过滤，并将再次蒸发后获得的残余物从庚烷中重结晶。IV-a的收率(没有最优化)8.7g(5 2％)。
利用三(三甲基甲硅烷基)硅烷(TTMSS)进行的还原消除
编号16-表1 IV-b 将在600ml的1，2-二甲氧基乙烷中的20.75g(0.05mol)在表1中编号16的4-溴四氢吡喃在搅拌下在石英装置中与1.24g(5mmol)的TTMSS和9.5g(0.25mol)的NaBH4一起在加入60mg(2mmol)过氧化对甲氧基苯甲酰后用波长为254nm的光照射12小时。然后将溶剂在真空下基本蒸发除去，并将残余物采用庚烷/硅胶通过硅胶进行过滤。蒸发并从庚烷中重结晶得到IV-b；收率(没有最优化)8.1g(48％)。
式I化合物的脱卤化氢得到式Va和/或Vb的化合物 实施例A
编号3a，b-表1 A1 A2 将156g(0.487mol)在表1中的编号3a，b的4-溴-2-(4-溴苯基)四氢吡喃(异构体混合物2，4-顺式∶2，4-反式＝84∶16)与87.2ml(0.73mol)的1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)在330ml甲苯中在搅拌下回流温热3小时，在此期间形成悬浮液。在冷却后，将该混合物用400ml水和稀硫酸调节至pH3并剧烈混合。将有机相分离出并用水和NaHCO3溶液洗涤，通过硅胶过滤并蒸发，得到105g包含比例为65∶35的A1和A2的产物混合物。
实施例B
编号2-表3 B1 将49.7g(0.15mol)的在表3中编号2的异构体纯的4-溴-2-(4-溴苯基)-5-甲基四氢吡喃与27.8g(0.225mol)的DBN在200ml甲苯中在回流下搅拌4h。然后将该混合物冷却至0℃，并将盐沉淀物过滤除去，并将滤液浓缩并采用甲苯/庚烷(1∶1)通过硅胶过滤。将该滤液蒸发并将残余物从乙醇中结晶。得到的唯一的异构体是4，5-二氢-5-甲基四氢吡喃B1；收率(没有最优化)15.6g(73％) 实施例C
编号3-表3 C1 类似于实施例B，在表3中编号3的四氢吡喃衍生物(异构体混合物2，4-顺式∶2，4-反式＝85∶15；32.9g，0.107mol)得到C1，收率(没有最优化)89％。
实施例D
编号4-表3 D1 类似于实施例B，在表3中编号4的四氢吡喃衍生物(异构体纯2，4-顺式)得到D1，收率(没有最优化)93％。
实施例E
将23.0g(0.0556mol)的在表3中编号6的4-溴四氢吡喃(异构体混合物)与10.36g(0.0834mol)的DBN在60ml甲苯中在回流下搅拌3h。然后将该混合物冷却至室温，加入400ml水，并将该混合物用稀硫酸在搅拌下酸化。在蒸发和采用甲苯/庚烷混合物(1∶1)通过硅胶过滤后，所分离出的有机相得到17.8g(96％)的包含E1和E2的异构体混合物，其中E1是主要异构体。
实施例F
编号18-表1 F1 将100g(219mmol)的在表1中编号18的溴代四氢吡喃在氮气下溶解于165ml甲苯中，加入38.5ml的DBN，并将该混合物在沸腾下加热5小时。随后向冷却的批料中加入200ml水，将该批料用稀硫酸酸化。有机相用300ml庚烷稀释，分离出，用碳酸氢钠溶液洗涤并蒸发。将获得的残余物通过硅胶(甲苯)，得到57.1g的化合物F1(含量60％；收率41％)。
式V化合物氢化得到式IV的四氢吡喃
将1mol％的三(三苯基膦)铑(I)氯化物加入到在600ml乙醇和200ml甲苯的混合物中的0.2mol(66.4g)的得自实施例E的E1和E2的异构体混合物中。将在密封的高压釜中的该混合物通过注入氮气至50巴3次而脱气，在每种情况下都随后进行卸压。在注入10巴氢气后，将该混合物在100℃下温热24小时。在冷却和卸压后，将该反应混合物蒸发并采用庚烷/甲苯(8∶2)通过硅胶过滤。然后从乙醇和庚烷中重结晶得到24.8g(理论量的37％)的99.5％氢化产物IV-c，其为全反式构型(熔点62℃；C 62 SmB 218I，从在向列型混合物ZLI-4792中10％的浓度外推清亮点231℃)。
表1
*异构体比例具有全平伏排列的异构体(I)与所有其它立体异构体的比例 表2
*异构体比例具有全平伏排列的异构体(I)与所有其它立体异构体的比例 表3
*异构体比例具有全平伏排列的异构体(I)与所有其它立体异构体的比例 表4
*异构体比例具有全平伏排列的异构体与所有其它立体异构体的比例 表5
*基于在2-和5-位上的取代基 物质表征 在表1-5中指出的物质通过核磁共振光谱(NMR)或质谱或相位数据的表征如下进行。对于所提及的全平伏主要异构体，处于椅式构象的2H-3，4，5，6-四氢吡喃衍物的例子的NMR光谱中质子的指定参考下式进行。
H＝H4e或卤素 R＝H5e或取代基 R’＝取代基 表1的四氢吡喃衍生物I 1a)在CDCl3中的250MHz 1H-NMR 所述信号位置以相对于四甲基硅烷的ppm计引述，耦合常数J的大小以赫兹(Hz)表示。缩写m表示多重峰，s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰。这些细节也适用于所有其它所列举的NMR光谱。
H4am 4.13；H6eddd 3.96·J＝12，4，2；H6adt 3.37·J＝12.2； H2am 3.25；H3e和H5em 2.08-2.3；H5adq 2.05·J＝12.4； H3aq 1.73·J＝12； 在侧链中的两个亚甲基的4Hm 1.25-1.6；CH3基团t 0.9·J＝7。
1b)NMR光谱与1a相同。
2)在CDCl3中的250MHz 1H光谱 H4am 4.1；H6eddd 3.95·J＝12，4，2；H6adt 3.35·J＝12，2；H2am 3.0； 16 H m 0.9-2.3由其余的四氢吡喃、亚环己基和侧链亚甲基质子组成；CH3t 0.85·J＝7。
3a)在CDCl3中的500MHz 1H光谱 4个芳香HAB-q，中心7.33，对于溴取代的两个邻位Hd 7.46·J＝8；对于四氢吡喃基取代的2个邻位Hd 7·19·J＝8； H2a，H4a，H6em 4.08-4.33；H6adt 3.57·J＝12，2； H3eddd 2.44·J＝12，4，2；H5e，H5am 2.05-2.28； H3aq 1.98(J＝12) 3b)NMR与3a相同 4)在CDCl3中的250MHz 1H光谱 2个芳香Hm 6.95；H4a，H6e，H2am 4.08-4.32；H6adt 3.56·J＝12，2；H3eddd 2.44·J＝12，4，2；H5a，H5em 2.06-2.32；H3aq 1.93·J＝12 5)在CDCl3中的500MHz 1H光谱 苯基的苄基的5个芳香Hm 7.27-7.45；第二苯环的4个芳香HAB-q，中心7.09，其中对于四氢吡喃基取代的2个邻位Hd 7.27·J＝8；对于苄氧基取代的2个邻位Hd 6.94·J＝8；苄基的CH2基团的2个Hs 5.06；H2a，H4am 4.27；H6ed，d，d 4.13·J＝12，4，2； H6adt 3.56·J＝12，2；H3eddd 2.44·J＝12，4，2；H5e， H5am 2.0-2.5；H3aq 2.10·J＝12 6)在CDCl3中的500MHz 1H光谱 4个芳香HAB-q，中心7.09；对于酯基的2个邻位Hd 8.02·J＝8；对于四氢吡喃取代的2个邻位Hd 7.40·J＝8； H2add 440·J＝12，2；H6edd 4.21·J＝12，4；H4am 3.92； OCH3s 3.92；H6at 3.25·J＝12；H3eddd 2.53·J＝12，4，2； H3aqq 2.13·J＝12；H5am 2.1；CH3d 1.05·J＝7 7)在CDCl3中的500MHz 1H光谱 4个芳香HAB-q，中心7.09；对于四氢吡喃取代的2个邻位Hd 7.15·J＝8；对于酚OH基的2个邻位H d 6.75·J＝8；H2add 4.25·J＝12，2；H6edd 4.18·J＝12，4； H4adt 4.02·J＝12.4；H6at 3.27·J＝12；H3eddd 2.47·J＝12，4，2； H3aq 2.22·J＝12；CH2侧链的H5a和1Hm 1.93；所述侧链的另外的H m 1.23；CH3t 0.93·J＝7 8)在CDCl3中的250 MHz 1H光谱 4个芳香HAB-q，中心6.95，对于四氢吡喃取代的2个邻位Hd 7.15·J＝8；对于酚OH基的2个邻位Hd 6.75·J＝8； H2add 4.27·J＝12，2；H4adt 4.15·J＝12.4；H6edd 4.08·J＝12.2；H6at 3.26·J＝12；H3eddd 2.45·J＝12，4，2；H3aq 2.10·J＝12； CH2侧链的H5a和1Hm 1.68-1.98；所述侧链的两个CH2的另外的3个Hm 1.10-1.53；CH3；t 0.90·J＝7 熔点104℃ 9)在CDCl3中的250MHz 1H光谱 4个芳香HAB-q，中心6.99；对于四氢吡喃取代的2个邻位Hd 7.20·J＝8；对于酚OH基的2个邻位Hd 6.78·J＝8； H2add 4.30·J＝12，2；H6e H4a；m 4.10-4.25； H6at 3.28·J＝12；H3eddd 2.48·J＝12，4，2；H3aq 2.17·J＝12； CH2侧链的H5a和1Hm 1.72-2.00；所述侧链的三个CH2的另外5个Hm 1.15-1.5；CH3t 0.95·J＝7。
11)在CDCl3中的250MHz 1H光谱 苯基的苄基的5个芳香Hm 7.28-7.45；第二个苯环的4个芳香HAB-q，中心7.10，其中对于四氢吡喃基取代的2个邻位Hd 7.26·J＝8；对于O-苄基基团的2个邻位Hd 6.94·J＝8；苄基的CH2基团的2个H s 5.06；H2add 4.28·J＝12，2；H6edd 4.07·J＝12，4；H4adt 3.98·J＝12，4；H6at 3.22·J＝12；H3eddd 2.48·J＝12，4，2；H3aq 2.18·J＝12；H5am 2.07；CH3d 1.03·J＝7 12)在CDCl3中的250MHz 1H光谱 苯基的苄基的5个芳香Hm 7.30-7.47；第二个苯环的4个芳香HAB-q，中心7.09，其中对于四氢吡喃取代的2个邻位Hd 7.25·J＝8；对于o-苄基基团的2个邻位Hd 6.93·J＝8；苄基的CH2基团的2个H s 5.05；H2a dd 4.27·J＝12，2；H6edd 4.19·J＝12，4；H4adt 4.03·J＝12，4；H6at 3.26·J＝12；H3eddd 2.50·J＝12，4，2；H3aq 2.18·J＝12； 所述CH2侧链的H5a和1个Hm 1.83-2.0；所述CH2侧链的第二个Hm 1.12-1.38；CH3t 0.93·J＝7 13)在CDCl3中的250MHz 1H光谱 苯基的苄基的5个芳香Hm 7.29-7.44；第二个苯环的4个芳香HAB-q，中心7.09，其中对于四氢吡喃取代的2个邻位Hd 7.25·J＝8；对于o-苄基基团的2个邻位Hd 6.93·J＝8；苄基的CH2基团的2个Hs 5.05； H2add 4.26·J＝12，2；H6edd 4.17·J＝12；H4adt 4.02·J＝12，4； H6at 3.25·J＝12；H3eddd 2.48·J＝12，4，2；H3aq 2.20·J＝12； 所述CH2侧链的H5a和1个Hm 1.78-2.05；在所述侧链中的3个CH2基团的5个Hm 1.10-1.45 CH3t 0.90·J＝7 14)在CDCl3中的250MHz 1H光谱 芳香H2
t 7.35·J＝8(邻位H耦合和间位F耦合)；其余4个芳香Hm 7.09-7.26；H2add 4.40·J＝12，2；H6edd 4.10·J＝12，4；H4adt 3.78·J＝12，4；H6at 3.25·J＝12；H3eddd 2.43·J＝12，4，2；H3a H5am 1.83-2.20；CH3d 1.07·J＝7 15)在CDCl3中的400MHz 1H光谱 芳香H2
t 7.38·J＝8(邻位H耦合和间位F耦合)；其余4个芳香Hm 7.10-7.23；H2a dd 4.37·J＝12，2；H6edd 4.12·J＝12，4；H4adt 3.93·J＝12，4； H6at 3.25·J＝12；H3eddd 2.55·J＝12，4，2；H3aq 2.14·J＝12； H5am 2.08；CH3d 1.07·J＝7 16)在CDCl3中的500MHz-1H光谱 4个芳香Hm 6.95；H2add 4.35·J＝12，2 H6edd 4.12·J＝12，4； H4am 3.91；H6at 3.23·J＝12；H3a和H5am＝2.05；CH3 d 1.06·J＝7 17)在D6-二甲亚砜中的500MHz-1H光谱 2个芳香Hm 7.26；H4adt 4.10·J＝12，4；H6edd 3.87·J＝12，4； H2am 3.10；H6at 3.03·J＝12；H3eddd 2.25·J＝12，4，2；H5am 2.10； H3a和10个亚环己基Hm 1.00-2.04；CH3 d 0.93·J＝7。
20)质谱 分子峰M 460，462不可识别；369，371(M-91)-苄基；290369，371-Br；289369，371-HBr；91PhCH2(基峰) 21)在CDCl3中的250MHz-1H光谱 2个芳香Hm 2.95；5个OCH2的H，H4a，H2a，H6em 4.2-4.5；H6at3.59·J＝12；H5adt 3.04·J＝12，4；H3eddd 2.54·J 12，4.2； H3aq 1.99·J＝12；CH3t 1.30·J＝7 质谱 分子峰M366，368；287366，368-Br；286366，368-H Br；241
得自286的逆二烯分解
126-乙烯-McLafferty，基峰。
得自表2的四氢吡喃衍生物I 1)与表1中的3a相同的NMR 2)与表1中的编号7的NMR相同 3)与表1中的编号8相同的NMR 熔点104℃ 4)与表1中的编号9相同的NMR 9)与表1中的编号14相同的NMR 得自表3的四氢吡喃衍生物I 1a)、1b)与表1中的编号3a相同的NMR 2)在CDCl3中的250MHz-1H-NMR光谱 4个芳香HAB-q，中心7.34；对于溴取代的2个邻位Hd 7.48·J＝8；对于四氢吡喃基取代的2个邻位Hd 7.19·J＝8； H6eddd 4.04·J＝12，2，1；H4adt 3.96·J＝12，4；H2ad 3.89·J＝12；H6edt 3.55·J＝12，2；H3a H5em 2.77-2.38；H5am 1.98； CH3d 0.86·J＝7 3)在CDCl3中的250MHz-1H-NMR光谱 对于Cl邻位的芳香Ht 7.36·J＝8(邻位H耦合和间位F耦合)；其余两个芳香Hm 7.10-7.25； H2add 4.30·J＝12，2；H6edd 4.08·J＝12，4；H4adt 3.88·J＝12，4； H6at 3.20·J＝12；H3eddd 2.48·J＝12，4，2；H3a和 H5am 1.95-2,17；CH3d 1.04·J＝7 5)质谱 338，336分子峰；319，317M-19(F)257M-Br；97C7H13？， 55C4H7？-基峰。
7)质谱 414，412分子峰；333M-Br；332M-HBr 289，287
207
55基峰 9)质谱 598，596分子峰；579，577M-19(F)；
517598，596-Br；516598，596-HBr； 451，449分子峰
(C21H26BrF4O)，基峰 表4的四氢吡喃衍生物I 编号1a，1b和1e化合物的NMR光谱与表1的编号3a化合物相同。
表5的四氢吡喃衍生物IV 1a/b)在CDCl3中的250MHz-1H光谱 4个芳香HAB-q，中心6.89；对于四氢吡喃基取代的2个邻位Hd 7.10·J＝8；对于酚OH基的2个邻位H d 6.52·J＝8；H2add 4.28·J＝12，2；H6edm 3.97·J＝12，4；H6at 3.15·J＝12；H3e，H4e，H5a和H3am 1.57-1.94；H4adq 1.22·J＝12，4；CH3d 0.75·J＝7 熔点91℃ 2a/b)在CDCl3中的300MHz-1H光谱 4个芳香HAB-q，中心6.88；对于四氢吡喃基取代的2个邻位Hd 7.15·J＝8；对于酚OH基的2个邻位H d 6.60·J＝8；H2add 4.20·J＝12，2；H6edm 4.07·J＝12，4；H6at 3.20·J＝12；H3edm 1.99·J＝12，？；H4edm 1.80·J＝12；H3a，H5am 1.50-1.75；侧链-CH2和H4am 1.1-1.3；CH3t 0.92·J＝7 熔点92℃ 3)在CDCl3中的250MHz-1H光谱 4个芳香HAB-q，中心6.95；对于四氢吡喃基取代的2个邻位Hd 7.20·J＝8；对于酚OH基的2个邻位H d 6.70·J＝8；H2add 4.20·J＝12，2；H6edm 4.07·J＝12，4；H6at 3.20·J＝12；H3edm 1.99·J＝12，？；H4edm 1.80·J＝12，？；H3a，H5am 1.50-1.75；2个侧-CH2的4个H和H4am 1.10-1.30；CH3t 0.92·J＝7 熔点94℃ 4a/b)在CDCl3中的250MHz-1H光谱 4个芳香HAB-q，中心6.95；对于四氢吡喃基取代的2个邻位Hd 7.20·J＝8；对于酚OH基的2个邻位H d 6.70·J＝8；H2add 4.20·J＝12，2；H6edm 4.06·J＝12，4；H6at 3.18·J＝12；H3edm 1.97·J＝12；H4edm 1.82·J＝12；H5a和H5am 1.53-1.74；3个CH2基团的6个侧链H和H4am 1.05-1.45；CH3t 0.90·J＝7 熔点87℃ 6)在CDCl3中的250MHz1H-NMR光谱 芳香H2
t 7.32·J＝8(邻位H耦合和间位F耦合)；其余4个芳香Hm 7.18；H2add 4.28·J＝12，2；H6edm 4.09·J＝12，4；H6at 3.20·J＝12；H3e和H4em 1.83-2.12；H3a和H5am 1.47-1.80； 所述三个侧链-CH2基团的6个H和H4am 1.05-1.40；CH3t 0.87·J＝7熔点58℃(C 58 I) 7)在CDCl3中的400MHz-1H-NMR光谱 芳香H2
t 7.32·J＝8(邻位H耦合和间位F耦合)；其余4个芳香Hm 7.18；H2add 4.28·J＝12，2；H6e；dm 4.04·J＝12，？；H6at 3.18·J＝12；H3e和H4em 1.86-2.0；H5am 1.78；H3adq 1.60·J＝12，4；H4adq 1.32·J＝12，4；CH3d 0.86·J＝7 熔点55℃(C 55 I)
权利要求
1.制备式I的卤化四氢吡喃衍生物的方法，
其特征在于，在一个反应步骤中，
将式II的高烯丙醇
在至少一种包含至少一个氯、溴或碘原子的Lewis酸和/或包含至少一个氯、溴或碘阴离子的Brnsted酸的存在下，与式III的醛或其缩醛或水合物反应
其中，在式I、II和III中，在每种情况下独立地，
a、b、c、d、e和f彼此独立地表示0或1，其中a+b+c+d+e+f等于0、1、2、3或4；
X1是氯、溴或碘；
R1表示H、卤素、-CN、具有1至15个C原子的烷基，该烷基是未取代的或者被-CN单取代或者被卤素单或多取代，其中另外地，在这些基团中的一个或多个CH2基团可以各自彼此独立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-O-或-O-CO-以在所述链中的氧原子彼此不直接相连的方式替代；
R2表示H、卤素、-CN、-NCS、-NO2、-OH、-SF5、-O-芳烷基、具有1至15个C原子的烷基，该烷基是未取代的或者被-CN单取代或者被卤素或-O-芳烷基单或多取代，其中另外地，在这些基团中的一个或多个CH2基团可以各自彼此独立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO-O-或-O-CO-以在所述链中的氧原子彼此不直接相连的方式替代；
A1、A2、A3、A4、A5和A6彼此独立地，也经旋转或成镜像地，表示
Z1表示单键、具有1至6个碳原子的亚烷基桥，该亚烷基桥是未取代的或者被F和/或Cl单或多取代，或者表示-CH2O-、-OCH2-，并且，如果A2不是亚环己基或亚环己烯基环，则Z1还可以表示-CF2O-；
Z2表示单键、具有1至6个碳原子的亚烷基桥，该亚烷基桥是未取代的或者被F和/或Cl单或多取代；
Z3、Z4、Z5和Z6彼此独立地表示单键、具有1至6个碳原子的亚烷基桥，该亚烷基桥是未取代的或者被F和/或Cl单或多取代，或者表示-CH2O-、-OCH2-、-CF2O-，其中-CF2O-桥不通过其O原子直接连接至亚环己基或亚环己烯基环；
n1、n2和n3彼此独立地为0、1、2、3或4；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6彼此独立地表示H、卤素、-CN、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷烃基、-OC2-6烯基、-OC2-6炔基，其中脂肪族基团是未取代的或者被卤素单或多取代；和
W1表示-CH2-、-CF2-或-O-；
其中
在a和b同时是0的情况下，则R1不是氢，和
在a、b、c、d、e和f同时都是0的情况下，则R1和R2不是H或未取代的烷烃基。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，使用至少一种Lewis酸。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，所述Lewis酸选自式M(X1)n和R3M(X1)n-1的化合物，其中
M表示B、Al、In、Sn、Ti、Fe、Zn、Nb、Zr、Au或Bi；
X1表示Cl、Br或I；
R3表示具有1至10个碳原子的直链或支链烷基；和
n是2、3、4或5的整数并以其等于M的形式氧化数的方式选择。
4.根据前述权利要求中一项或多项的方法，其特征在于，所述Lewis酸的用量为约25mol％至约300mol％，和优选用量为约50mol％至约200mol％，在每种情况下基于所用的式II的高烯丙醇计。
5.根据前述权利要求中一项或多项的方法，其特征在于，所述Brnsted酸是氢溴酸。
6.根据前述权利要求中一项或多项的方法，其特征在于，使用至少一种Lewis酸与至少一种Brnsted酸的混合物。
7.根据前述权利要求中一项或多项的方法，其特征在于，在所述混合物中所述Lewis酸的用量为0.1至20mol％，优选0.25至10mol％，在每种情况下基于所用的式II的高烯丙醇计。
8.根据前述权利要求中一项或多项的方法，其特征在于，X1是溴。
9.根据前述权利要求中一项或多项的方法，其特征在于，所述式I化合物在2-和5-位上各带有一个非氢的取代基，并且这些取代基具有彼此为反式的构型。
10.根据前述权利要求中一项或多项的方法，其特征在于，(a+b+c+d+e+f)≥1，特别是1、2或3。
11.式I的化合物
其中，
a、b、c、d、e和f彼此独立地表示0或1，其中a+b+c+d+e+f等于0、1、2、3或4；
X1是氯、溴或碘；
R1表示H、卤素、-CN、具有1至15个C原子的烷基，该烷基是未取代的或者被-CN单取代或者被卤素单或多取代，其中另外地，在这些基团中的一个或多个CH2基团可以各自彼此独立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-O-或-O-CO-以在所述链中的杂原子彼此不直接相连的方式替代；
R2表示H、卤素、-CN、-NCS、-NO2、-OH、-SF5、-O-芳烷基、具有1至15个C原子的烷基，该烷基是未取代的或者被-CN单取代或者被卤素或-O-芳烷基单或多取代，其中另外地，在这些基团中的一个或多个CH2基团可以各自彼此独立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO-O-或-O-CO-以在所述链中的杂原子彼此不直接相连的方式替代；
A1、A2、A3、A4、A5和A6彼此独立地，也经旋转或成镜像地，表示
Z1表示单键、具有1至6个碳原子的亚烷基桥，该亚烷基桥是未取代的或者被F和/或Cl单或多取代，或者表示-CH2O-、-OCH2-，并且，如果A2不是亚环己基或亚环己烯基环，则Z1还可以表示-CF2O-；
Z2表示单键、具有1至6个碳原子的亚烷基桥，该亚烷基桥是未取代的或者被F和/或Cl单或多取代；
Z3、Z4、Z5和Z6彼此独立地表示单键、具有1至6个碳原子的亚烷基桥，该亚烷基桥是未取代的或者被F和/或Cl单或多取代，或者表示-CH2O-、-OCH2-、-CF2O-，其中-CF2O-桥不通过其O原子直接连接至亚环己基或亚环己烯基环；
n1、n2和n3彼此独立地为0、1、2、3或4；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6彼此独立地表示H、卤素、-CN、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷烃基、-OC2-6烯基、-OC2-6炔基，其中脂肪族基团是未取代的或者被卤素单或多取代；和
W1表示-CH2-、-CF2-或-O-；
其中
在a和b同时是0的情况下，则R1不是氢，和
在a、b、c、d、e和f同时都是0的情况下，则R1和R2不是H或未取代的烷烃基。
12.根据权利要求11的化合物，其特征在于，式I的四氢吡喃衍生物的三个取代基都以平伏方式排列。
13.根据前述权利要求中一项或多项的化合物，其特征在于，(a+b+c+d+e+f)≥1，特别是1、2或3。
14.根据前述权利要求中一项或多项的方法，其特征在于，使式I的四氢吡喃衍生物进行还原消除以得到式IV的四氢吡喃衍生物
其中a、b、c、d、e、f、R1、R2、A1、A2、A3、A4、A5、A6、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6独立地如权利要求1中所定义。
15.根据前述权利要求中一项或多项的方法，其特征在于，利用有机锡氢化物或有机硅试剂进行所述的还原消除。
16.根据前述权利要求中一项或多项的方法，其特征在于，X1是溴，并且所述还原消除是在催化剂和碱的存在下的脱溴加氢过程。
17.根据前述权利要求中一项或多项的方法，其特征在于，使所述式I的四氢吡喃衍生物进行脱卤化氢，得到二氢吡喃衍生物，特别是式Va和/或Vb的二氢吡喃衍生物
其中a、b、c、d、e、f、R1、R2、A1、A2、A3、A4、A5、A6、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6独立地如权利要求1中所定义。
18.根据前述权利要求中一项或多项的方法，其特征在于，将根据权利要求17形成的二氢吡喃衍生物氢化以得到式IV化合物，其如权利要求14中所定义。
19.制备根据权利要求14的式IV化合物的方法，其特征在于，其包括至少一个根据权利要求1的方法步骤，其中在式I、II、III和IV中的a、b、c、d、e、f、R1、R2、A1、A2、A3、A4、A5、A6、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6各自独立地定义。
全文摘要
本发明涉及从高烯丙醇和醛制备卤化四氢吡喃衍生物的方法，涉及这些四氢吡喃衍生物，并涉及这些四氢吡喃衍生物用于制备其它四氢吡喃衍生物的用途。本发明尤其涉及卤化的四氢吡喃衍生物的制备。
文档编号C07D309/08GK101180286SQ200680017926
公开日2008年5月14日 申请日期2006年5月10日 优先权日2005年5月25日
发明者E·珀奇, W·宾德尔, M·基施鲍姆, R·舍费尔, D·本辛格, G·诺特纳格尔 申请人:默克专利股份有限公司