具有1-烷基吡咯烷结构的碳青霉烯衍生物的制备方法

专利名称：具有1-烷基吡咯烷结构的碳青霉烯衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含1-烷基吡咯烷结构和胍基、具有优异抗菌活性的
1 -曱基碳青霉烯(carbapenem)类抗菌剂的制备方法、合成中间体及其制备方法。
背景技术：
最近几年已经开展了关于含1-烷基吡咯烷结构且具有优异抗菌活 性的1-甲基碳青霉烯类抗菌剂的合成研究。例如，专利文件1和2公开 了在碳青霉烯骨架的2位具有1-烷基吡咯烷结构的碳青霉烯类抗菌剂及 其制备方法和含胍基的1-曱基碳青霉烯类抗菌剂。然而，在所述的专利 文件中所提到的制备方法仅包括含一个被保护胍基的1 -甲基碳青霉烯 类抗菌剂的制备方法，这些专利文件都没有公开含未保护胍基的1-甲基 碳青霉烯类抗菌剂的具体例子。此外，在上述的专利文件中所公开的制 备方法中需要逐步地构建三个部分的结构，从而导致需要大量的步骤。 因此，增加胍基的保护和脱保护步骤将进一步增加所需要的步骤。此 外，必须要进行频繁的柱层析纯化来实现作为药物原料的质量(纯度)， 因为产率不高，这些合成方法不可能适于大规模的合成。
专利文件3公开了用于连续构建含1-烷基吡咯烷结构和胍基的碳青 霉烯类抗菌剂的三部分结构的单罐制备方法，从而减少了合成步骤的数 量。此外，由于制备出保护了胍基的被保护碳青霉烯固体，因此通过往 反应体系中加入水的简单步骤即可达到一定程度的纯化。然而，虽然可 以获得保护了胍基的被保护碳青霉烯固体，但是由于其纯度较低，在随 后的脱保护步骤中存在需要进一步纯化的问题。被保护的碳青霉烯类抗 菌剂和其前体(例如本申请的式(3)的化合物)在有机溶剂中的溶解 性很差，并且经常使用具有高沸点和高极性的溶剂作为反应溶剂。这些 具有高沸点和高极性的反应溶剂妨碍了所生成的被保护碳青霉烯的结 晶，并阻碍了大规模合成，这主要是由于其降低了产品纯度，并且在纯 化过程中很难除去这些溶剂，比如，需要特殊的浓缩设备来除去这些溶 剂。
专利文件4公开在制备被保护的碳青霉烯后不分离该被保护的碳青 霉烯而在反应溶剂的存在下直接进行后续的脱保护步骤的方法。虽然上 述专利文件没有公开任何具有1-烷基吡咯烷结构和胍基的碳青霉烯类 抗菌剂的具体例子，但是根据该方法，虽然可以省略对被保护的碳青霉 烯进行分离和纯化，但在脱保护后需要对目标化合物进行纯化。此外， 由于在被保护碳青霉烯制备方法中使用的高沸点和高极性溶剂的在脱 保护步骤中仍然存在，在脱保护步骤中需要使用大量的反应溶剂，因此 导致了大量的设备和成本负担。
专利文件5公开了含未保护胍基的3-位取代吡咯烷，其可以作为上
述含1-烷基吡咯烷结构和胍基的1-曱基碳青霉烯类抗菌剂的合成中间
体。然而，该文件给出了含被保护胍基的3-取代吡咯烷的详细制备方 法，对含未保护胍基的3-取代吡咯烷的制备方法却没有具体描述。 [专利文件l]日本专利申请(公开)No.平10-204086 [专利文件2]日本专利申请(公开)No.平11-71277 [专利文件3]日本专利申请(公开)No. 2002-212183 [专利文件4]日本专利申请(公开)No. 2003-128674 [专利文件5]日本专利申请(公开)No. 2001-114759

发明内容
虽然碳青霉烯类抗菌剂具有优异的抗菌活性，他们通常具有复杂的 结构，因此需要找到一个低成本，高安全性的合成路线来满足大规模合 成。
此外，虽然本发明中含未保护胍基的3-取代吡咯烷是目标化合物碳 青霉烯类抗菌剂的部分结构，并且是上述合成路线中的一个非常重要的 合成中间体，但是需要一种廉价、简便、安全的方法来大规模生产该化 合物。尤其是如果能以高质量、高收率且容易处理的稳定晶体形态得到 合成中间体，就能很容易地使从最终步骤即脱保护步骤中得到的最终目 的化合物的质量稳定，从而能稳定地制备高质量的碳青霉烯类抗菌剂。
为了解决上述问题，本发明人对含1-烷基吡咯烷结构和胍基且具有 优异抗菌活性的1-甲基碳青霉烯类抗菌剂的制备方法进行了广泛的研 究，结果发现以胍基未被保护的胺类或硫醇类化合物作为含胍基的胺 类或硫醇类化合物(该化合物为制备上述1-甲基碳青霉烯类抗菌剂的部
分结构)，即使在制备被保护的碳青霉烯步骤的反应中使用了具有高沸 点和高极性的溶剂，也能够很容易地得到高产率、高质量和稳定结晶形 式的被保护的碳青霉烯或其盐，高沸点和高极性的溶剂可以很容易地被 除去，从而完成了本发明。
本发明中合成的中间体为 (1 )式(1 )所示的胺类或硫醇类化合物或其盐，优选为
(2) 化合物或其盐，其中W表示CVC3烷基，
(3) 化合物或其盐，其中R表示氢原子，
(4) 化合物或其盐，其中n表示0或l
(5) 化合物或其盐，其中n表示l,或者
(6) 化合物或其盐，其中A表示亚曱基。
其中R表示氢原子时本发明的制备方法为
(7) 制备式(4A)的化合物或其盐的方法<formula>formula see original document page 10</formula>
(其中Ri表示d-C3烷基，n和A分别如上所定义)，
该方法包括通过式(1A)的化合物或其盐、式(2)的化合物或其盐 和式(3)的化合物或其盐在惰性溶剂中在碱存在下反应来制备式(4A) 的化合物或其盐(其中n、 A和W分别如上所定义，羟基和羧基分别独 立地可^皮保护)，
<formula>formula see original document page 10</formula>
(其中n、 A分别如上所定义)，
<formula>formula see original document page 10</formula>(2)
(其中R/如上所定义), <formula>formula see original document page 11</formula>C02H
(其中L表示离去基团，并且羟基或羧基分别独立地可被保护)， 优选地，
(8) 制备方法，其中W表示甲基，
(9) 制备方法，其中n表示O或l,
(10) 制备方法，其中n表示1， Ul)制备方法，其中A表示亚曱基， U2)制备方法，其中L表示二芳基磷酰氧基， U3)制备方法，其中L表示二苯基磷酰氧基， (14)制备方法，其中R 表示羧基保护基，
(15 )制备方法，其中式(4A )的化合物或其盐通过结晶被分离和纯化， 或
(16)制备方法，其中制备式(4A)的化合物或其盐的步骤中所用的惰 性溶剂为二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、二甲基亚砜或含水二曱基亚砜。
其中R表示式(B)的基团时本发明的制备方法为 (17)制备式(4A)所表示的化合物或其盐的方法，该方法包括通过将 式(1B)的化合物或其盐与式(3)的化合物或其盐在惰性溶剂中在石威 存在下反应来制备式(4B)的化合物或其盐的步骤，
<formula>formula see original document page 11</formula>
(其中n、 A和R/分别如上所定义)，
(其中n、 A和R^分别如上所定义，并且羟基或羧基分别独立地可被保 护)，
<formula>formula see original document page 12</formula>
(其中n、 A和R/分别如上所定义)，
<formula>formula see original document page 12</formula>(其中L如上所定义，羟基或羧基分别独立地可被保护)。 优选地，
(18) 制备方法，其中R1和R"匀表示甲基，
(19) 制备方法，其中n表示O或l, U0)制备方法，其中n表示1，(21) 制备方法，其中A表示亚曱基，
(22) 制备方法，其中L表示二芳基磷酰氧基，
(23) 制备方法，其中L表示二苯基磷酰氧基，
(24) 制备方法，其中R"表示羧基保护基，或
(25 )制备方法，其中式(4B )的化合物或其盐通过结晶被分离或纯化， 本发明的式(1A)的化合物的制备方法为
(26)制备式(1A)所表示的化合物或其盐的方法，其中通过将式(6) 的化合物或其盐与式(7)的化合物反应来制备式(8)的化合物或其盐， 然后将式(8)的化合物或其盐与提供氨源的试剂反应来制备式(9)的 化合物或其盐。之后通过将式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合 物或其盐反应制备式(11)的化合物或其盐，最后通过脱保护反应从式
(11)的化合物或其盐中除去基团P。
(其中A如上所定义，X1和X2分别独立地表示离去基团)
(其中n、 A分别如上所定义),<formula>formula see original document page 13</formula>
(其中n如上所定义，P表示氨基保护基)，
(其中n、 A、 P和XZ分别如上所定义)，
P—N
O
'NT H
、A"
(9)
(其中n、 A和P分别如上所定义)，
NH
(10)
'NH,
(其中x3为离去基团)，
P—N
NH
NHCO—A—N NH2 H
(il)
(其中n、 A和P分别如上定义)。
在本发明的R1和R3中，"CrC3烷基"表示具有1到3个碳原子的直 链或支链烷基，例如，可以为甲基、乙基、丙基或异丙基，优选C广C2 烷基，更优选甲基。
在本发明的A中，"d-C3亚烷基"表示具有1到3个碳原子的直链 或支链亚烷基，例如，可以为亚曱基、1,2-亚乙基、1,2-亚丙基、1,3-亚 丙基或l,l-亚乙基，其中优选亚甲基。
在本发明的L中，"离去基团"并没有特殊的限制，只需是作为通常
的亲核残基可被去除即可，例如，如日本专利申请(公开)No.平-ll-71277 所描述的，可为卣素原子，例如氯，溴或碘；三-卣代-曱氧基，例如三 氯甲氧基；低级烷烃磺酰氧基，例如曱基磺酰氧基或乙基磺酰氧基；卤 代低级烷基磺酰氧基，例如三氟甲基磺酰氧基或五氟乙基磺酰氧基；芳 基磺酰氧基，例如苯磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基或对硝基苯磺酰氧 基；或二芳基磷酰氧基，例如二苯基磷酰氧基，优选二芳基磷酰氧基， 更优选二苯基磷酰氧基(-0-P(=0)(OPh)2).
本发明中，"羟基保护基团"可以为"脂肪酰基"，包括烷酰基，例如 甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基(pentanoyl), 新戊酰基，正戊酰基(valeryl),异戊酰基，辛酰基，壬酰基，癸酰基，3-曱基壬酰基，8-甲基壬酰基，3-乙基辛酰基，3,7-二甲基辛酰基，十一烷 酰基，十二烷酰基，十三烷酰基，十四烷酰基，十五烷酰基，十六烷酰 基，l-甲基十五烷酰基，14-甲基十五烷酰基，13,13-二曱基十四烷酰基， 十七烷酰基，15-甲基十六烷酰基，十八烷酰基，1-曱基十七烷酰基，十 九烷酰基,二十烷酰基，或二十一烷酰基；羧化烷酰基，例如丁二酰基 (succinoyl), 戊二酰基(glutaroyl), 己二酰基(adipoyl); 卣代低 级烷酰基，例如氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，或三氟乙酰基； 低级烷氧基-低级烷酰基，例如甲氧乙酰基；和不饱和烷酰基，例如@)-2-曱基-2-丁烯酰基；"芳香族酰基"，包括芳基酰基，例如苯曱酰基，a-萘 甲酰基或(3-萘甲酰基；卣素芳酰基，例如2-溴苯曱酰基或4-氯苯曱酰基； 低级烷基化的芳酰基，例如2,4,6-三甲基苯曱酰基或4-曱基苯甲酰基； 低级烷氧基化的芳酰基，例如4-甲氧苯曱酰基；羧酸化的芳酰基，例如 2-羧基苯曱酰基，3-羧基苯曱酰基或4-羧基苯甲酰基；硝化的芳酰基， 例如4-硝基苯甲酰基，或2-硝基苯曱酰基；低级烷氧羰基化的芳酰基， 例如2-(甲氧羰基)苯曱酰基；芳香化的芳酰基，例如4-苯基苯曱酰基；"四 氬吡喃基或四氬p塞喃基"，例如四氢吡喃-4-基，3-溴四氢吡喃-2-基，4-甲氧基四氩吡喃-4-基、四氢塞喃_2_基或4-曱氧四氢噻喃-4-基；"四氢 呋喃基或四氢噻吩基，，，例如四氢呋喃-2-基或四氢噻吩-2-基；"甲硅烷 基"，包括三-低级烷基硅烷基，例如三曱基硅烷基，三乙基硅烷基，异 丙基二曱基硅烷基，叔丁基二甲基硅烷基，曱基二异丙基硅烷基，曱基 二叔丁基硅烷基或三异丙基硅烷基；被1或2个芳基取代的三-低级烷基 硅烷基，例如二苯基甲基硅烷基，二苯基丁基硅烷基，二苯基异丙基硅
烷基或苯基二异丙基硅烷基；"烷氧曱基"包括低级烷氧甲基，例如甲氧 曱基，1,1-二曱基-曱氧甲基，乙氧曱基，丙氧曱基，异丙氧曱基，丁
氧甲基或叔丁氧甲基；低级烷氧基化的低级烷氧甲基，例如2-甲氧乙氧 曱基；和卣代低级烷氧甲基，例如2,2,2-三氯乙氧曱基或双(2-氯乙氧 基)甲基；"取代的乙基"包括低级烷氧化乙基，例如l-乙氧乙基或l-异 丙氧基乙基；以及卤代乙基，例如2,2,2-三氯乙基；"芳烷基"包括被1 到3个芳基取代的低级烷基，例如苯甲基，a-萘甲基，P-萘曱基，二苯 曱基，三苯甲基，a-萘二苯曱基或9-蒽曱基；被1到3个芳基取代的低 级烷基，其中芳环被低级烷基、低级烷氧基、卣素或氰基取代，例如4-甲基苯甲基，2,4,6-三甲基苯甲基，3,4,5三甲基苯甲基，4-甲氧苯曱基， 4-曱氧苯基二苯曱基，2-硝基苯曱基，4-硝基苯曱基，4-氯苯甲基，4-溴苯甲基，4-氰苯甲基，曱基或胡椒基；"烷氧羰基"包括低级烷氧羰基， 例如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基或异丁氧羰基；和被卣素或三低 级烷硅烷基取代的低级烷氧羰基，例如2,2,2-三氯乙氧羰基或2-三甲硅 烷乙氧羰基；"烯氧羰基"，例如乙烯氧羰基或烯丙氧羰基；和"芳烷氧羰 基"，其中芳环可以被1到2个低级烷氧基或硝基取代，例如苯曱氧羰 基，4-甲氧苯曱氧羰基，3,4-二曱氧苯曱氧羰基，2-硝基苯甲氧羰基或4-硝基苯甲氧羰基。优选四氩吡喃或四氢噻喃基，四氢呋喃基或四氬遙吩 基，曱硅烷基，烷氧曱基，芳烷基或芳烷氧羰基。
本发明中，"羧基保护基团"可以为，比如，可取代的苯甲基，例如 苯曱基、对硝基苯甲基，邻硝基苯曱基，对曱氧苯曱基，2,4-二甲氧基 苯甲基或三曱基苯甲基；或可在2位被取代的烯丙基，例如烯丙基，2-氯烯丙基或2-曱基烯丙基。优选可取代的苯曱基，更优选对硝基苯甲 基。
本发明中的n优选为0或1,更优选为1。 本发明中的R优选为氢原子。
本发明中的R3和P中的"氨基保护基"可以为，比如，芳环可被取代 的苯曱基，例如苯曱基，对硝基苯曱基，邻硝基苯曱基，对曱氧苯曱基， 2,4-二曱氧基苯甲基或三曱基苯曱基；可在2位被取代的烯丙基，例如 烯丙基，2-氯烯丙基或2-曱基烯丙基；可在芳环上被取代的苯曱氧羰基， 例如苯曱氧羰基,4-硝基苯曱氧羰基，4-曱氧苯曱羰基，4-氯苯曱羰基或 4-甲基苯曱羰基；可被取代的烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基或2,2,2-三氯乙氧羰基；或可被取代的烯氧羰基，例如烯丙氧 羰基，2-氯烯丙氧羰基或乙烯氧羰基。其中优选苯甲基，4-硝基苯甲氧 羰基，叔丁氧羰基或烯丙氧羰基，在P中更优选苯曱基或叔丁氧羰基， 在R3中更优选4-硝基苯曱氧羰基。
本发明中Xi中的"离去基团"可以为卤素原子，例如氯或溴，三甲硅 氧基，甲磺酰氧基或酸酐，优选氯或溴原子。
本发明中X2中的"离去基团"可以为例如卤素原子，例如氯、溴或 碘，或活性羟基，例如甲磺酰氧基。其中优选卣素原子，更优选氯原子。
本发明中XS中的"离去基团"可以为烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或 苯曱氧基，烷硫基，例如甲硫基、乙硫基或苯曱硫基，咪唑基，吡唑 基或三唑基。其中优选甲硫基、吡唑基或三唑基，更优选为吡唑基。
本发明中式(4A)或式(4B)的化合物可以与酸性化合物形成盐。 酸性化合物可以是例如无机酸，例如氢氟酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸， 硫酸，硝酸，磷酸或碳酸；有机羧酸，例如曱酸，乙酸，三氟乙酸，草
酸或苯二曱酸；或有机磺酸，例如曱磺酸，三氟甲磺酸，苯磺酸或对曱
苯石黄酸。其中优选无机酸，更优选盐酸或石克酸。
本发明中式(1)的化合物可以与酸性化合物形成盐。其中酸性化
合物可以是例如无^/L酸，例如盐酸，好u酸，硝酸或^#酸；有才几羧酸，例 如曱酸，乙酸，三氟乙酸，草酸或苯二曱酸；或有机磺酸，例如曱石黄酸， 苯磺酸，对曱苯磺酸或三氟曱磺酸。优选无机酸，更优选盐酸或硫酸。
本发明中式(11)的化合物可以与酸性化合物形成盐。其中酸性化 合物可以是例如无机酸，例如盐酸，好u酸，硝酸或磷酸；有机羧酸，例 如甲酸，乙酸，三氟乙酸，草酸或苯二甲酸；或有机磺酸，例如曱磺酸， 苯磺酸，对曱苯磺酸或三氟甲磺酸。优选无机酸，更优选盐酸或硫酸。
依照本发明，提供了 一种有效的且适用于大规模合成碳青霉烯类抗 菌剂的制备方法，并解决了以下传统方法中的五个缺陷即，l)使用柱 层析，2)虽然仅需要一次收集被保护的碳青霉烯，但是由于其合成中间 体在高沸点和高极性的溶剂中的溶解性很高，很难形成结晶，3)在脱保 护步骤中，去除源于保护基团的显色不溶物时需要一个萃取步骤，4)如 果没有去除高沸点的溶剂，连续进行所需终产物的结晶操作将导致整个 体积变得很大，5)在粗制晶体被一次分离后需要再进行一个纯化操作来 获得稳定的质量。
具体实施例方式
本发明中，含1-烷基吡咯烷结构和胍基的1-甲基碳青霉烯类抗菌剂
可以通过下面的方法A或方法B制备
<formula>formula see original document page 18</formula>步骤Al
<formula>formula see original document page 18</formula>在以上反应式中，n、 A、 W和L如上所定义。如有必要，羟基或 羧基分别独立地可被保护。(步骤Al)
步骤Al用于制备式(4A)的化合物或其盐，通过式(l)的化合物或其 盐、式(2)的化合物或其盐和式(3)的化合物或其盐在惰性溶剂中在碱存在 下反应制备高纯度的式(4A)的化合物或其盐来完成。
可用于该步反应的石成有，例如，有机碱，比如三乙胺、二异丙基乙 胺，4-曱基吗啉，4-乙基吗啉，吡啶，二曱基吡啶，4-二曱氨基吡啶，1-曱基咪唑，1，2-二甲基咪唑，1,8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU), 1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1,4-二氮杂二环[2.2.2]-辛烷 (TED);或者无机》威，如氩氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸锂， 石灰酸钠， >碳酸钾，碳酸铯，^暖酸氢钠或石灰酸氢钾，优选三乙胺，二异丙 基乙胺，碳酸钠，碳酸钾或者碳酸氢钠。
对该步反应中的反应溶剂没有特殊的限制，只要它不抑制反应发生 且能一定程度上溶解反应物。这些溶剂可为，例如，腈类化合物，如乙
腈；醇类化合物，如曱醇，乙醇，丙醇，异丙醇或丁醇；酯类化合物， 如乙酸甲酯，乙酸乙酯或乙酸异丙脂；卣代烃类化合物，如二氯甲烷， 二氯乙烷或氯仿；醚类化合物，如乙醚，二曱氧基乙烷，四氢呋喃或二 氧杂环己烷；酮类化合物，如丙酮或甲基乙基曱酮；芳香烃类化合物， 如苯，甲苯或二甲苯；酰胺类化合物，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺； 亚砜类化合物，比如二甲基亚砜；水，或者由上述溶剂按任意比例组成 的混合溶剂。优选腈类，酰胺类，亚砜类，含水酰胺类或含水亚砜类， 更优选二曱基曱酰胺或二曱基乙酰胺，二曱基亚砜或者含水二曱基亚 砜。
本步骤的反应温度主要根据反应溶剂而变化，通常为-50°C至 100°C，优选10°C至50°C。本步骤的反应时间根据反应溶剂和反应温 度而变化，通常为1小时至60小时，优选4小时至30小时。
本步骤的反应结束后，式(4A)的化合物的晶体通过向反应混合物中 加入溶剂即可生成。这些晶体经过滤处理即可得到高纯度的式(4A)的晶 体化合物。
对加入到反应液中用于结晶过程的溶剂没有特别的限制，只需该溶 剂不会导致式(4A)的化合物的分解和对其的溶解性较小。这类溶剂可 为，例如，腈类化合物，比如乙腈；醇类化合物，比如曱醇，乙醇，丙 醇，异丙醇，丁醇或者叔丁醇；酯类化合物，比如乙酸曱酯，乙酸乙酯 或者乙酸异丙酯；卣代烂类化合物，比如二氯曱烷，二氯乙烷或者氯仿； 醚类化合物，比如乙醚，二甲氧基乙烷，四氢呋喃或者二氧杂环己烷； 酮类化合物，比如丙酮或者甲基乙基曱酮；芳香烃类化合物，比如苯， 甲苯或者二甲苯；水，无机盐的水溶液，比如氯化钾，氯化钠，氯化镁 或者氯化4丐的水溶液；或者由上述溶剂按任意比例组成的混合溶剂，优 选醇类化合物，酯类化合物，水，醇类和酯类的混合溶剂，水与醇的混 合溶剂，水和酯类的混合溶剂，水和酮类的混合溶剂，盐水与醇类的混 合溶剂，盐水与酯类的混合溶剂或者盐水与酮类的混合溶剂，更优选醇 类和酯类的混合溶剂，盐水与醇类的混合溶剂，盐水与酯类的混合溶剂 或者盐水与酮类的混合溶剂，进一步优选醇类和酯类的混合溶剂或者盐 水与酮类的混合溶剂。
由本步骤所得的式(4A)的化合物能以固体盐的形式结晶，用来形成
盐的酸可为无机酸，比如氢氟酸，氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝
酸，磷酸或者碳酸；有才几羧酸，比如甲酸，乙酸，三氟乙酸，乙二酸或 者苯二甲酸；有机磺酸，比如甲磺酸，三氟曱磺酸，苯磺酸或者对曱苯 ^t酸。其中优选无机酸，更优选氬氯酸或者碌u酸。
式(1A)的化合物或其盐，即本步骤的起始原料化合物可由后面说明 的方法C制备。
式(2)的化合物或其盐，即本步骤的起始原料化合物可由日本专利申
请(公开)No.200^212183中的方法制备。
当式(3)的化合物或其盐，即本步骤的起始原料化合物，可通过商业 购买获取或者可以制备得到，例如，根据日本专利申请(公开)No.平4-330085的记载经由2-氧代-碳青霉烷(carbapenam)化合物而得到。此外， 本发明还包括用2-氧代-碳青霉烷化合物来制备式(3)的化合物，并且式 (3)的化合物不经分离而用于本步骤中。
(脱保护步骤)
在式(3)的化合物的羟基和羧基被保护时，式(4A)的化合物在反应完 成后可用一种在本领域已知的脱保护基团的方法来制备。例如，当式(3) 的化合物的羟基保护基团是硅烷基时，该保护基团能被可提供氟离子的 化合物处理脱去，比如氟化四丁基铵，氟化氢，氟化氢-吡啶和氟化钾， 或者用有机酸来处理，比如乙酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸或者 三氟甲磺酸；或者用无机酸来脱去保护基团，比如氢氯酸。当式(3)的化 合物的羟基保护基团是芳烷基或者芳烷氧基羰基时，这些保护基团可通
应^或者使用氧化剂来脱去。当式(3)的化合物的羟基保护基团是脂肪酰 基、芳香酰基或者烷氧羰基时，这些保护基团可用碱在溶剂中处理脱 去。当式(3)的化合物的羟基保护基团是烷氧曱基，四氢吡喃基，四氢噻 喃基，四氢呋喃基，四氢噻吩基或者取代的乙基时，这些保护基团可用 酸溶液处理脱去。当式(3)的化合物的羟基保护基团是烯基氧羰基时，该 保护基团可用如上所述当保护基团为脂肪酰基、芳香酰基或者烷氧羰基 时相同的石咸处理方法脱去。
式(3)的化合物的羧基的保护基团是可被取代的苯曱基时，其保护基 团可通过在水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或者它们的混合溶剂中，在钯-碳或者铂催化剂的存在下与氢气反应脱去。本步骤所用的脱保护试剂可
为，例如，锌催化剂，钯催化剂-氢气，铂催化剂-氢气或者镍催化剂-氬 气，优选钯催化剂-氬气，更优选钯-碳和氬气，氬氧化钯-碳和氩气或者 把-沸石和氢气。对本步骤的反应溶剂没有特殊的限制，只需其不抑制当 前反应的发生即可。这些溶剂可为，例如，醚类4匕合物，比如四氬P夫喃，
二氧杂环己烷或者乙醚；醇类化合物，比如甲醇，乙醇，丙醇或者异丙 醇；酯类化合物，比如，乙酸曱酯，乙酸乙酯或者乙酸异丙酯；水；或 者上述溶剂的混合溶剂。其中优选水。当用水作为反应溶剂时，将反应 混合物的pH值调至约等于7，对于抑制脱保护形式的产物(即所需产 物)的分解以及同时除去反应后滤去催化剂时由保护基团衍生的不溶性 副产物是十分有效的。对加至反应混合物中的碱没有特殊的限制，只要 是通常在化学反应中所用的,威即可。这些;威可为，例如，碳酸盐，比如 碳酸氢钠、碳酸钠或者碳酸氢钾，优选碳酸氢钠。本步骤的反应温度通 常在0。C至50。C,优选10。C至40°C。本步骤的反应时间根据反应温度， 反应溶剂和脱保护试剂的种类不同而变化。通常为5分钟至12小时， 优选30分钟至6小时。
此外，式(3)的化合物的羧基保护基团是在2位可被取代的烯丙基 时，该保护基团可通过与三烷基锡氢化物反应脱去，比如三丁基锡氢化 物，或者通过碱金属有机碳酸盐脱去，比如2-乙基己酸钠。
在本步骤的反应完成后，通过往滤除催化剂的反应混合物中添加溶 剂可制备所要的高纯度式(4A)的化合物的结晶固体。具体而言，当用水 作为本步骤的反应溶剂时，在本步骤的反应完成后，通过在滤除催化剂 的反应混合物中直接结晶可制备所要的高产率和高质量的式(4A)的化合 物的结晶固体，这样避免了浓缩除水和其它一些麻烦的操作，比如麻烦 的液相分离萃取。此外，在只有水作为反应溶剂时，由保护基团衍生的 副产物将从反应体系中沉淀下来，并且可在滤除催化剂的操作中被同时 除去，因此仅需通过极其简单的操作即可有效的制备出高纯度的式(4A) 的化合物。
对于加至反应混合物中用于结晶过程的溶剂没有特殊的限制，只需 其不会导致式(4A)的化合物的分解，并且对该化合物有较低的溶解度即 可。这些溶剂可为，例如，醇类化合物，比如甲醇，乙醇或者异丙醇； 醚类化合物，比如四氬吹喃或者二氧杂环己烷；酮类化合物，比如丙酮；
腈类化合物，比如乙腈；或者是上述溶剂与水的混合溶剂。其中优选含
水乙醇，含水四氢呋喃或者含水丙酮。
由本步骤所得的式(4A)的化合物具有碱性官能团，因而可以制备得 到相应的盐。可用来形成盐的酸有，例如无机酸，比如氢氯酸，氢溴酸,
硫酸，磷酸或者碳酸；有机羧酸，比如甲酸，乙酸，乙二酸或者苯二甲 酸；有机磺酸，比如甲磺酸或者对曱苯磺酸。
(方法B)<formula>formula see original document page 22</formula>
在上面的公式中，n、 A、 R1、 R"和L分别如上所定义。如果有必 要，羟基或者羧基分别独立地可被保护。
(步骤Bl)
步骤Bl用于制备式(4B)的化合物或其盐，通过式(1B)的化合物或 其盐与式(3)的化合物或其盐在碱存在下在惰性溶剂中反应制备式0B)
的化合物或其盐来完成。
可应用于本步骤的碱有，例如，有机碱，比如三乙胺，二异丙基乙
胺，4-曱基吗啉，4-乙基吗啉，吡啶，二甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶，1-甲基咪唑，1,2-二甲基咪唑,1,8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)， 1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或者1，4-二氮杂二环[2.2.2]-辛烷
(TED);或者是无机碱，比如氢氧化锂，氩氧化钠，氢氧化钾，碳酸锂， 碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氬钠或者碳酸氲钾。优选三乙胺，二异 丙基乙胺，碳酸钠，碳酸钾或者碳酸氩钠，更优选碳酸氢钠。
对用于本步骤的反应溶剂没有特殊的限制，只需其不抑制反应发生
且对起始原料有一定的溶解性，这些溶剂有，例如，腈类化合物，比如 乙腈；酯类化合物，比如乙酸曱酯，乙酸乙酯或者乙酸异丙酯；卤代烃 类化合物，比如二氯甲烷，二氯乙烷或者氯仿；醚类化合物，比如乙醚， 二甲氧基乙烷，四氢呋喃或者二氧杂环己烷；芳香烃类化合物，比如苯， 甲苯或者二曱苯；酰胺类化合物，比如二甲基甲酰胺或者二甲基乙酰 胺；亚砜类化合物，比如，二甲基亚砜；水；或者由上述溶剂按任意比 例组成的混合溶剂。优选腈类化合物，酰胺类化合物，亚砜类化合物或 者醚类化合物，更优选乙腈，二甲基甲酰胺，二曱基亚砜或者四氢呋喃， 特别优选二曱基亚砜。
本步骤的反应温度主要根据反应溶剂而变化，通常为J0。C至 40°C,优选-10°C至20°C。本步骤的反应时间冲艮据反应溶剂和反应温 度而变化，且反应时间通常为30分钟至108小时，优选1小时至18小时。
本步骤的反应完成后，式(4B)的化合物晶体可通过向反应混合物中 加入溶剂生成。所产生的晶体化合物通过过滤可得到高纯度的式(4B)的 化合物晶体。
对于加到反应混合物中用于产生结晶的溶剂没有特殊的限制，只需 其不导致式(4B)的化合物的分解，并且对于该化合物有较低的溶解度即 可。这些溶剂有，例如，腈类化合物，比如乙腈；醇类化合物，比如曱 醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇或者叔丁醇；酯类化合物，比如乙酸甲 酯，乙酸乙酯或者乙酸异丙酯；卣代烃类化合物，比如二氯甲烷，二氯 乙烷或者氯仿；醚类化合物，比如乙醚，二甲氧基乙烷，四氢呋喃或者 二氧杂环己烷；酮类化合物，比如丙酮或者曱基乙基曱酮；芳香烃类化 合物，比如苯，甲苯和二甲苯；水；无机盐的水溶液，比如氯化钾，氯 化钠，氯化镁或者氯化钙；或者由上述溶剂按任意比例组成的混合溶
剂。优选醇类化合物，酯类化合物，水，醇类和酯类的混合溶剂，水与 醇的混合溶剂，水和酯类的混合溶剂，水和酮类的混合溶剂，盐水与醇 类的混合溶剂，盐水与酯类的混合溶剂或者盐水与酮类的混合溶剂，更 优选醇类和酯类的混合溶剂，盐水与醇类的混合溶剂，盐水与酯类的混 合溶剂或者盐水与酮类的混合溶剂，特别优选醇类和酯类的混合溶剂或 者盐水与酮类的混合溶剂。
由本步骤制备的式(4B)的化合物能得到结晶固体盐，可用来形成盐 的酸有，例如，无机酸，比如氲氟酸，氢氯酸，氬溴酸，氢碘酸，硫酸，
硝酸，磷酸或者碳酸；有机羧酸，比如曱酸，乙酸，三氟乙酸，乙二酸
或者苯二甲酸；有机磺酸，比如甲磺酸，三氟曱磺酸，苯磺酸或者对曱
苯石黄酸。其中优选无机酸，更优选氢氯酸或者好u酸。
式(1B)的化合物或其盐，也就是本步骤的起始原料化合物可通过下 述方法D中的描述来制备。
式(3)的化合物或其盐，即本步骤的起始原料化合物，可通过商业购 买获取或者可以制备得到，例如，根据日本专利申请(公开)No.平4-330085的记载经由2-氧代-碳青霉烷化合物而获得。此外，该发明还包 括用2-氧代-碳青霉烷化合物来制备式(3)的化合物，并且("的化合物不 经分离而用于本步骤中。
(步骤B2)
步骤B2用来制备式(4A)的化合物或其盐，包括(I)若式(4B)的化合
物具有羟基或者羧基保护基团，除去该羟基或者羧基保护基团，(II)若 式(4B)的化合物的113表示氨基保护基团，除去该氨基保护基团，(III) 如果有必要，在吡咯烷环l-位进行d-C3烷基化步骤。
此外，羟基或者羧基基团的脱保护和氨基基团的脱保护可同时或分 別进行，并且脱保护反应分别进行时其顺序是随机的。
(I) 本步骤的羟基或者羧基基团的脱保护反应可根据方法A中的脱 保护步骤进行。
(II) 本步骤的氨基基团的脱保护反应可通过氨基被保护的化合物或
其盐与脱保护试剂在惰性溶剂中反应完成。
在本步骤所用的脱保护试剂根据将要脱去的氨基保护基团R3的种
类而不同，并且可用本领域中已知的方法来实现脱保护。例如，(i) 当R3为可被取代的叔丁氧羰基或者可被取代的乙烯基氧羰基 时，可用酸作为脱保护试剂，比如三氟乙酸，氯化氢，溴化氢或者硫酸。
(ii) 当W为在芳环上可被取代的苯曱基，或为在芳环上可被取代的
苯曱氧羰基时，本步骤的脱保护可使用例如钯-碳等催化剂，通过催化氢 化反应进行。
(iii) 当Rs为可被取代的烯丙氧羰基或者烯丙氧羰基时，比如2-氯 烯丙氧羰基，本步骤的脱保护可通过氢化三曱锡和有机羧酸碱金属盐比 如2-乙基己酸钠与式(11)的化合物在存在催化量的四(三苯基膦)化钯
的条件下反应进行。
(iv) 当R3为可被取代的烷氧羰基时，本步骤的脱保护可通过与碘 代三甲基硅烷反应进行。此外，保护基团R3可用酸或碱使其发生水解 而除去，其中酸的例子如氢氯酸和碌u酸，石威的例子如氢氧化钾和氢氧化钠。
(v) 当R 为在2位可被取代的烯丙基时，本步骤的脱保护基团可在 铑催化剂或其它类似催化剂作用下异构化形成烯胺后用酸比如氬氯酸 使其发生水解而除去。
对本步骤的反应溶剂没有特殊的限制，只需其不抑制反应的发生， 这些溶剂有，例如，醚类化合物，比如四氢呋喃，二氧杂环己烷或者乙 醚；醇类化合物，比如甲醇，乙醇，丙醇或者异丙醇；酯类化合物，比 如乙酸曱酯，乙酸乙酯或者乙酸异丙酯；水；或者上述溶剂的混合物。 其中优选醇类化合物，水，或者含水的醇。
在上述各脱保护步骤的反应都完成之后，将在各步反应中所要的化 合物根据常规方法从反应混合物中进行收集。例如，通过从反应混合物 中滤除杂质，所要的化合物可通过蒸去溶剂而获得。如果有必要，各步 反应中所制备的化合物可通过常规方法进行提纯，例如，重结晶的方 法，制备薄层色谱法，柱层析法或其它类似的方法。此外，这些化合物 也可不经纯化直接用于后续的制备步骤。
(III)本步骤的烷基化可通过使吡咯烷环1位未被保护的化合物与 醛(在为甲基、乙基和丙基的情况下分别对应为甲醛、乙醛或者丙醛)在 例如弱酸性条件下(用乙酸、磷酸緩冲液或类似试剂将反应体系的pH值 调至3 ~ 4)反应而生成亚胺，之后进行还原烷基化反应而实现。
当用于本步骤的醛是曱醛时，本步骤的烷基化为曱基化，若为乙醛
则为乙基化，若为丙醛则为丙基化。
可用于本步骤中的还原方法包括使用氧化钯或者钯-碳作为催化剂
的催化氢化反应，和还原剂为氰基硼氢钠的还原反应。其中优选催化氬 化方法。
在本步骤的反应完成后，通过向滤除催化剂的反应混合物中添加溶
剂可制备所要的高纯度式(4A)的化合物的结晶固体。特别是当用水作为
本步骤的反应溶剂时，在本步骤的反应完成后，通过在滤除催化剂的反
应混合物中直接结晶可制备所要的高产率和高质量的式(4A)的化合物的 结晶固体，这样避免了浓缩除水和其它一些麻烦的操作，比如麻烦的液 相分离萃取。此外，在只用水作为反应溶剂时，由保护基团衍生的副产 物将从反应体系中沉淀下来，并且可在滤除催化剂的操作中被同时除 去，因此仅需通过极其筒单的操作即可高产率地制备出高纯度的式(4A)
的化合物。
对加到反应混合物中用于结晶的溶剂没有特殊的限制，只需其不会
剂有:例如,、醇类化合物f如甲醇，:醇或者异丙醇；、酸:化合物，比
如四氬吹喃或者二氧杂环己烷；酮类化合物，比如丙酮；腈类化合物， 比如乙腈；或者上述溶剂与水的混合溶剂。其中优选含水乙醇，含水四
氢呋喃或者含水丙酮。
由于本步骤所得的式^A)的化合物具有碱性官能团，因此可以以盐
的形式生成产物。可用来形成盐的酸有，例如，无机酸，比如氢氯酸， 氢溴酸，硫酸，磷酸或者碳酸；有机羧酸，比如曱酸，乙酸，乙二酸或 者苯二曱酸；有机磺酸，比如曱磺酸或者对曱苯磺酸。
本发明中式(1A)的化合物或其盐可通过下列方法C制备。
(方法C)
在以上式中，n、 A、 P、 X1、 X"和X"分别如上所定义。 (步骤Cl)
步骤Cl用于制备式(8)的化合物或其盐，并且反应条件根据式(6) 的化合物的P的类型而不同。
(i)如果式(6)的化合物的吡咯烷部分通过与P键合而形成叔胺，也 就是说，例如，当P为可在芳环上被取代的苯曱基或者可在2位被取代
溶剂中完成反应，如果有必要可加入石威。
对用于本步骤的反应溶剂没有特殊的限制，只需其不抑制反应发
生。这些溶剂有，例如，腈类化合物，比如乙腈；醇类化合物，比如曱 醇，乙醇，丙醇，异丙醇或者丁醇；酯类化合物，比如乙酸甲酯，乙酸 乙酯或者乙酸异丙酯；卣代烃类化合物，比如二氯曱烷，二氯乙烷或者 氯仿；醚类化合物，比如乙醚，二曱氧基乙烷，四氢呋喃或者二氧杂环 己烷；芳香烃类化合物，比如苯，甲苯或者二曱苯；酰胺类化合物，比如二甲基曱酰胺或者二甲基乙酰胺；亚砜类化合物，比如二曱基亚砜；
或者为上述溶剂以任意比率混合的溶剂。其中优选腈类化合物，酯类化 合物，卣代烃类化合物或者醚类化合物，更优选乙腈或者乙酸乙酯。 可用于本步骤的碱有，例如，有机碱，比如三乙胺，二异丙基乙胺，
4-甲基吗啉，4-乙基吗啉，吡啶，二曱基吡啶，4-二甲氨基吡啶，1-甲基 咪唑，1,2-二甲基咪唑，1,8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)， 1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或者1,4-二氮杂二环[2.2.2]-辛烷 (TED);或者无机碱，比如氢氧化锂，氢氧化钠，氲氧化钾，碳酸锂， 碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠或者碳酸氬钾。其中优选三乙胺， 二异丙基乙胺，碳酸钠，碳酸钾或者碳酸氢钠，更优选碳酸氢钠。
本步骤的反应温度通常为0。C至50。C，适宜的温度范围是从0。C 至30 。C。本步骤的反应时间根据反应温度和反应溶剂而变化，且反应 时间通常为5分钟至IO小时，适宜的反应时间为10分钟至4小时。
(ii)如果式(6)的化合物的吡咯烷部分通过与P键合而形成氨基曱 酰基，也就是说，例如，当P为在芳环上可被取代的苯甲氧叛基基团， 可被取代的烷氧羰基或者可被取代的烯氧基羰基时，本步骤可通过将式 (6)的化合物或其盐与式(7)的化合物在碱存在下在惰性溶剂中反应 完成。
可用于本步骤的碱有，例如，有机碱，比如三乙胺，二异丙基乙胺， 4-曱基吗啉，4-乙基吗啉，吡啶，二甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶，1-曱基 咪唑，1,2-二甲基咪唑，1,8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯，1,5-二氮杂 二环[4.3.0]-壬-5-烯或者1,4-二氮杂二环[2.2.2]-辛烷;或者无机碱,比如 氬氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯， 碳酸氢钠或者碳酸氢钾，优选三乙胺或者二异丙基乙胺。
本步骤的反应温度通常为0。C至50。C，优选0。C到30。C。本步 骤的反应时间才艮据反应温度和反应溶剂而变化，且反应时间通常为5分 钟至10小时，优选10分钟至4小时。
本步骤中所制备的式(8)的化合物通常可不经分离和纯化而用于随 后的步骤中。
此外，由于式(8)的化合物具有氨基，可与酸性化合物作用形成盐。 这些酸性化合物有，例如，无才几酸，比如氪氟酸，氬氯酸，氢溴酸，氢
碘酸，硫酸，硝酸，磷酸或者碳酸；有机羧酸，比如甲酸，乙酸，三氟
乙酸，乙二酸，苯二甲酸或者安息香酸；或者有机磺酸，比如甲磺酸，
三氟甲磺酸，苯磺酸或者对甲苯磺酸。
(步骤C2)
步骤C2用于制备式(9)的化合物或其盐，通过提供氨源的试剂与式 (8)的化合物或其盐在惰性溶剂中反应而完成。
对在本步骤中所用的提供氨源试剂没有特殊的限制，只需其在系统 中能产生氨。这类化合物有，例如，乙酸铵或者碳酸铵，或者这些铵与 氨组合使用，以及氨。
对用于本步骤的反应溶剂没有特殊的限制，只需其不抑制反应发生 即可，这些溶剂有，例如，腈类化合物，比如乙腈；醇类化合物，比如 甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇或者丁醇；酯类化合物，比如乙酸甲酯，乙 酸乙酯或者乙酸异丙酯；卣代烃类化合物，比如二氯曱烷，二氯乙烷或 者氯仿；醚类化合物，比如乙醚，二曱氧基乙烷，四氢呋喃或者二氧杂 环己烷；芳香烃类化合物，比如苯，曱苯或者二甲苯；酰胺类化合物， 比如二曱基曱酰胺或者二甲基乙酰胺；亚砜类化合物，比如二甲基亚 砜；水；或者上述溶剂以任意比率混合的混合溶剂。其中优选腈类化合 物，醇类化合物或者含水醇，更优选乙腈，曱醇或者含水曱醇。
本步骤的反应温度通常为20。C至70°C,优选30。C至S0。C。本步 骤的反应时间根据反应溶剂和反应温度而变化，且反应时间通常为2小 时至24小时，优选3小时至12小时。
本步骤中所制备的式(9)的化合物通常可不经分离和纯化而用于随 后的步骤中。
由于式(9)的化合物具有氨基，可与酸性化合物作用形成盐。这些酸 性化合物有，例如，无机酸，比如氢氟酸，氢氯酸，氢浃酸，氢碘酸， 硫酸，贿酸，磷酸或者碳酸；有机羧酸，比如曱酸，乙酸，三氟乙酸， 乙二酸，苯二曱酸或者安息香酸；或者有机磺酸，比如曱磺S臾，三氟甲 磺酸，苯磺酸或者对甲苯磺酸。
(步骤C3)
步骤C3用于制备式(ll)的化合物或其盐，且反应条件根据式(9)的
化合物的P的类型而不同。
(i) 当P是可在芳环上被取代的苯甲基或者是可在2位被取代的烯 丙基时，本步骤通过式(9)的化合物或其盐与式(10)的化合物或其盐在惰 性溶剂中发生反应而完成。
对用于本步骤的反应溶剂没有特殊的限制，只需其不抑制反应发生 即可。这些溶剂有，例如，腈类化合物，比如乙腈；醇类化合物，比如 甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇或者丁醇；酯类化合物，比如乙酸甲酯，乙 酸乙酯或者乙酸异丙酯；卣代烃类化合物，比如二氯甲烷，二氯乙烷或 者氯仿；醚类化合物，比如乙醚，二曱氧基乙烷，四氢呋喃或者二氧杂 环己烷；芳香烃类化合物，比如苯，甲苯或者二曱苯；酰胺类化合物， 比如二甲基甲酰胺或者二曱基乙酰胺；亚砜类化合物，比如二曱基亚 砜；水；或者上述溶剂以任意比率混合的混合溶剂。优选醇类化合物， 芳香烃类化合物，酰胺类化合物，亚砜类化合物，水，或者上述溶剂以 任意比率混合的混合溶剂，更优选丁醇，甲苯，二甲基甲酰胺，水，或 者上述溶剂以任意比率混合的混合溶剂。
本步骤的反应温度通常为0。C至100。C,适宜的反应温度为20。C 至90。C。本步骤的反应时间根据反应温度、反应溶剂和式(10)的化合物 的离去基团的类型而变化，且反应时间通常为30分钟至48小时，优选 5小时至40小时。
(ii) 当P是可在芳环上被取代的苯甲氧羰基，可被取代的烷氧羰基或 者可被取代的烯氧基羰基时，本步骤可通过式(9)的化合物或其盐与式 (IO)的化合物或其盐在碱存在下在惰性溶剂中发生反应而完成。
可用于本步骤的碱有，例如，有机碱，比如三乙胺，二异丙基乙胺， 4-曱基吗啉，4-乙基吗啉，吡啶，二甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶，1-甲基 咪唑，1,2-二曱基咪唑，1,8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯，1,5-二氮杂 二环[4.3.0]-壬-5-烯或者1,4-二氮杂二环[2.2.2]-辛烷；或者无机石咸， 比如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸 铯，碳酸氬钠或者碳酸氢钾。其中优选三乙胺或者二异丙基乙胺。
在本步骤的反应完成后，可向反应混合物中加入溶剂而得到高纯度
的式(l l)的化合物的结晶固体。
对加到反应混合物中用于结晶的溶剂没有特殊的限制，只需其不会
导致式(ll)的化合物的分解并且对于该化合物有较低的溶解度。这些溶
剂有，例如，腈类化合物，比如乙腈；醇类化合物，比如甲醇，乙醇， 丙醇，异丙醇，丁醇或者叔丁醇；酯类化合物，比如乙酸甲酯，乙酸乙 酯或者乙酸异丙酯；卣代烃类化合物，比如二氯甲烷，二氯乙烷或者氯 仿；醚类化合物，比如乙醚，二曱氧基乙烷，四氢呋喃或者二氧杂环己 烷；酮类化合物，比如丙酮或者曱基乙基曱酮；芳香烃类化合物，比如 苯，曱苯或者二甲苯；水；或者上述溶剂以任意比率混合的混合溶剂。
优选醇类化合物，酯类化合物，水，含水醇，含水酯或者含水酮，更优 选含水醇。
随后的步骤中。
此外，式(ll)的化合物可与酸作用形成结晶固体的盐，这些酸有， 例如，无机酸，比如氬氯酸，硫酸，硝酸或者磷酸；有机羧酸，比如曱 酸，乙酸，三氟乙酸，乙二酸或者苯二甲酸；或者有枳"璜酸，比如甲石黄 酸，苯磺酸，对甲苯磺酸或者三氟甲磺酸。其中优选无机酸，更优选氢 氯酸或者》克酸。
(步骤C4)
步骤C4通过将式(ll)的化合物或其盐与脱保护试剂在惰性溶剂中 反应来脱去式(ll)的化合物的氨基保护基团完成，用于制备式(1A)的化 合物或其盐。本步骤可根据步骤B2中氨基基团的脱保护方法实现。
在本步骤的反应完成后，当前反应所要的式(1A)的化合物可根据常 规方法与酸性化合物形成盐或者以游离形态从反应混合物中收集出 来。式(1A)的化合物的盐可由下列方法制得，例如，在用酸性化合物作 为脱保护试剂时，通过过滤从反应混合物中收集所要的沉淀化合物。此 外，在催化氢化反应中，酸性化合物在反应前或者反应后添加，在脱保 护反应完成之后，可用适当的溶剂来沉淀得到高纯度的式(1A)的化合物 的结晶固体。
对加到反应混合物中用于结晶的溶剂没有特殊的限制，只需其不会 导致式(1A)的化合物的分解并且对于该化合物有较低的溶解度。这些溶 剂有，例如，腈类化合物，比如乙腈；醇类化合物，比如甲醇，乙醇， 丙醇，异丙醇，丁醇或者叔丁醇；酯类化合物，比如乙酸甲酯，乙酸乙
酯或者乙酸异丙酯；卣代烃类化合物，比如二氯曱烷，二氯乙烷或者氯
仿；醚类化合物，比如乙醚，二曱氧基乙烷，四氢呋喃或者二氧杂环己 烷；酮类化合物，比如丙酮或者甲基乙基甲酮；芳香烃类化合物，比如 苯，曱苯或者二甲苯；酰胺类化合物比如二甲基曱酰胺或者二甲基 乙酰胺；亚砜类化合物，比如二曱基亚砜；水；或者上述溶剂以任意比 率混合的混合溶剂。其中优选醇类化合物，酯类化合物，酰胺类化合物， 水，含水醇，含水酯，含水酮或者上述溶剂以任意比率混合的混合溶剂， 更优选醇类化合物，酰胺类化合物，水或者上述溶剂以任意比率混合的 混合溶剂。
本发明的式(1B)的化合物或其盐可由下列方法D制备。 (方法D)
在以上式中，n、A和R3分别如上所定义，pi表示巯基保护基团(该 保护基团为，例如，可被取代的酰基或者可被取代的苯甲基，优选在4 位有含氧官能团的苯甲基，更优选为4-甲氧苯甲基)。
(步骤Dl)
在步骤Dl中，式(12)的化合物与式(1A)的仲胺化合物反应来制备
i合剂和根据需要使^的碱的存在下:'在惰性i剂中反应来进-亍。、
对本步骤中所用的缩合剂没有特殊的限制，只需其通常应用于羧基
的酰胺化反应，这类缩合剂有，例如，N,N，-羰基二咪唑；碳二亚胺类， 比如1,3-二环己基碳二亚胺，N，N，-二异丙基碳二亚胺或者l-(3-二甲氨 基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；或者磷酸酯，比如二乙基磷酰腈或者 联苯磷酰叠氮化合物。其中优选N,N'-羰基二咪唑。
可用于本步骤的碱有，例如，有机碱，比如三乙胺，二异丙基乙胺， 4-甲基吗啉，4-乙基吗啉，吡啶，二曱基吡啶，4-二曱氨基吡啶，1-曱基 咪唑，1，2-二甲基咪唑，1,8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯，1,5-二氮杂 二环[4.3.0]-壬-5-烯或者1,4-二氮杂二环[2.2.2]-辛烷;或者无机碱，比如 氪氧化锂，氬氧化钠，氬氧化钾，碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯， 碳酸氢钠或者碳酸氢钾。其中优选有机碱，更优选N,N，-二异丙胺。
对用于本步骤的反应溶剂没有特殊的限制，只需其不阻止反应发生 即可，这些溶剂有，例如，腈类化合物，比如乙腈；酯类化合物，比如 乙酸曱酯，乙酸乙酯或者乙酸异丙酯；卣代烃类化合物，比如二氯甲烷， 二氯乙烷或者氯仿；醚类化合物，比如乙醚，二曱氧基乙烷，四氢呋喃 或者二氧杂环己烷；芳香烃类化合物，比如苯，甲苯或者二甲苯；酰胺 类化合物，比如二甲基甲酰胺或者二曱基乙酰胺；亚砜类化合物，比如 二甲基亚砜；或者上述溶剂以任意比率混合的混合溶剂。其中优选腈类 化合物，醚类化合物或者酰胺类化合物，更优选乙腈，四氢呋喃或者二 甲基曱酰胺。
此外，步骤Dl也可如下进行首先是式(12)的化合物或其盐与酰 基卣或者类似化合物在惰性溶剂中在碱存在下反应生成酸酐，然后式 (1A)的化合物或其盐再与酸酐作用完成反应。
可用于本步骤的酰基由包括囟代碳酸烷基酯，比如氯甲酸乙酯，氯 曱酸异丙酯或者氯甲酸异丁酯；和在a-碳上有支链的烷酰基卤化物，比 如新戊酰氯。其中优选新戊酰氯。
可用于本步骤的碱有，例如，有机碱，比如三乙胺，二异丙基乙胺， 4-甲基吗啉，4-乙基吗啉，吡咬，二甲基吡咬，4-二曱氨基吡，定，1-甲基
咪唑，1,2-二甲基咪唑，1,8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯，1,5-二氮杂 二环[4.3.0]-壬-5-烯或者1,4-二氮杂二环[2.2.2]-辛烷；或者无机碱，比如 氬氧化锂，氬氧化钠，氢氧化钾，碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯， 碳酸氢钠或者碳酸氬钾。其中优选有机碱，更优选N,N，-二异丙胺。
对用于本步骤的反应溶剂没有特殊的限制，只需其不抑制反应发
生，这些溶剂有，例如，腈类化合物，比如乙腈；酯类化合物，比如乙 酸甲酯，乙酸乙酯或者乙酸异丙酯；卣代烃类化合物，比如二氯甲烷， 二氯乙烷或者氯仿；醚类化合物，比如乙醚，二甲氧基乙烷，四氢呋喃 或者二氧杂环己烷；芳香烃类化合物，比如苯，曱苯或者二曱苯；酰胺 类化合物，比如二甲基甲酰胺或者二甲基乙酰胺；亚砜类化合物，比如 二甲基亚砜；或者上述溶剂以任意比率混合的混合溶剂。其中，优选腈 类化合物，醚类化合物或者酰胺类化合物，更优选乙腈，四氢呋喃或者 二曱基曱酰胺。
本步骤的反应温度通常为0 。C至80 。C,优选5。C至50。C。本步 骤的反应时间根据反应溶剂和反应温度而变化，且反应时间通常为30 分钟至48小时，优选3小时至24小时。在使用酰基卣时，转化成酸酐 通常需要5分钟至2小时，优选10分钟至1小时，并且之后的反应通 常需要1小时至48小时，优选2小时至24小时。
反应混合物中进行收集而得到，例如，通过向反应混合液或向蒸馏除去 反应混合液的溶剂所得到的残渣中加入与水不互溶的有机溶剂，然后用 水洗，并蒸馏除去溶剂来得到。如果有必要，所得的化合物可经常规方 法进一步纯化，例如，重结晶法、再沉淀法或者层析法。此外，所要的 式(13)的化合物也可不经分离和纯化而直接用于随后的步骤中。
由于在本步骤中制备的式(1"的化合物具有碱性官能团，因此也可 以盐的形式制备。可用来形成盐的酸有，例如，无机酸，比如氢氯酸， 氢溴酸，硫酸，磷酸或者碳酸；有机羧酸，比如甲酸，乙酸，乙二酸或 者苯二曱酸；有机磺酸，比如甲磺酸或者对甲苯磺酸。
(步骤D2)
步骤D2用来制备式(1B)的化合物，通过式(13)的化合物或其 盐与巯基的脱保护试剂在惰性溶剂中反应来完成。用于本步骤的脱保护
试剂根据将被脱去的保护基团的种类而不同，但是本步骤通常使用本领 域中已知的方法来进行。
当P工是可被取代的酰基时，本步骤通过在醇或者水存在的条件下通 过常规水解反应完成。
用于本步骤的脱保护试剂是碱金属氢氧化物，比如氢氧化钠和氬氧 化钾；或者碱金属醇化物，比如曱醇钠和乙醇钠。其中优选氩氧化钠或 者甲醇钠。
对用于本步骤的反应溶剂没有特殊的限制，只需其不抑制反应发生
即可，这些溶剂有，水；醇类化合物，比如甲醇，乙醇，l-丙醇，丁醇
或者异丙醇；醚类化合物，比如乙醚，二甲氧基乙烷，四氢呋喃或者二
氧杂环己烷；芳香烃类化合物，比如苯，甲苯或者二曱苯；或者上述溶 剂以任意比率混合的混合溶剂。其中优选醇类化合物，更优选甲醇或者 乙醇。
本步骤的反应温度通常为0。C至80°C,优选5。C至40。C。本步骤 的反应时间根据反应溶剂和反应温度而变化，且反应时间通常为10分 钟至5小时，优选30分钟至2小时。
当P1是可被取代且在4位具有含氧官能团的苯甲基时，本步骤中的 反应在苯甲醚溶剂中使用酸来进行。
可用于本步骤的酸为无机酸，比如氟化氢，三氟醋酸汞(II),或者三
氟乙酸/三氟曱磺酸，其中优选三氟乙酸/三氟甲磺酸。
本步骤的反应温度通常为0°C至80°C,优选5°C至40°C。本步骤 的反应时间根据反应溶剂和反应温度而变化，且反应时间通常为10分 钟至48小时，优选30分钟至12小时。
在反应完成后，本步骤中所要的式(1B)的化合物可以根据常规方法 从反应混合物中收集得到。例如，通过向反应混合液或向蒸馏除去反应 混合液的溶剂所得到的残渣中加入与水不互溶的有机溶剂，然后用水 洗，并蒸馏除去溶剂而得到。如果有必要，所得的化合物可经常规方法 进一步纯化，例如，重结晶法，再沉淀法或者层析法。此外，所要的式 (1B)的化合物也可不经分离和纯化而直接用于随后的步骤中。
由于式(1B)的化合物具有碱性官能团，因此也可以获得盐形式的 产物。可用来形成盐的酸有，例如，无机酸，比如氢氯酸，氢溴酸，碌b 酸，磷酸或者碳酸；有机羧酸，比如曱酸，乙酸，乙二酸或者苯二曱
酸；有机磺酸，比如甲磺酸或者对甲苯磺酸。
以下参照实施例和参考实施例更详细地描述本发明，但是本发明并 不仅限于此。
实施例1
4-贿基苯甲基(lR, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-羟乙基]-l-曱基-2-[(2S, 4S)-2國 [(3S)-3-(2-胍基乙酰氨基)吡咯烷-l-基羰基]-l-甲基吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐(步骤Al)
在上面的式中，PNB表示对硝基苯甲基，即羧基保护基团(下同)。 将使用日本专利申请(公开)No. 2002-212183中描述的方法制备的 盐酸(2S， 4S)-5-甲基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(30.00 g)溶于二甲 基亚砜(240mL)中，并且往该溶液中加入碳酸氢钠(28.06 g)，然后在氮 气气氛下室温搅拌反应混合物30分钟。将实施例11中制备的硫酸(S)-[3-0胍基)乙酰氨基]吡咯烷(52.04 g)加入到反应混合物中，混合物在 40°C下搅拌2.5小时后，将反应混合物冷却至室温，然后加入4-硝基苯 曱基(1R, 5S， 6S)-H(lR)-l-羟乙基H-[(二苯膦基)氧基]-l-曱基-碳青霉 -2-烯-3-羧酸酯(94.32 g)和二甲基亚砜(60mL)。将二异丙基乙胺(21.58 g) 滴加到反应混合物中，再将混合物在室温下搅拌1.5小时。然后向反应 混合物中加入2-丙醇(600 mL)和乙酸乙酯(1.8 L)，搅拌3小时，将乙酸 乙酯(600mL)加至反应混合物中，继续搅拌21小时。通过过滤从反应混 合物中收集沉淀出来的结晶固体，用2-丙醇(300 mL)洗涤后可得标题化 合物的粗制结晶固体。
将粗制结晶固体在水冷却下加入水(900 mL)中，然后将混合物在相 同温度下搅拌l小时，通过过滤收集结晶固体。用水水(600 mL)洗涤结
晶固体后，室温减压干燥得到标题化合物晶体(98.84 g)。产率87.8%, 纯度95%。
红外吸收光谱(溴化钟)v max (cm-1) : 3283， 3250, 3069, 2971, 2875， 2792, 1767， 1677, 1548， 1521, 1454， 1378, 1341, 1295' 1282, 1240, 1209， 1181， 1142, 1108, 1077， 1055, 1014, 990, 958, 938, 927, 912， 847, 799, 766， 739, 691, 609, 580, 554.
核i兹共振波语(400 MHz, 二甲基亚砜)S ppm : 1.15 (6H， d, J=6Hz), 1.60-1.67 (1H, m), 1.73-1.88 (1H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.21 (3H, d， J=8Hz), 2.54-2.66 (1H, m)， 2.72 (1H， dd, 10Hz), 2.91-2.96 (1H, m), 3,06-3.15 (1H, td， J=8, 18Hz), 3.21-3.65 (4H， m), 3.72-3.81 (3H, m), 3.93-3.99 (1H ,m)' 4.20 (IH， dd, 9Hz), 4.20-4.31 (1H， m), 5.09 (1H, d, J=5Hz), 5.44 (2H， dd， J=14, 62Hz), 7.33隅b), 7.72 (2H, d, J=8Hz), S.23 (2H， d， J=SHz)， 8.53 (1H， d, J=7Hz),
实施例2
4-硝基苯甲基(1R, 5S, 6S)-6-[(lR)-l-羟乙基]-l-甲基-2-[(2S， 4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰氨基)吡咯烷-l-基羰基]-l-甲基吡咯烷-4-基硫基]小 碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐(步骤Al)
将实施例10中制备的盐酸(S)-[3-(2-胍基)乙酰氨基]p比咯烷(23.71 g) 溶于二甲基亚砜(240 mL)溶液中，再将按照日本专利申请(公开) No.2002-212183中所述方法制备的盐酸(2S, 4S)-5-曱基-2-硫杂-5-氮杂双 环[2.2.1]庚-3-酮(15.00 g)和碳酸氢钠(21.04 g)加到反应溶液中。将反应体 系调节至稍微减压并在室温下搅拌5.5小时。然后，将4-硝基苯甲基 (1R， 5S, 6S)-6-[(lR)-l-羟乙基]-2-[(二苯膦基)氧基]-l-曱基-碳青霉-2-烯 -3-羧酸酯(48.89 g)、 二甲基亚砜(30 mL)和二异丙基乙胺(2.88 mL)加至 反应混合物中，室温下搅拌混合物4.5小时。然后再将2-丙醇(30 mL) 和乙酸乙酯(900mL)加到反应混合物中，室温下搅拌混合物13小时。然 后将乙酸乙酯(600 mL)加至反应混合物中，继续搅拌9小时。通过过滤 从反应混合物中收集沉淀出来的结晶固体，用2-丙醇(300 mL)洗涤后得 到标题化合物的粗制结晶固体。
将粗制结晶固体(89.58 g)在水冷却下加入水(450 mL)中，然后将混 合物在相同温度下搅拌1小时，通过过滤收集结晶固体。用冰水(225 mL) 洗涤结晶固体后室温减压千燥，得到标题化合物的晶体(49.16g)。产率84.3%,纯度96%。 实施例3
4-硝基苯基基(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-鞋乙基甲基-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰氨基)吡咯烷-l-基羰基]-l-甲基吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3_羧酸酯盐酸盐(步骤A1)
将实施例10中得到的盐酸(S)-[3-(2-胍基)乙酰氨基]吡咯烷(4.75 g) 溶于二甲基亚砜(54 mL),再将根据日本专利申请(^^开)No.2002-212183 所描述的方法得到的盐酸(2S,4S)-5-曱基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮(3.00 g)和碳酸氬钠(4.21 g)加入该溶液中，混合溶液在室温下搅拌6 小时。然后将4-硝基苯甲基(lR^S,6S)-6-[(lR)-l-羟乙基]-2-[(二笨膦基) 氧基]-l-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯(9.75 g)和二甲基亚砜(6 mL)加入到 反应混合液中，将混合物在室温下搅拌4小时。再依次将丙酮(120mL) 和1%盐水(240 mL)加入到反应混合液中，混合物在室温下搅拌13小 时。过滤收集沉淀的结晶固体，先用丙酮(20mL)和1。/。盐水(40mL)洗涤 后再用冰水(27mL)洗涤，然后减压千燥得到标题化合物(16.67g)。产 率91.7%,纯度97%。
实施例4
(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-羟乙基]-l-甲基-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙 酰氨基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4_基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧 酸(脱保护步骤)
将实施例2得到的4-硝基苯曱基(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-羟乙基]-l-甲 基-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰氨基)吡咯烷-l-基羰基]-l-甲基吡咯 烷_4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐(3,00 g)和碳酸氢钠(360 mg) 悬浮于纯净水(30mL)中，并加入7.5。/。的钯-碳(1.92g)到该悬浮液中，随
后在氢气气氛中15。C下搅拌5小时。反应完成后，滤除催化剂(催化剂
用5mL纯净水清洗)，并加入活性炭(150mg)到滤液中。混合液在15°C 下搅拌0.5小时，过滤除去活性炭，并用纯净水(6 mL)清洗。依次加入 乙醇(20 mL)和晶种到滤液中。混合物搅拌2小时后，再添加乙醇(IOO mL) 到反应混合液中。将混合液搅拌0.5小时后冷却至5。C。混合液在相同 温度下搅拌0.5小时后，过滤收集沉淀的结晶固体。用75%醇水溶液洗 涤后，减压千燥得到标题化合物(1.86g)。产率81.8%，纯度100% (脱 水/去溶剂转化率)。
红外吸收光谱(溴化钾)v max (cm-1) : 3409， 3345, 3275, 3185, 2967， 2884， 1761,1674， 1644， 1586,1551,1452， 1415,1380,1369,1340,1282,1254.
核磁共振波谱(400 MHz, 二曱基亚砜)5 ppm : U3-1.24 (4.5H， m), 1.30 (3H, d， J=6.4Hz), 1.57-1.72 (1H, m)， 1.93-2.10 (1H, m), 2.15-2.35 (1H， m)， 2.27,2.29 (3H， sX2), 2.68-2.88 (2H, m), 3.09 (1H， d， J:10.6Hz), 3.29-3.73 (7H, m), 3.75-3.93 (2H, m)， 4.01 (2H， s)， 4.12-4.30 (2H, m), 4.3S-4.50 (1H, m).
实施例5
(lR，5S,6S)-6-[(lR)-l-羟乙基]画l-曱基-2隱[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙 酰氨基)。比咯烷-l-基羰基]-l-甲基吡咯烷-4-基硫基]-l-碳青霉-2-烯-3-羧
酸(脱保护步骤)
将7.5%的钯-碳(1.72 g)加入到实施例3得到的4-硝基苯甲基 (lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-羟乙基]-l-曱基-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰氨 基)吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯 盐酸盐(3.0 g)悬浮液中，并加入含碳酸氢钠(355 mg)的纯净水(30 mL)， 混合物在氬气气氛和15。C下搅拌3小时。反应完成后，滤除催化剂(催 化剂用纯净水6mL清洗)。加入活性炭(150 mg)到滤液中，室温(20。C) 下搅拌0.5小时，滤除活性炭，并用纯净水(3 mL)清洗。然后加入丙酮(60 mL)和晶种到滤液中，再添加丙酮(60mL)。混合液搅拌1小时后在0 。C 至5。C下放置过夜。过滤收集沉淀的结晶固体，用75%丙酮水溶液洗涤 后，减压干燥得到标题化合物(1.91 g)。产率84.0%,纯度100% (脱 水/去溶剂转化率)。
实施例6
(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-羟乙基]陽l-曱基-2-[(2S,4S)-2画[(3S)-3画(2-胍基乙 酰氨基)吡咯烷-l-基羰基]-l-甲基吡咯烷-4-基硫基]-l-碳青霉-2-烯-3-羧
酸(脱保护步骤)
将实施例2中得到的4-硝基苯甲基(1R,5S,6S)-6-[(lR)-l-羟乙基]-l-甲基-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰氨基)吡咯烷-l-基羰基]-l-甲基吡 咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐(3.0 g)悬浮于纯净水(30 mL)中，将该混悬液装入100mL的耐压容器中。将7.5%的4巴-碳(0.58 g) 加入到悬浮液中，随后混合物在氢气气氛中(3 kg/cm2)、 30°C下搅拌3 小时。反应完成后，加碳酸氢钠(0.36g)到反应混合液中，搅拌l小时后 滤除催化剂(催化剂用6 mL纯净水清洗)。在滤液中加入沸石(NaX型， 0.90 g)，将混合液在室温下搅拌1小时，然后滤除淬石。往滤液中依次 添加乙醇(18mL)和晶种后，再添加乙醇(90mL)。将混合液搅拌2小时， 并在O 。C至5 。C下放置过夜。过滤收集沉淀的结晶固体，用75%乙醇 水溶液洗涤后，减压干燥得到标题化合物(1.54g)。产率72.3%,纯度 99% (脱水/去溶剂转化率)。
实施例7
(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-羟乙基]-l-曱基-2-[(2S,4S)-2-[(3S)画3-(2-胍基乙 酰氨基)。比咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧
酸(脱保护步骤)
将实施例2中得到的4-硝基苯曱基(1R,5S,6S)-6-[(lR)-l-羟乙基]-l-甲基-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰氨基)吡咯烷-l-基羰基]-l-曱基吡 咯烷-4-基硫基]-l-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐(3.0 g)悬浮于纯净水(30 mL)中，并将5%的钯沸石(0.75 g)加入到悬浮液中，混合物在氢气气氛 中(3 kg/cm2)、 30。C下搅拌5小时。反应完成后将碳酸氢钠(0.36 g)加到 反应混合液中，搅拌1小时后滤除催化剂(催化剂用纯净水6mL清洗)。 在滤液中依次加入乙醇(18 mL)和晶种后，再添加乙醇(卯mL)。将混合 液搅拌2小时。过滤收集沉淀的结晶固体，用75%乙醇水溶液洗涤后， 减压千燥得到标题化合物(1.37 g)。产率62.8%,纯度96% (脱水/去 溶剂转化率)。(1R，5S,6S)-6-[(lR)-l-羟乙基]-l-甲基-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙 酰氨基)吡咯烷-l-基羰基]-l-甲基吡咯烷-4-基硫基]-l-碳青霉-2-晞-3-羧
酸(脱保护步骤)
将实施例2中得到的4-硝基苯甲基(lR,5S,6S)-6-[(lR)-l-羟乙基]-l-曱基-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-胍基乙酰氨基)吡咯烷-l-基羰基]-l-甲基吡 咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯盐酸盐(3.0 g)和碳酸氢钠(0.36 g) 悬浮于纯净水(30mL)中，并将7.5。/。的钯-碳(1.73g)加入到悬浮液中，混 合物在氢气气氛(3.0kg/cm勺中、20。C下搅拌3小时。反应完成后，滤除 催化剂(用纯净水6mL清洗催化剂)。在滤液中依次加入乙醇(18 mL) 和晶种后，再添加乙醇(卯mL)。混合液搅拌2小时后，在0°C到5。C 下放置过夜。过滤收集沉淀的结晶固体，用75%乙醇水溶液洗涤后，减 压干燥得到标题化合物(1.93 g)。产率84.9%,纯度98% (脱水/去溶
剂转化率)。
实施例9
盐酸(S)-[3-(2-胍基)乙酰氨基]吡咯烷(步骤Cl至C4)
<formula>formula see original document page 41</formula>将(S)-3-氨基-l-苯曱基吡咯烷(20.00 g)溶于乙腈(80mL),并在水冷 却下滴加含氯乙酰氯(13.50g)的乙腈(20mL)溶液，将混合液在相同温 度下搅拌1小时(步骤Cl)。然后将2S。/。的氨水(^00mL)倒入反应混合液 中，将混合液温度升高到40。C，在相同温度下搅拌3小时。加入氯化钠 (60 g)到反应混合液中，用四氢呋喃/甲苯(3/1, 400 mL)的混合溶剂萃取三 次。合并有机层并减压浓缩到60 mL后，将丁醇(IOO mL)倒入浓缩液 中，再次减压浓缩到60mL(步骤C2)。加入丁醇(40 mL)到浓缩物中， 然后加入1H-吡唑-l-甲脒盐酸盐(16.60 g),室温搅拌6小时。加入丁醇/ 曱苯(7/3, 100 mL)的混合溶剂到反应混合物中，混合液用水(IOO mL)萃取 三次。合并水层并加入浓盐酸(6.20g)，将混合液减压浓缩至120mL(步 骤C3)。然后将浓盐酸加入到浓缩液以调节pH值到4,用乙醇(120mL)
稀释混合液并加入5Q/。的4巴-碳(4.00g)，随后混合液在氢气气氛中、50。C 下搅拌3小时。反应完成后滤除催化剂，将得到的滤液减压浓缩至44 mL。加入二甲基甲酰胺(100 mL)和浓盐酸(12.00 g)到浓缩液中，在45 。C~50 。C下滴加异丙醇，然后加入晶种，混合物在相同温度下搅拌1 小时。然后再滴加异丙醇(200mL)，将混合液冷却至30。C或更低，随后 混合液在相同温度下搅拌30分钟，并进一步在冰冷却下搅拌1小时。 收集沉淀出的结晶固体，用异丙醇(IOO mL)洗涤，随后减压干燥得到标 题化合物(24.36 g)。产率83.2%
红外吸收光谱(溴化钾)v max^m") : 3373, 3312, 3270, 3208, 3154, 3057, 3027, 2915, 1670, 1645， 1613, 1586, 1574， 1552, 1441, 1351, 1273, 660, 623, 578.
核磁共振波谦(400 MHz. D20) S ppm : 1.90 (1H, td, J=14,7Hz), 2.23 (IH, td, J-14, 7Hz), 3.14 (1H, dd, J=5, 13Hz), 3.23-3.39 (2H, m)， 3.43 (1H, dd, J=7, 13Hz),
3.86 (2H， s), 4.32-4.39 (lH,m). 实施例10
盐酸(s)-卩-o胍基)乙酰氨基〗p比咯烷(步骤CI至C4)
将(S)-3-氨基-l-叔丁氧羰基吡咯烷(200.00 g)溶于乙酸乙酯(2000 mL)，在冰冷却下将三乙胺(108.66 g)加入到溶液中，然后滴加氯乙酰氯 (121.28 g)，混合液在室温下搅拌10分钟。反应完成后，反应混合液依 次用5%碳酸氢钠水溶液(1000 mL)和0.5mol/L盐酸(IOOO mL)洗涤。将混 合液减压浓缩至400mL后，加入甲醇(IOOO mL)并减压浓缩到400mL， 重复该操作两次(步骤Cl)。将水(1320 mL)倒入28。/。的氨水(6200mL)中 后，将上述甲醇浓缩液滴加到该溶液中。混合液在40。C至45°C温度范 围内搅拌3.5小时，然后冷却反应混合液至室温，加入三乙胺(108.66 g)， 然后继续搅拌30分钟。用丁醇/甲苯(1/1, 2400 mL)的混合溶剂萃取反应 混合液两次，再用同样的混合溶剂(4800mL)萃取一次，合并有机层，并 减压浓缩至700 mL(步骤C2)。依次将三乙胺(32.60 g)和盐酸lH-吡唑-1-甲脒(157.37 g)加入到上述浓缩液中，混合物在室温下搅拌23小时。 用丁醇/甲苯(7/3, 1000 mL)的混合溶剂稀释反应混合液，然后用水(IOOO mL)萃取三次。合并水层并减压浓缩至500mL (步骤C3)。浓缩液用异
丙醇(S00mL)稀释，室温下滴加浓盐酸(223.72 g),然后将混合液在45 。C 至50 。C范围内搅拌1.5小时。将二甲基曱酰胺(100 mL)加入到反应混合 液中，并滴加异丙醇(4500 mL),然后在相同温度下搅拌混合液20分 钟。进一步将异丙醇(200 mL)添加至反应混合液中，混合液在室温下搅 拌20分钟后冷却到0 。C。过滤收集沉淀的结晶固体，并用异丙醇 (1000mL)洗涤，随后减压干燥得到标题化合物(232.63 g)。产率83.9%.
实施例11
H dm 'H2S04
硫酸(S)-[3-(2-胍基)乙酰氨基]吡咯烷 (1)硫酸(S)-P-(2-胍基)乙酰氨基]-l-苯甲基吡咯烷(步骤Cl到C3)
将(S)-3-氨基-l-苯甲基吡咯烷(5.00 g)溶于乙腈(20 mL),在冰冷却下 滴加氯乙酰氯(3.36 g)的乙腈(5 mL)溶液，混合液在相同温度下搅拌1小 时(步骤Cl)。将25%的氨水(150 mL)加入到反应混合液中，在40 。C 下搅拌4小时。将反应混合液冷却至20。C，加入氯化钠(15.00g)、 丁醇 (25 mL)和甲苯(25 mL)后进行分液萃取。然后进一步用丁醇(25 mL)和甲 苯(25 mL)进行分液体萃取三次，合并萃取液并减压浓缩至20mL，往其 中加入二甲基乙酰胺(13 mL)并再次将混合液减压浓缩至20 mL(步骤 C2)。加入S-甲基异疏脲(3.95 g)到浓缩液中，混合液在80。C下搅拌12 小时。将反应混合液冷却至室温，加入水(IO mL)后滴加28%的硫酸(10 mL)和甲醇(lOO mL),混合液搅拌2小时。在冰冷却下继续搅拌反应混 合液15小时，过滤收集沉淀的结晶固体，并用曱醇/水(85/15, 20mL) 的混合溶剂洗涤，随后减压干燥得到标题化合物(8.66g)(步骤C3).
红外吸收光语(溴化钾)v max(cm") :3410， 3314， 3137, 2993， 2736, 2718, 1698, 1673, 1632, 1608, 1543， 1134, 1120, 620.
核磁共振波谱(400MHz. 二甲基亚砜)5 ppm : 1.58-1.66 (1H, m), 2.09-2.18
(1H, m)' 2.43 (2H， m), 2.71-2.77 (2H, m), 3.67 (2H' s)， 3.76 (2H， d, J=6Hz), 4.15-4.25 (1H， m), 7.0-7.32 (8H， m), 7.53-7.56 (1H, m)， 8.41 (1H, d， J=7Hz).(2)硫酸(s)-[:3-o胍基)乙酰氨基]吡咯烷(步骤c4)
将(1 )中得到的硫酸(S)-[3-(2-胍基)乙酰氨基]-l-苯曱基吡咯烷(7.00 g)悬浮于水中(70mL),加入5。/o的4巴-碳(2.80g)到悬浮液中，将混合液在 氢气气氛中、50。C下搅拌5小时。反应完成后，滤除催化剂(用42mL 水洗涤催化剂)，然后在室温下将曱醇(112 mL)滴加到混合液中。混合 液搅拌1小时后，在冰冷却下继续搅拌15小时。过滤收集沉淀的结晶 固体，然后用曱醇/水(1/1， 28mL)的混合溶剂洗涤，减压千燥得到标 题化合物(4.80 g)。产率59.7%.
红外吸收光谱(溴化钾)v max(cm") : 3373, 3271, 3208, 3154， 3057， 3027, 1670, 1645， 1613, 1586, 1575， 1552, 1351, 1273, 1130, 1120, 620.
核磁共振波谱(400MHz. 二甲基亚砜)5 ppm : 2.05-2.13 (1H, m)， 2.33-2.42 (1H, m), 3.33-3.60 (4H， m), 4.04 (2H， s), 4.51-4.56 (1H, m).
实施例12
硫酸(S)-[3-(2-胍基)乙酰氨基吡咯烷
将(S)-3-氨-l-叔丁氧羰基吡咯烷(5.00 g)溶于乙酸乙酯(60 mL)中，在 水冷却下加入三乙胺(2.72 g)到该溶液中，再滴加氯乙酰氯(3.03 g)。将混 合液在相同温度下搅拌IO分钟后，反应混合物依次用5%的碳酸氢钠水 溶液(25 mL)和0.5 mol/L的盐酸溶液洗涤并浓缩至10 mL。然后，加入 曱醇(15mL)并浓缩至10mL,重复该操作两次。
将水(20 mL)和28%的氨水(75 mL)倒入碳酸铵(25.8 g)中，将由上述 操作得到的曱醇浓缩液滴加到该溶液中，混合物用甲醇(38mL)洗涤。将 混合物在40 。C下搅拌10小时后，冷却至室温，用异丙醇/乙酸乙S旨(1/2， 150mL)萃取两次，合并有机层，减压浓缩至15mL。将自来水(25 mL) 加入到浓缩的物质中，再次浓缩至15mL后，加入10mL的水。室温下 加入三乙胺(2.72g)到该溶液后，再加入盐酸1H-吡唑-l-甲脒(3.93 g)，混 合物在室温下搅拌40小时。然后用乙酸乙酯(50 mL)洗涤反应混合物五 次，并将浓硫酸(5.27g)滴加到水层，混合物在室温下搅拌2小时。将乙 醇(25mL)倒入反应混合液后加入晶种，混合物在相同温度下搅拌1.5小 时。滴加乙醇(25mL)至所得的浆液中，混合液在室温搅拌l小时，然后在水冷却下继续搅拌30分钟。过滤沉淀的结晶固体，用乙醇/水(2/1，
15mL)的混合溶剂洗涤，减压干燥得到标题化合物(5.50g)。产率 72.3%。
工业实用性
通过本发明可以高效并且大规模地制备具有优异的抗菌活性、含1-烷基吡咯烷结构和胍基的1-甲基碳青霉烯类抗菌剂。
权利要求
1.式(1)的化合物或其盐id="icf0001" file="S2006800178370C00011.gif" wi="103" he="25" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>[其中R表示氢原子或式(B)所示的基团id="icf0002" file="S2006800178370C00012.gif" wi="56" he="36" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>(其中R3表示氢原子，C1-C3烷基或者氨基保护基，n表示0、1或2，A表示C1-C3亚烷基)]。
2. 根据权利要求1的化合物，其中尺3为Q-C3烷基。
3. 根据权利要求1的化合物，其中R为氢原子。
4. 根据权利要求1至3中任意一项的化合物，其中n为0或l。
5. 根据权利要求1至3中任意一项的化合物，其中n为1。
6. 根据权利要求1至5中任意一项的化合物，其中A为亚曱基。
7. 制备式(4A)的化合物或其盐的方法 <formula>formula see original document page 2</formula>(其中R^表示d-C3烷基，n表示0、 1或2, A表示d-C3亚烷基)，该方法包括通过使式(1A)的化合物或其盐、式(2)的化合物或 其盐和式(3)的化合物或其盐在惰性溶剂中在碱存在下反应来制备式 (4A)的化合物或其盐的步骤，<formula>formula see original document page 3</formula>(其中n、 A和W分别如上所定义，羟基或羧基分别独立地可被保护)，(1A)(其中n和A分别如上所定义)(其中W如上所定义)， (其中L表示离去基团，羟基或羧基分别独立地可被保护)。
8. 根据权利要求7的制备方法，其中W为曱基。
9. 根据权利要求7或8的制备方法，其中n为0或1。
10. 根据权利要求7或8的制备方法，其中n为l。
11. 根据权利要求7至10中任意一项的制备方法，其中A为亚曱基。
12. 根据权利要求7至11中任意一项的制备方法，其中L为二芳基磷酰氧基。
13. 根据权利要求7至11中任意一项的制备方法，其中L为二苯基磷酰氧基。
14. 根据权利要求7至13中任意一项的制备方法，其中R"为羧基 保护基。
15. 根据权利要求7至14中任意一项的制备方法，其中式(4A)的化合物或其盐通过结晶分离和纯化。
16. 根据权利要求7至15中任意一项的制备方法，其中用于制备式 (4A)的化合物或其盐时所用的惰性溶剂为二曱基甲酰胺、二曱基乙酰胺、二曱基亚砜或含水二曱基亚砜。
17. 式(4A)的化合物或其盐的制备方法 <formula>formula see original document page 4</formula>(其中n表示0、 1或2, A表示d-Cg亚烷基，W如上述所定义)，该方法包括通过使式(1B)的化合物或其盐和式(3)的化合物或 其盐在惰性溶剂中在碱存在下反应来制备式(4B)的化合物或其盐的步骤。(其中n、 A分别如上述所定义，W表示氢原子、C^-C3烷基或氨基保护 基，且羟基或歡基分别独立地可被保护)，HS(其中n、 A和R"如上述所定义)，(3)C02H(其中L表示离去基团，羟基或羧基分别独立地可被保护)<formula>formula see original document page 5</formula>
18. 根据权利要求17的制备方法，其中R/和R 均为甲基。
19. 根据权利要求17或18的制备方法，其中n为0或1。
20. 根据权利要求17或18的制备方法，其中n为1。
21. 根据权利要求17至20中任意一项的制备方法，其中A为亚曱基。
22. 根据权利要求17至21中任意一项的制备方法，其中L为二芳 基磷酰氧基。
23. 根据权利要求17至21中任意一项的制备方法，其中L为二苯基磷酰氧基。
24. 根据权利要求17至23中任意一项的制备方法，其中R 为羧基 保护基。
25. 根据权利要求17至24中任意一项的制备方法，其中式(4B) 的化合物或其盐通过结晶分离和纯化。
全文摘要
本发明涉及一种廉价、安全性高的适合于大量合成碳青霉烯类抗菌剂的合成路线。提供一种制备碳青霉烯类抗菌剂的方法，其中使用胺化合物(1)或其盐(其中R¹表示C₁-C₃烷基，n表示0、1或2，A表示C₁-C₃亚烷基，L表示离去基团，R³表示氢原子、C₁-C₃烷基或氨基保护基，羟基或羧基分别独立地可被保护)作为合成中间体。
文档编号C07D207/14GK101180271SQ20068001783
公开日2008年5月14日 申请日期2006年3月20日 优先权日2005年3月22日
发明者小林聪, 林政树, 道田诚 申请人:第一三共株式会社