专利名称：17α和17β取代的酰基-3-羧基芳香A环甾族化合物5-α-还原酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些新的17α和17β取代的酰基3-羧基芳香A环甾族化合物，含有这些化合物的药物组合物及用这些化合物抑制甾族化合物5-α还原酶的方法。也发明新的中间体和用于制备这些化合物的方法。
称为雄性激素的甾族激素类是造成雄性区别于雌性身体特征的原因。在产生雄激素的一些器官中，睾丸产生最大量的这些激素。大脑中枢对雄性激素水平施加原发性控制。当控制失效引起过量雄激素产生时，出现许多身体表现和疾病症状。例如普通粉刺，皮脂溢，妇女多毛症，男性范型脱发和前列腺疾病如良性前列腺肥大等都与雄激素水平提高有关。此外，降低雄激素水平已显示出对前列腺癌有治疗效果。
睾丸素是由睾丸分泌的主要雄激素并且是雄性生物血浆中的最初雄激素甾族化合物。现已知5-α-还原雄激素是一些组织如前列腺和皮脂腺中的活性激素。循环睾丸素只是在这些组织中，而不是其它组织如肌肉和睾丸内作为二氢睾丸素(DHT)，其5-α-还原类似物的前激素。甾族化合物5-α-还原酶是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯(NADPH)依赖酶，它将睾丸素转化为DHT。男性假两性体中缺乏遗传甾族化合物5-α-还原酶的发现特别强调说明了此酶在雄性生物发育中的重要性。Imperato-McGinley，J.，等(1979)，J.Steroid Biochem.11637-648。
许多病症中DHT水平升高，此重要认识刺激了合成这种酶的抑制剂的许多尝试。在发现的最有效的抑制剂中迄今是3-羧基-雌-1，3，5(10)-三烯甾族化合物衍生物。
在现有技术中已知许多5-α-还原酶抑制化合物，例如1.J.Steroid Biochem.Vol.34，Nos.1-6pp.571-575(1989)，由M.A.Levy等披露了大鼠前列腺甾族化合物5-α-还原酶和3-羧基-17β-取代甾族化合物之间的相互作用机理;
2.J.Med.Chem.(1990)Vol.33，pp.937-942，由D.A.Holt等披露了一组新的A环酰基羧酸甾族化合物;
3.TIPS(1989年12月)Vol.10，pp.491-495，由B.W.Metcalf等披露了甾族化合物5-α-还原酶抑制剂对良性前列腺增生，男性范型脱发和粉刺的效果;
4.欧洲专利公开NO.0343954A3，D.A.Holt等(Smithkline Beckmann)披露了甾族化合物3-羧酸衍生物为有用的5-α-还原酶抑制剂。
然而，上述文献中没有一个特别指出本发明的任何新甾族17α或17β-取代的酰基3-羧酸-雌-1，3，5(10)三烯化合物会具有作为有效的睾丸素5-α-还原酶抑制剂用途。
本发明涉及式Ⅰ化合物和其药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物和酯
其中Z是α或β
其中A不存在或是直链或支链含1-12个碳原子的饱和或不饱和烃链;和R是取代的烷基，环烷基或芳基，在此a)取代的烷基是直链或支链含1-12个碳原子的饱和或不饱和烃链，该链被一或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，卤素，-C(O)OR6和-S(O)nR5，其中R6是氢或烷基，n是0-2和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基，或被选自下述基团的一个或多个取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，芳氧基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基;
b)环烷基是C3-C12非芳香的，不饱和的或饱和的单环或多环，任意地含一个或多个杂原子，并任意地被一个或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，芳基，烷基，烷氧基，酰氧基，环烷基，取代的环烷基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，羟基，卤素，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保护的-OH和被一个或多个选自下述基团的取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，卤素和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2，R7是氢或烷基和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，环烷基，取代的环烷基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基;和c)芳基是C3-C12单环或多环的芳香环，任意地含有一个或多个杂原子，但需当C是3时，芳环含至少两个杂原子，和当C是4时，芳环含至少一个杂原子，和任意地被一或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，环烷基，取代的环烷基，烷基，C6-C12芳基，烷氧基，酰氧基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，卤素，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保护的-OH和被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，卤素和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2，R7是氢或烷基和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，环烷基，取代的环烷基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基。
本发明也涉及了抑制包括人的哺乳动物的5-α-还原酶活性的方法，包括给受治疗者施用有效量的本发明5-α还原酶抑制化合物。本发明进一步的目的是提供新的中间体和用于制备本发明5-α-还原酶抑制化合物的方法。包括在本发明中的是药物组合物，其含有药物载体和本发明方法中的有用的化合物。包括在本发明中的还有本发明5-α-还原酶抑制化合物与其它活性成分一起共同用药的方法。
具有下述式(Ⅰ)的抑制5-α-还原酶的本发明化合物和其药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物和酯
其中Z是α或β
其中A不存在或是直链或支链含1-12个碳原子的饱和或不饱和烃链;和R是取代的烷基，环烷基或芳基，在此a)取代的烷基是直链或支链含1-12个碳原子的饱和或不饱和烃链，该链被一或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，卤素，-C(O)OR6和-S(O)nR5，其中R6是氢或烷基，n是0-2和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基，或被选自下述基团的一个或多个取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，芳氧基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基;
b)环烷基是C3-C12非芳香的，不饱和的或饱和的单环或多环，任意地含一个或多个杂原子，并任意地被一个或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，芳基，烷基，烷氧基，酰氧基，环烷基，取代的环烷基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，羟基，卤素，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保护的-OH和被一个或多个选自下述基团的取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，卤素和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2，R7是氢或烷基和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，环烷基，取代的环烷基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基;和c)芳基是C3-C12单环或多环的芳香环，任意地含有一个或多个杂原子，但需当C是3时，芳环含至少两个杂原子，和当C是4时，芳环含至少一个杂原子，和任意地被一个或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，环烷基，取代的环烷基，烷基，C6-C12芳基，烷氧基，酰氧基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，卤素，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保护的-OH和被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，卤素和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2，R7是氢或烷基和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，环烷基，取代的环烷基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基。
在本发明化合物中优选具有下述式(Ⅱ)的化合物和其药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物和酯
其中A不存在或是直链或支链含1-12个碳原子的饱和或不饱和烃链;和R是取代的烷基，环烷基或芳基，在此a)取代的烷基是直链或支链含1-12个碳原子的饱和或不饱和烃链，该链被一或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，卤素，-C(O)OR6和-S(O)nR5，其中R6是氢或烷基，n是0-2和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基，或被选自下述基团的一个或多个取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，芳氧基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基;
b)环烷基是C3-C12非芳香的，不饱和的或饱和的单环或多环，任意地含一或多个杂原子，并任意地被一个或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，芳基，烷基，烷氧基，酰氧基，环烷基，取代的环烷基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，羟基，卤素，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保护的-OH和被一个或多个选自下述基团的取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，卤素和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2，R7是氢或烷基和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，环烷基，取代的环烷基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基;和c)芳基是C3-C12单环或多环的芳香环，任意地含有一个或多个杂原子，但需当C是3时，芳环含至少两个杂原子，和当C是4时，芳环含至少一个杂原子，和任意地被一个或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，环烷基，取代的环烷基，烷基，C6-C12芳基，烷氧基，酰氧基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，卤素，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保护的-OH和被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，卤素和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2，
R7是氢或烷基和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，环烷基，取代的环烷基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基。
本发明式Ⅱ化合物中优选的化合物和其药物上可接受的盐，水合物，溶剂化物和酯是其中A不存在或是直链或支链，饱和或不饱和含1-6个碳原子的烃链和R是a)直链或支链，饱和或不饱和含1-12个碳原子的烃链，它被一个或多个选自下述基团的取代基所取代-OC6-C12芳基，羧基，-OC1-C4烷基，卤素和-S(O)nR7，在此n是0-2和R7是氢或C1-4烷基;
b)C3-C8非芳香的，不饱和或饱和环烷基，任意地被一或多个选自下述基团的取代基所取代-OC6-C12芳基，-(CH2)mOH，-OC1-C4烷基，C6-C12芳基，C1-C4烷基，三氟甲基，卤素，-(CH2)pCOOH，-S(O)nR7和被保护的-OH，在此m是0-4，p是0-3，n是0-2和R7是氢或C1-4烷基;或c)C4-C12芳基，任意地含有一或多个杂原子，但需当C是4时，芳环含至少一个杂原子，和任意地被一或多个选自下述基团的取代基所取代-OC6-C12芳基，-(CH2)mOH，C6-C12芳基，C1-C4烷基，-OC1-C4烷基，三氟甲基，卤素，-(CH2)pCOOH，-S(O)nR7和被保护的-OH，在此m是0-4，p是0-3，n是0-2和R7是氢或C1-4烷基。
式Ⅱ化合物中特别优选的化合物和其药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物和酯是其中A不存在或者是直链或支链，饱和或不饱和，含1-4个碳原子的烃链和R是a)C3-C8非芳香，饱和或不饱和环烷基，任意地被一或多个选自下述基团的取代基所取代卤素，硫代，甲磺酰基，甲亚磺酰基，甲硫基，羧基，羟基，三氟甲基，苯氧基和甲氧基或b)C4-C12芳基，任意地含一或多个杂原子，但需当C是4时，芳环含至少一个杂原子，和任意地被一或多个选自下述基团的取代基所取代卤素，硫代，甲磺酰基，甲亚磺酰基，甲硫基，羧基，羟基，三氟甲基，苯氧基和甲氧基。
式Ⅱ化合物中特别优选的化合物和其药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物和酯是其中A不存在或者是直链或支链，饱和或不饱和，含1-4个碳原子的烃链和R是a)C5-C7环烷基或b)C4-C12芳基，任意地含一或多个杂原子，但需当C是4时，芳环含至少一个杂原子，并任意地被一或多个选自下述基团的取代基所取代卤素，硫代，甲磺酰基，甲亚磺酰基，甲硫基，羧基，羟基，三氟甲基，苯氧基和甲氧基。
式Ⅱ化合物中特别优选的是17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(环己基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-氟苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(苄基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(1-萘基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(环己基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(环己基乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-联苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3-苯基丙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-苯氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-三氟甲基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲磺酰基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲硫基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3，5-二氟苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(苯基乙炔羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲氧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3，4-亚甲二氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-羟基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-羧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(E-肉桂酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(2-呋喃基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-氟苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲硫基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲基亚磺酰基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲磺酰基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(2-苯硫基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3-吡啶基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3-吡啶基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-吡啶基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(2-吡啶基乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸和其药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物和酯。
这里所用的术语“α”依照了标准的化学专有名词并意指向下或相应的取代基连接在纸面下。
这里所用的术语“β”依照了标准的化学专有名词并意指向上或相应的取代基连接在纸面上。
这里所用的术语“被保护的羟基”或“被保护的-OH”意指现有技术中能被一般保护基保护的醇或羧酸的-OH基团，这些保护基团如Theodora W.Greene在“Protective Groups In Organic Synthesis”Wiley-Interscience，1981，New York，中所述。优选三有机甲硅烷基基团，例如叔丁基二甲基甲硅烷基，苯基二甲基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基等。
这里所用Cx-Cy意指具有x至y个碳的部分。
这里所用术语“芳基”，除另有定义外，意指C3-C12单环或多环的芳香环，任意地含有一或多个杂原子，但需当C是3时，芳环具有至少两个杂原子和当C是4时，芳环具有至少一个杂原子，并任意地被一个或多个选自下述基团的取代基所取代烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，芳氧基，羟基，烷氧基，环烷基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，卤素，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保护的-OH和被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，卤素，和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2，R7是氢或烷基和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，环烷基，取代的环烷基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基。
在此所用的芳基和取代的芳基取代基的实例包括苯基，萘基，呋喃基，联苯基，羟苯基，吡啶基，氟苯基，二羟基苯基，亚甲二氧基苯基，二甲基羟苯基，甲氧基苯基，三氟甲基苯基，羧基甲基苯基，苯氧基苯基，甲基磺酰基苯基，甲硫基苯基，二氟苯基，羧基苯基，甲基亚磺酰基苯基和苯硫基。
在此所用的芳基和取代的芳基取代基的优选实例包括苯基，4-氟苯基，1-萘基，4-联苯基，4-甲氧基苯基，4-苯氧基苯基，4-三氟甲基苯基，4-甲基磺酰基苯基，4-甲硫基苯基，3，5-二氟苯基，4-羟基苯基，4-羧基苯基，2-呋喃基，4-甲基亚磺酰基苯基，3-苯硫基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基和3，4-亚甲二氧基苯基。
在此所用的术语“C6-C12芳基”，除另有定义外，意指苯基，萘基，3，4-亚甲二氧基苯基，吡啶基或联苯基。
在此所用的术语“取代的”，除另有定义外，意指主化学部分具有一个或多个选自下述基团的取代基羟基烷基，烷氧基，酰氧基，烷基，氨基，N-酰氨基，羟基，-(CH2)gC(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，卤素，三氟甲基和被保护的-OH，在此g是0-6，R6是氢或烷基，n是0-2，和R7是氢或烷基。
在此所用的术语“烷氧基”意指-O烷基，其中烷基如文中所述，包括-OCH3和-OC(CH3)2CH3。
在此所用的术语“环烷基”，除另有定义外，意指C3-C12非芳香的，不饱和或饱和的，单环或多环。
在此所用的环烷基和取代的环烷基取代基的实例包括环己基，4-羟基-环己基，2-乙基环己基，丙基4-甲氧基环己基，4-甲氧基环己基，4-羧基环己基和环戊基。
在此所用的术语“酰氧基”意指-OC(O)烷基，其中烷基如文中所述。在此所用的酰氧基取代基的实例包括“-OC(O)CH3，-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)(CH2)3CH3。
在此所用术语“N-酰氨基”意指-N(H)C(O)烷基，其中烷基如文中所述。在此所用N-酰氨基取代基的实例包括-N(H)C(O)CH3，-N(H)C(O)CH(CH3)2和-N(H)C(O)(CH2)3CH3。
在此所用术语“芳氧基”意指-OC6-C12芳基，其中C6-C12芳基是苯基，萘基，3，4-亚甲二氧基苯基，吡啶基或联苯基，其任意地被一个或多个选自下述基团的取代基所取代烷基，羟基烷基，烷氧基，三氟甲基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，羟基，-(CH2)gC(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，卤素和被保护的-OH，在此g是0-6，R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基。在此所用芳氧基取代基的实例包括苯氧基，4-氟苯氧基和联苯氧基。
在此所用术语“杂原子”意指氧，氮或硫。
在此所用术语“卤素”意指选自溴、碘、氯、氟的取代基。
在此用于所有碳链的术语“烷基”及其派生词意指直链或支链，饱和或不饱和具有C1-C12碳原子的烃链。在此所用烷基取代基的实例包括-CH3，-CH2-CH3，-CH2-CH2-CH3，-CH(CH3)2，-C(CH3)3，-(CH2)3-CH3，-CH2-CH(CH3)2和-CH(CH3)-CH2-CH3，-CH＝CH2。
在此所用术语“治疗”和其派生词意指预防或治疗。
在此所用术语“金属催化偶合反应”意指于合适的有机溶剂优选甲苯，二甲基甲酰胺或THF中，使制备好的磺酸3-三氟甲酯或3-氟磺酸酯化合物与碱优选叔胺(如三乙胺，吡啶或三丁基胺)，膦(如双(二苯基膦基)烷烃，优选1，3-双(二苯基膦基)丙烷或三-O-甲苯基膦)或C1-6烷基OH，和金属催化剂，优选钯催化剂(如乙酸钯(Ⅱ)，氯化钯(Ⅱ)和乙酸双(三苯膦)钯Ⅱ)，和偶合剂反应。
在此所用术语“偶合剂”意指能与芳基反应生成羧酸取代基的化合物。一氧化碳是优选的偶合剂，当将它加入金属催化偶合反应时，如在文中所述，生成期望的羧酸基团。
式(Ⅰ)化合物和式(Ⅴ)化合物包括在本发明药物组合物中并用于本发明方法中。当-COOH或-OH基存在时，可使用的药学上可接受的酯有例如对于-COOH是甲酯，乙酯，新戊酰氧基甲酯等，对于-OH是乙酸酯，马来酸酯等，以及那些在现有技术中已知能改善溶解性能或水解性能而用于持续释放或前药制剂的酯。
在此使用的术语“α-受体拮抗剂”是指一组已知的α-雄性兴奋(andrenergic)受体拮抗化合物，例如Lafferty等在US 4963547中所述，这些化合物用于治疗脉管病如糖尿病，心血管病，良性前列腺肥大和眼性高血压。
用于本发明的组合物和方法的优选α-雄性兴奋受体拮抗剂包括amsulosin，terazosin，doxazosin，alfuzosin，indoramin，prazosin和7-氯-2-乙基-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并[4，3，2-ef][3]-苯并丫庚因。
在此所用的术语“amsulosin”意指下式结构的化合物和其盐，水合物和溶剂化物
Amsulosin化学上称为(-)-(R)-5-[2-[[2-(O-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺。
Amsulosin在US4703063中公开并在US4987125中要求用于治疗较低泌尿道机能变常。
在此所用的术语“terazosin”意指下式结构的化合物和其盐，水合物和溶剂化物
Terazosin化学上称为1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氢-2-呋喃甲酰基)羰基]哌嗪。Terazosin在US4251532中公开。
在此所用的术语doxazosin意指下式结构的化合物和其盐，水合物和溶剂化物
Doxazosin化学上称为1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁因-2-基)羰基]哌嗪。
Doxazosin在US4188390中公开。
在此所用术语“alfuzosin”意指下式结构的化合物和其盐，水合物和溶剂化物
Alfuzosin化学上称为N-[3-[(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲氨基]丙基]四氢-2-呋喃羧酰胺。
Alfuzosin在US4315007中公开。
在此所用术语“indoramin”意指下式结构的化合物和其盐，水合物和溶剂化物
Indoramin化学上称为N-[[1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-哌啶基]苯甲酰胺。
Indoramin在US3527761中公开。
在此所用术语“Prazosin”意指下式结构的化合物和其盐，水合物和溶剂化物
Prazosin化学上称为1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃基羰基)哌嗪。
Prazosin在US3511836中公开。
在此所用“7-氯-2-乙基-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并[4，3，2-ef]-[3]苯并吖庚因意指下式结构的化合物和其盐，水合物和溶剂化物
7-氯-2-乙基-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并[4，3，2-ef]-[3]苯并吖庚因在US5006521中公开。此外，在US5006521中所公开的作为α-雄性兴奋受体拮抗剂的全部化合物是在此使用的优选的α-雄性兴奋受体拮抗剂。
本领域的熟练人员使用Lafferty I中所述的试验方法很容易确定一个不同于在此特别指出的化合物是否是α-雄性兴奋受体拮抗剂。这样的话，所有这类化合物均包括在本文使用的术语“α-雄性兴奋受体拮抗剂”范围内。
在此所用术语“minoxidil”(长压定)意指下式结构化合物
“Minoxidil”化学上称为2，4-嘧啶二胺，6-(1-哌啶基)-3-氧化物。Minoxidil是Rogaine 中的活性成分，由Upjohn Company，Kalamazoo，Michigan出售用作刺激头发生长的局部使用溶液。
在此所用术语“芳香酶抑制剂”涉及一组已知的甾族和非甾族的化合物，它阻止雄激素转化为雌激素，例如Gormley等在国际专利公开WO92/18132中所公开。芳香酶抑制剂由Gormley等公开，当其与5-α-还原酶抑制剂结合使用时，可用于治疗良性前列腺肥大。
用于本发明组合物中和方法中的优选芳香酶抑制剂是4-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-α]吡啶-5-基)苄腈(fadrazol)。Fadrazole在US4728645中公开。此外，所有Gormley等在国际专利公开WO92/18132中公开的作为具有芳香酶抑制活性的化合物是本文所用的优选芳香酶抑制剂。
如在此所用，当本文所述的5-α-还原酶抑制剂和另外的一种或多种活性成分一起使用时，所述5-α-还原酶抑制剂可与所述另外的一种或多种活性成分共同用药。
在此所用的术语“共同用药”和其派生词意指或者同时施用或者以任一方式分开连续施用本文所述的5-α-还原酶抑制化合物和另外的一种或多种活性成分例如其他已知的治疗下述疾病的化合物普通粉刺，皮脂溢，妇女多毛症，男性范型脱发，良性前列腺肥大或前列腺腺癌，或已知的当与5-α-还原酶抑制剂结合使用时有作用的化合物。虽然不是同时用药，但上述化合物最好在彼此相近的时间内施用。此外，化合物是否以相同剂形施用是不重要的，例如一种化合物可局部施用而另一化合物可口服施用。
式(Ⅱ)化合物按流程Ⅰ至Ⅳ中所示制备，其中A如式(Ⅱ)中所述。在此所用的R3是R或是由化学反应能容易地转化为R的部分，这些化学反应对本领域熟悉技术人员是已知的，例如由Derek Barton和U.D.Ollis在Comprehensive Organic ChemistryThe Synthesis and Reactions of Organic Compounds.PubPergamon Press(1979)所述，但需R8不包括任何使流程Ⅰ或Ⅳ的方法无效的部分。如下述实施例中所述，将R8转化为R的反应于流程Ⅰ至Ⅳ的合成路线产物上完成或者合适时或优选时，于这些合成路线的某些中间体上完成。例如，甲硫基取代基能通过氧化转化为甲磺酰基。甲氧基取代基能通过用三溴化硼处理转化为羟基。羟基取代基可通过与三卤代烷基磺酸酐，例如三氟甲磺酸酐反应，接着进行金属催化偶合反应而转化为羧基。
本发明的式(Ⅱ)新化合物能通过下面流程1-4中和实施例中概述的方法从下述化合物制备具有下式的已知且容易获得的雌酮
或者已知和容易获得的雌酮17β-羧酸类似物。
流程Ⅰ
流程Ⅰ概述了式Ⅱ化合物的生成。使用于流程Ⅰ的化合物(b)是按照Baldwin等(J.Chem.Soc.(C)，1968，2283-2289)所述的方法由化合物(a)制备的。
然后，化合物(b)在合适的有机溶剂中，优选甲醇与碱，优选氢氧化钠进行搅拌，然后酸化产生化合物(c)。接着优选于回流温度下，于合适的有机溶剂中，优选四氢呋喃或二乙醚溶剂，用格利雅试剂(如下文所述)，处理化合物(c)，得到式(d)化合物。
式(d)化合物和碱，优选2，5-二-叔丁基-3-甲基吡啶，于合适有机溶剂中，优选二氯甲烷，冷至-20℃至20℃，优选0℃，与三卤代烷基磺酸酐，优选三氟甲磺酸酐，反应生成化合物(e)。
式(f)化合物通过式(e)化合物进行金属催化偶合反应来制备。优选将式(e)化合物溶于二甲基甲酰胺(DMF)，有机碱，优选三乙胺，膦，优选双(二苯基膦基)丙烷，钯(Ⅱ)化合物，优选乙酸钯(Ⅱ)，和C1-6烷醇(C1-6烷OH)，接着加入一氧化碳(CO)。接着化合物(f)与合适的碱，优选碳酸钾反应，并酸化生成化合物(g)。
流程Ⅱ
流程Ⅱ概述了式Ⅱ化合物的生成。流程Ⅱ中的起始化合物是按流程Ⅰ中所述制备的式(d)化合物。
流程Ⅱ中，使式(d)化合物和碱，优选2，5-二-叔丁基-3-甲基-吡啶，在合适的有机溶剂中，优选二氯甲烷，冷至-20℃至20℃，优选0℃，并与氟磺酸酐反应生成化合物(h)。式(f)化合物是通过式(h)化合物进行金属催化偶合反应制备的。优选使式(h)化合物溶于二甲基甲酰胺(DMF)，有机碱，优选三乙胺，膦，优选双(二苯基膦基)丙烷，钯(Ⅱ)化合物，优选乙酸钯(Ⅱ)，和C1-6烷醇(C1-6烷OH)，接着加入一氧化碳(CO)。然后使化合物(f)与合适的碱，优选碳酸钾，反应，并酸化生成化合物(g)。
流程Ⅲ
流程Ⅲ概括了式Ⅱ化合物的形成。流程Ⅲ中的A和R8如式Ⅳ中所述，R1是CF3O2SO-或FO2SO-。流程Ⅲ的烷基化步骤(C步)中，吡啶基硫酯与Li-AR8或XMgAR8(X＝Cl，Br)格利雅试剂(如下文所述)最好是在四氢呋喃中进行反应，优选的格利雅试剂有环己基氯化镁，4-氟苯基溴化镁，苯基溴化镁，苯乙基溴化镁，1-萘基溴化镁，4-联苯基溴化镁，环己基甲基溴化镁，环己基乙基溴化镁，苄基氯化镁，3-苯基丙基溴化镁，4-甲氧基苯基溴化镁，4-苯氧基苯基溴化镁，4-三氟甲基苯基溴化镁，4-甲硫基苯基溴化镁或4-甲氧基苯乙基溴化镁，分别以一步或两步反应生成所要求的产物，最好是17β-环己基羰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-氟苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(1-萘基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-联苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(环己基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(环己基乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(苄基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3-苯基丙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-苯氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-三氟甲基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲硫基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸或17β-(4-甲氧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸。
路线1中，3-羟基酸(i)被转化成3-三氟甲基磺酸酯或3-氟磺酸酯衍生物(j)(A步)，是通过使(i)与三氟甲基磺酸酐或氟磺酸酐和-胺碱，如吡啶，最好是2，5-二-叔丁基-3-甲基吡啶，在适当的有机溶剂，最好是二氯甲烷中，在大约-20℃至20℃，最好是0℃下进行反应。
使(j)与2，2-二硫代吡啶基和三苯基膦在一适当有机溶剂溶液，最好是四氢呋喃/甲苯中，在室温下反应大约8-14小时来制备活性的酯(k)(B步)。
使(k)与一格利雅试剂(下文中描述)在四氢呋喃或二乙醚溶剂中，在大约-50至-70℃的温度下反应1-16小时来制备17-酰基衍生物(l)(C步)。
使(l)在羰基化条件下反应，最好是在大约室温下向含有乙酸钯催化剂、三苯基膦和有机叔胺(最好三乙胺)的(l)于适当有机溶剂(最好甲醇)的溶液中吹入一氧化碳气体1-16小时来制备3-烷基酯(f)(D步)。化合物(f)接着与一适当的碱反应，最好是碳酸钾，然后酸化，得到化合物(g)。
也可以使(l)在羧基化条件下反应来制备化合物(g)(G步)，最好是在升温下，向含有钯催化剂(最好是二乙酸钯(Ⅱ)和1，1-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)和碱(最好是醋酸钾)的(l)于适当非醇化溶剂(最好是DMSO)的溶液中吹入一氧化碳气体。
请注意，如果R8是芳酰基，并还含有一个被保护的羟基，例如带有二甲基-叔丁基-甲硅烷基，它可以通过，例如，与氟化四丁铵在一适当有机溶剂中，最好是加有少量乙酸的四氢呋喃，在0℃至回流温度下反应1-4小时来除去(F步)。
路线2包括通过上述的A步将起始物甾族酸(i)转化成3-三氟甲基磺酸酯或3-氟磺酸酯衍生物(j);通过D步将(j)羰基化成(m);通过B步生成活化的2-吡啶基硫酯(n);通过C步生成17-酰基化合物(f);并通过F步将3-酯水解成3-酸最终产物(g)。
路线3包括通过上述的B步将起始物酸(i)转化成活化的酯(O);通过上述的C步，使(O)反应生成17-酰基化合物(d);通过上述的A步使(d)转化成3-三氟甲基磺酸酯或3-氟磺酸酯衍生物(l);通过上述的G步，或通过上述的D步及F步将(l)转化成最终产物(g)。
流程Ⅳ
流程Ⅳ概括了式Ⅱ化合物的形成。
在流程Ⅳ的烷基化步骤(制备式(s)化合物)中，该甲醛与LiAR8或XMgAR8(X＝Cl，Br)格利雅试剂(如下文所述)，最好是苄基氯化镁，3，4-亚甲二氧基苯基溴化镁，3，5-二氟苯基溴化镁，2-苯基乙炔基溴化镁，E-2-苯基乙烯基氯化镁，2-呋喃基锂，4-氟苯乙基溴化镁，2-苯硫基锂或3-吡啶基锂，最好在四氢呋喃中进行反应，分别以一步或两步生成所需要的产物，最好是17β-(苄基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3，4-亚甲基二氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3，5-二氟苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(苯基乙炔基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(肉桂酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(2-呋喃基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-氟苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(2-苯硫基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸或17β-(3-吡啶基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸。
流程Ⅳ中的起始物是流程Ⅰ中制备的式(c)化合物。
流程Ⅳ中，式(c)化合物和一碱，最好是2，5-二-叔丁基-3-甲基吡啶，在一适当的有机溶剂中，最好是二氯甲烷，被冷却到-20℃至20℃，最好是0℃，并与三卤代烷基磺酸酐，最好是三氟甲磺酸酐，进行反应生成化合物(p)。
式(q)化合物是通过式(p)化合物进行金属催化偶合反应制备的，最好是将式(p)化合物溶于二甲基甲酰胺(DMF)和有机碱，最好是三乙胺，膦，最好是双(二苯基膦基)丙烷，钯(Ⅱ)化合物，最好是乙酸钯(Ⅱ)及C1-C6烷基醇(C1-C6alkOH)中，然后加入一氧化碳(CO)。式(q)化合物与一还原剂，最好是二异丁基氢化铝进行反应，得到式(r)化合物。
式(s)化合物通过式(r)化合物与一格利雅试剂(如流程Ⅲ中所述)在四氢呋喃或二乙醚溶剂中，在大约-50°至-70℃的温度下反应1-16小时来制备。
式(g)化合物通过式(s)化合物的氧化来制备。该氧化反应最好是使用琼斯试剂或过钌酸四丙铵及亚氯酸钠。
包括在本发明范围之内的所有种类的格利雅试剂，XMgAR8，都可以买到，或者可以由本领域技术人员很容易地制得。
例如，当AR8是羟苯基时，它可以通过用适当的溴苯酚，例如对-溴苯酚作起始物来获得，用普通的保护基团，例如三有机甲硅烷基，即叔丁基二甲基甲硅烷基将酚的OH保护起来，进行格利雅反应，然后脱掉甲硅烷基保护基，例如使用氟化四丁铵水溶液回流。
当AR8是羟乙基苯基时，可以类似地进行同样的保护过程，用适当的羟烷基溴苯酚，例如对-羟基甲基溴苯，或对-羟基乙基溴苯作起始物。
当AR8是羧基苯基时，可以通过适当的羟甲基苯，例如对-溴羟甲基苯的铬酸氧化反应得到。
当AR8是-O-烷基时，使用适当的溴代-O-烷基苯，例如对-甲氧基溴苯进行格利雅反应。
根据上文的描述，对于本领域技术人员来说由其它的卤代苯制备本发明使用的合适的格利雅试剂将是显而易见的。
其中Z在α位置的式Ⅰ化合物可通过下文的一般方法，由含有相应的β取代基的化合物制得。
一般方法A在高于100℃，最好是回流温度下，向搅拌着的式(Ⅱ)表示的取代的17β甾族5α-还原酶抑制化合物于一适当溶剂，最好是乙二醇或二甲亚砜中的溶液中加入碱，例如氢氧化物或醇盐碱，最好是氢氧化钠，氢氧化钾或甲醇钠，分离处理后得到相应的α差向异构体。
在确定进行差向异构化的适当溶剂时，如果起始的17β5α-还原酶抑制甾族化合物含有活性取代基或活性不饱和键，它们易受亲核攻击，那么二甲亚砜或其它非活性的高沸点溶剂是优选的，如果起始的17β5α-还原酶抑制甾族化合物的取代基或任何不饱和键的活性是忽略不记的，则可以使用乙二醇或其它活性高沸点溶剂。
本发明化合物还包括式(Ⅰ)化合物的酮还原产物，即下式的仲醇，以及其药物上可接受的盐，水合物，溶剂化物和酯
其中Y是α或β
，其中的A不存在，或表示一个含有1-12个碳原子的直链或支链的，饱和或不饱和的烃链;
R是取代的烷基，环烷基或芳基，其中a)取代的烷基是被1个或多个选自芳氧基，烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，卤素，-C(O)OR6和-S(O)nR5的取代基取代的含有1-12个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烃链，其中R6是氢或烷基，n是0-2，R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一个或多个选自烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，芳氧基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH的取代基取代的烷基，其中R6是氢或烷基，n是0-2，R7是氢或烷基;
b)环烷基是任意含有一个或多个杂原子及任意被一个或多个选自芳氧基，芳基，烷基，烷氧基，酰氧基，环烷基，取代的环烷基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，羟基，卤素，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保护的-OH和被一个或多个选自烷氧基、酰氧基、C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，卤素和被保护的OH的取代基取代的烷基的取代基取代的C3-C12非芳香性的，不饱和的或饱和的单环或多环，基中R6是氢或烷基，n是0-2，R7是氢或烷基，R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一个或多个选自烷氧基，酰氧基，环烷基，取代的环烷基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的OH的取代基取代的烷基，其中R6是氢或烷基，n是0-2，R7是氢或烷基;
c)芳基是任意含有一个或多个杂原子的单环的或多环的C3-C12芳香环，如果C是3，芳香环含有至少两个杂原子，如果C是4，芳香环含有至少一个杂原子，且任意被一个或多个选自芳氧基，环烷基，取代的环烷基，烷基，C6-C12芳基，烷氧基，酰氧基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，卤素，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保护的OH和被一个或多个选自烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，卤素和被保护的OH的取代基取代的烷基的取代基取代，其中R6是氢或烷基，n是0-2，R7是氢或烷基，R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一个或多个选自烷氧基，酰氧基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，环烷基，取代的环烷基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的OH的取代基取代的烷基，其中，R6是氢或烷基，n是0-2，R7是氢或烷基。
特别优选的上述本发明酮还原产物是其中
取代基连在β位上的仲醇。
特别优选的上述本发明酮还原产物是17β-(1-羟基-2-苯乙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸和17β-(1-羟基-3-苯基-2-丙炔基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸。
这些化合物可通过连在A上的羰基的常规硼氢化钠还原反应来制备，没有C17取代基的差向异构化，或者通过还原环A或芳香A环上的羧基来制备。如果R取代基含有羰基官能团，可以采用常规方法先将其保护起来，待硼氢化物还原反应后再复还。
硼氢化物还原反应可在，例如水或甲醇水溶液中，在室温至50℃的温度下进行。然后将产物分离出来，用常规方法纯化。化合物也是有效的5-α还原酶抑制剂。
本文及权利要求书中使用的术语“升温”指的是高于25℃，最好是在回流温度下。
本文及权利要求书中使用的术语“溶剂”或“适当的溶剂”指的是溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙二醇，四氯化碳，四氢呋喃(THF)，乙醚，甲苯，乙酸乙酯，己烷，二甲亚砜(DMSO)，N，N′-二甲基-N，N′-亚丙基脲，N-甲基-2-吡咯烷酮，甲醇，异丙醇，二甲基甲酰胺(DMF)，水，吡啶，喹啉或乙醇。
适当的时候，采用本领域技术人员熟知的方法制备式(Ⅰ)和式(Ⅴ)化合物的药物上可接受的盐，水合物和溶剂化物。
在制备本发明式(Ⅰ)化合物的过程中，合成了下列式(Ⅲ)的新中间体
R2是2-吡啶硫基羰基，R3是C1-6烷氧基羰基，羟基，三氟甲基磺酰氧基或氟磺酰氧基。
在合成本发明式(Ⅰ)化合物的过程中，还制备了新的中间体式(Ⅳ)
其中A如式(Ⅱ)中的定义，R8是式(Ⅱ)定义中的R，或者是可用已知反应，例如Derek Barton和U.S.Ollis所描述的反应(Comprehensive Organic ChemicstyThe Synthesis and Reactions of Organic Compounds.PubPergamon Press(1979))转化成R的基团，R4是三氟甲基磺酰氧基，氟磺酰氧基或羟基。
在合成本发明式(Ⅰ)化合物的过程中，还制备了新的中间体式(Ⅵ)。
在合成本发明式(Ⅰ)化合物的过程中，还制备了新的中间体式(Ⅶ)
其中A和R8如式(Ⅳ)中的定义。
制备式(Ⅱ)化合物及其药物上可接受的盐，水合物，溶剂化物和酯
其中A不存在或表示一个含有1-12个碳原子的直链或支链的，饱和或不饱和的烃链;R如上文式(Ⅱ)中的定义，的优选方法包括使下式化合物
其中A如上文所述，R8如式(Ⅳ)中的定义，与氟磺酸酐和碱，最好是2，5-二-叔丁基-3-甲基吡啶，在溶剂中，最好是二氯甲烷，进行反应生成下式化合物
其中A和R8如上文所述。接着使该化合物在有一适当偶合剂，优选一氧化碳，的存在下进行金属催化的偶合反应，如果合适可进行任意的水解反应及将R8转化成R，然后任意地形成其药物上可接受的盐，水合物或溶剂化物。
由于本发明的具有药物活性的化合物抑制了甾族化合物5α-还原酶的活性，因而它们具有治疗作用，在处理疾病和一些症状时因降低了DHF的活性而产生了所需的治疗效果。这些疾病和症状包括普通粉刺，皮脂溢，女性多毛症，男性范型脱发，前列腺疾病，如良性前列腺肥大和前列腺腺癌。
在测定抑制人体5α-还原酶的能力的过程中使用了下列步骤用作复合甾族化合物5α-还原酶同工酶1源的膜粒子的制备用Dounce玻璃-玻璃手动均化器(Kontes Glass Co.，Vineland，N.J.)将含有表达复合人体甾族化合物5α-还原酶同工酶1的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(Andersson，S.，Berman，D.M.，Jenkins.，E.P.，和Russell，D.W.(1991)Nature 354159-161)均化于含有0.33M蔗糖，1mM二硫苏糖醇和50μM NADPH(缓冲剂A)的20mM磷酸钾(pH6.5)缓冲剂中。将膜粒子离心分离(100，000xg，4℃，60分钟)，再悬浮于含有20%甘油，1mM二硫苏糖醇和50μM NADPH(缓冲剂B)的20mM的磷酸钾(pH6.5)中。悬浮的粒子溶液贮存在-80℃下。
用作甾族化合物5α-还原酶同工酶2源的前列腺膜粒子的制备将冻结的人体前列腺融化并切碎成小片(Brinkmann Polytron Sybron Corp.，Westbury，New York)。用Sonifier(Branson Sonic Power Co.，)将溶液声波定位3至5分钟，然后在Dounce手动均化器中被手动均化。在4℃下，经差速离心分离，600或1000xg 20分钟和140，000xg60分钟得到前列腺颗粒。将由140，000xg离心分离得到的颗粒用5至10细胞组织体积的上文描述的缓冲剂洗涤，并以140，000xg离心分离。将生成的颗粒悬浮于缓冲剂B中，并将颗粒悬浮液贮存于-80℃。
用作复合甾族化合物5α-还原酶同工酶2源的膜粒子的制备用Dounce手动均化器将含有表达复合人体甾族化合物5α-还原酶同工酶2的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞均化于含有0.33M蔗糖，1mM二硫苏糖醇和50μM NADPH(缓冲剂A)的20mM磷酸钾(pH6.5)缓冲剂中。含有复合人体酶的膜粒子被离心分离(100，000xg，4℃，60分钟)，并再悬浮于含有20%甘油，1mM二硫苏糖醇和50μM NADPH(缓冲剂B)的20mM磷酸钾(pH6.5)中。将悬浮的颗粒溶液贮存于-80℃至使用。
酶活性和抑制剂能力的测定将恒量的[14C]睾丸素(50-55mCi/mmol)乙醇液和不定量的潜在抑制剂的乙醇液沉积到试管中并在真空下浓缩至干。向每个试管中加入缓冲剂，10μl(复合同工酶1或同工酶2)或20μl(从人体前列腺组织得到的同工酶2)的10mM NADPH，以及等分的甾族化合物5α-还原酶制剂至最终体积0.5ml。人体甾族化合物5α-还原酶同工酶1的测定是与被表达到CHO细胞中的于50mM磷酸盐缓冲剂(pH7.5)中的复合蛋白质样品一起进行的。而同工酶2的测定是与于50mM柠檬酸缓冲剂(pH5.0)中的人体前列腺颗粒和/或被表达到CHO细胞中的复合蛋白质的悬浮液一起进行的。
将溶液在37℃下孵化20或30分钟后，加入4ml乙酸乙酯和各为0.25μmol作为载体的睾丸素，5α-二氢睾丸素，雄甾烷二醇和雄甾二酮将反应聚熄。有机层被移到第二个试管中，并在Speed Vac中蒸发至干。剩余物溶于40μl氯仿中，在20×20cm预先开沟的硅胶TLC板(Si 250F-PA，Baker Chemical)的单一道上点样，用丙酮∶氯仿(1∶9)展开两次。用BIOSCAN Imaging Scanner(Bioscan Inc.，Washington，D.C.)测定底物和产物谱带上的放射化学含量。计算转化到产物上的放射性标记回收百分数，由此确定酶活性。进行所有的孵化作用时，其底物(睾丸素)的消耗不多于20%。
画出酶活性的倒数(1/速度)对可变的抑制剂浓度的关系曲线，将实验得到的数据计算机处理成线性函数;用Dixon分析法(Dixon，M.1953)确定表观抑制常数(Ki，app)。
用已知方法(Levy，M.(1989)，Biochemistry，292815-2824)计算抑制常数(Ki)的数值。
本发明范围内的所有化合物都可用于抑制哺乳动物，包括人类的甾族化合物5α-还原酶，在其需要时。
对本发明范围内的化合物进行了测试，它们对同工酶1显示了3Ki(nM)至110Ki(nM)的活性，对同工酶2显示了1Ki(nM)至8Ki(nM)的活性，特别优选的本发明化合物和用于本发明药物组合物及本发明方法中的化合物是17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(环己基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-氟苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(苄基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(1-萘基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(环己基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(环己基乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-联苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3-苯基丙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-苯氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-三氟甲基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲基磺酰基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲硫基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3，5-二氟苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(苯基乙炔羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲氧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3，4-亚甲二氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-羟基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-羧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(E-肉桂酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(2-呋喃基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-氟苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲硫基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲基亚磺酰基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲基磺酰基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(2-苯硫基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3-吡啶基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3-吡啶基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-吡啶基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(2-吡啶基乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(1-羟基-2-苯基乙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(1-羟基-3-苯基-2-丙炔基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸。
本发明的药物活性化合物最好混入常规剂量形式如胶囊、片剂或可注射制剂中。可使用固体或液体药用载体。固体载体包括淀粉，乳糖，硫酸钙二水合物，石膏粉，蔗糖，滑石，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包括糖浆，花生油，橄榄油，盐水和水。载体或稀释剂可以包括任意的持续释放物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独使用或与蜡一起使用。固体载体的量变化范围很大，但最好是每剂量单位大约25mg至大约1g。使用液体载体时，制剂最好是下列形式糖浆，酏剂，乳剂，软明胶胶囊，无菌注射液，例如安瓿剂或者含水或非水液体悬浮液。
药物制剂可用下列制药化学的常规技术制备，其包括混合，粒化和压缩(必要时，对片剂形式)，或者混合，装填和溶解配合剂，得到所需要的口服或非肠道使用的产品。
本发明药物活性化合物在上述药物剂量单位中的用药量将是有效而无毒的量，最好选自0.1-1000mg/Kg活性化合物的范围，优选1-100mg/Kg。当治疗需要甾族化合物5α-还原酶抑制的病人时，最好将所选的用药量每日用药1-6次，口服或肠胃外用药。优选的肠胃外用药形式包括局部用药，直肠用药，经皮肤用药，注射及连续输注。人体用药的口服剂量单位最好含有1至500mg的活性化合物。口服用药最好使用较低剂量。当然，在安全和方便的条件下，病人也可以使用高剂量的肠胃外用药。
本发明抑制哺乳动物，包括人体的甾族化合物5α-还原酶活性的方法包括对需要这种抑制的病体使用有效甾族化合物5α-还原酶抑制量的本发明药物活性化合物。
本发明还提供了使用式(Ⅰ)或式(Ⅴ)化合物制造用于抑制甾族化合物5α-还原酶的药剂。
本发明还提供了用于治疗良性前列腺肥大的药物组合物，其包括式(Ⅰ)或式(Ⅴ)化合物和药物上可接受的载体。
本发明还提供了用于治疗前列腺腺癌的药物组合物，其包括式(Ⅰ)或式(Ⅴ)化合物和药物上可接受的载体。
本发明还提供了制备含有药物可接受的载体或稀释剂和式(Ⅰ)或式(Ⅴ)化合物的药物组合物的方法，其包括将式(Ⅰ)或式(Ⅴ)化合物混入药物可接受的载体或稀释剂中。
根据本发明，将发明化合物用药时，预期不会有不可接受的毒理作用。
另外，本发明药物活性化合物可以同其它活性成分共同用药，例如已知治疗普通粉刺，皮脂溢，女性多毛症，男性范型脱发，良性前列腺肥大或前列腺腺癌等疾病症状的其它化合物或已知与5α-还原酶抑制剂联合使用具有作用的化合物。特别优选的是本文公开的5α-还原酶抑制剂与用来治疗男性范型脱发的minoxidil(长压定)共同用药;本文公开的5α-还原酶抑制剂与用来治疗良性前列腺肥大的α-受体拮抗剂共同用药;本文公开的5α-还原酶抑制剂与用来治疗良性前列腺肥大的芳香酶抑制剂共同用药;本文公开的5α-还原酶抑制剂与用来治疗良性前列腺肥大的α-受体拮抗剂和芳香酶抑制剂共同用药。
不需进一步的详细描述，可以相信本领域技术人员根据上文所述即可最大程度地使用本发明。因此，下列实施例只能被认为是举例说明，不能以任何方式限制本发明的范围。
实施例1-对应于流程Ⅰ17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲磺酸酯该标题化合物是已知的，可根据Baldwin等的方法(J.Chem.Soc.(C)，1968，2283-2289)由雌酮制备。
(ⅱ)17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇向17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲磺酸酯(10g)的甲醇(100ml)悬浮液中滴加NaOH溶液(42ml，20%的1∶1MeOH-水的溶液)。将得到的混合物加热到40℃达24小时，然后将混合物冷却到0℃，用水(350ml)稀释，并用稀HCl酸化。生成的白色沉淀物经真空过滤分离，用水洗涤，并在真空下干燥。用乙腈重结晶，得到标题化合物，mp249-250℃分解。
(ⅲ)17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇将17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇(1.4g，5mmol)溶于无水THF(20ml)中，并加入到苯基溴化镁的THF溶液(13ml，1M，13mmol)中。在回流下将得到的反应混合物加热3小时，然后使其冷却到室温。向冷却的反应混合物中加入HCl水溶液(25ml，6N)，并在回流下将生成的反应混合物再加热2小时。冷却到室温后，用减压旋转蒸发方法从反应混合物中除去THF，并用乙酸乙酯(100ml)将得到的剩余混合物稀释。分出有机相，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发至干。用硅胶色谱提纯，1∶4EtOAc-己烷作洗脱剂，得到标题化合物，是一白色固体，mp210-215℃。
(ⅳ)17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯0℃下，使17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇(0.18g，0.5mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液与2，5-二-叔丁基-3-甲基吡啶(0.12g，0.6mmol)进行反应，10分钟后与三氟甲磺酸酐(0.34g，1.2mmol)反应。将得到的混合物搅拌2小时，然后用二氯甲烷稀释。有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发至干。用硅胶色谱提纯，1∶19EtOAc-己烷作洗脱剂，得到标题化合物，是一白色固体，mp112-114℃。
(ⅴ)17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸甲酯在一氧化碳的气氛下，将17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯(0.2g，0.4mmol)，1，3-双(二苯基膦基)丙烷(10mg)，二乙酸钯(5.6mg)，三乙胺(0.11ml)，甲醇(0.8ml)，DMSO(1.25ml)和1，2-二氯乙烷(0.425ml)的混合物加热，并在80℃下剧烈搅拌5小时。冷却到室温后得到的混合物用二氯甲烷稀释，有机相用水彻底洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至干。用硅胶色谱提纯，1∶9EtOAc-己烷作洗脱剂，得到标题化合物，是一白色泡沫体。
(ⅵ)17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸将17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸甲酯(60mg，0.15mmol)，K2CO3(60mg，0.44mmol)，水(1ml)和甲醇(9ml)的混合物加热回流5小时。然后在减压下除去挥发物，剩余物用水稀释，用稀的HCl水溶液酸化，并用EtOAc萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。用丙酮和甲醇研制剩余物，得到标题化合物，是一白色固体，mp240-243℃。
实施例2-对应于流程Ⅱ17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲磺酸酯标题化合物是已知化合物，根据Baldwin等的方法(J.Chem.Soc.(C)，1968，2283-2289)由雌酮制备。
(ⅱ)17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇向17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲磺酸酯(10g)的甲醇(100ml)悬浮液中滴加NaOH溶液(42ml，20%的1∶1MeOH-水的溶液)。将生成的混合物加热到40℃24小时，然后将混合物冷却到0℃，用水(350ml)稀释，并用稀HCl酸化。生成的白色沉淀物用真空过滤法分离出来，用水洗涤，并真空干燥。用乙腈重结晶，得到标题化合物，mp.249-250℃分解。
(ⅲ)17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇将17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇(1.4g，5mmol)溶于无水THF(20ml)中，并加入到苯基溴化镁的THF溶液(13ml，1M，13mmol)中。生成的反应混合物加热回流3小时，然后将其冷却到室温。向冷却的反应混合物中加入HCl水溶液(25ml，6N)，并将得到的反应混合物再加热回流2小时。冷却到室温后，在减压下旋转蒸发，将THF从反应混合物中除去，得到的剩余混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释。分出有机相，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发至干。用硅胶色谱纯化，1∶4EtOAc-己烷作洗脱剂，得到标题化合物，是一白色固体，mp210-215℃。
(ⅳ)17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-氟磺酸酯0℃下，使17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇的二氯甲烷溶液与2，5-二-叔丁基-3-甲基-吡啶进行反应，10分钟后与氟磺酸酐反应。将生成的混合物搅拌2小时，然后用二氯甲烷稀释。有机层用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发至干。用硅胶色谱提纯得到标题化合物。
(ⅴ)17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸甲酯在一氧化碳气氛下，将17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-氟磺酸酯，1，3-双(二苯基膦基)丙烷，二乙酸钯，三乙胺，甲醇，DMSO和1，2-二氯乙烷的混合物加热，并在80℃下剧烈搅拌5小时。冷却到室温后，得到的混合物用二氯甲烷稀释。有机相彻底用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至干。用硅胶色谱提纯得到标题化合物。
(ⅵ)17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸将17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸甲酯，K2CO3，水和甲醇的混合物加热回流5小时。然后在减压下除去挥发物，剩余物用水稀释，用稀的HCl水溶液酸化，并用EtOAc萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥并蒸发得到标题化合物。
实施例3-对应于流程Ⅲ17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)3-(三氟甲磺酰氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-羧酸5℃下，将3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-羧酸，2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶和三氟甲磺酸酐的二氯甲烷溶液搅拌20小时。蒸去有机溶剂，剩余物溶于含有4-二甲基氨基吡啶的四氢呋喃水溶液(99.5∶0.5)，该溶剂已用盐酸酸化，然后用常规方法处理，得到标题化合物。
(ⅱ)S-(2-吡啶基)-3-(三氟甲磺酰氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-硫代羧酸酯氮气氛下，将3-(三氟甲磺酰氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-羧酸，三苯基膦和2，2′-二吡啶基二硫化物的甲苯溶液搅拌20小时。浓缩反应混合物，使剩余物直接通过硅胶，蒸发适当的馏份得到标题化合物。
(ⅲ)17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯在大约-50℃下，向S-(2-吡啶基)-3-(三氟甲磺酰氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-硫代羧酸酯的四氢呋喃溶液中加入苯基溴化镁。将反应混合物温热至大约-10℃，并用饱和的氯化铵水溶液稀释。用常规方法处理，然后用柱色谱分离，得到标题化合物。
(ⅳ)17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸甲酯在一氧化碳气氛下，将17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯，三苯基膦，乙酸钯(Ⅱ)，三乙胺，甲醇和二甲基甲酰胺的溶液剧烈搅拌20小时。用常规方法处理，然后用柱色谱分离，得到标题化合物。
(ⅴ)17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸将17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸甲酯，K2CO3，水和甲醇的混合物加热回流大约5小时。酸化后，用常规方法处理得到标题化合物。
实例4-对应于流程Ⅲ17β-环己基羰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)S-(2-吡啶基)-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-硫代羧酸酯在室温、氩气氛下，将3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-羧酸(0.11g，0.37mmol)，2，2′-二吡啶基二硫化物(0.163g，0.74mmol)，三苯基膦(0.19g，0.74mmol)和二氯甲烷(20ml)的混合物搅拌4小时。将得到的溶液浓缩，剩余物用色谱提纯(硅胶，用25%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到0.13g标题化合物，是一白色固体，mp195-196℃(用乙酸乙酯-甲醇重结晶)。
(ⅱ)17β-环己基羰基-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯在-78℃下，将环己基氯化镁(1.9ml，2M的乙醚溶液)慢慢加入到S-(2-吡啶基)-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-硫代羧酸酯(0.5g，1.27mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中。1小时后，用饱和的NH4Cl水溶液使混合物骤冷，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。得到的剩余物用色谱提纯(硅胶，用15%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到一白色固体(0.3g)。
(ⅲ)三氟甲基-17β-环己基羰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯向冷却的(0℃)17β-环己基羰基-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯(0.3g，0.82mmol)和2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(0.2g，1mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中慢慢加入三氟甲磺酸酐(0.3g，1mmol)。将得到的溶液在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌30分钟。再加入0.2g的碱和1.2g的水，搅拌混合物直至反应完全。反应混合物用稀HCl，水，稀NaHCO3，盐水洗涤，干燥并浓缩。得到的剩余物用色谱提纯(硅胶，5%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到0.3g的固体。
(ⅳ)甲基-17β-环己基羰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸酯在70-73℃，CO气氛下，将三氟甲基-17β-环己基羰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯(0.3g，0.6mmol)，乙酸钯(Ⅱ)(8.4mg，0.037mmol)，1，3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp，15.4mg，0.037mmol)，三乙胺(0.17ml)，甲醇(1.2ml)，1，2-二氯乙烷(0.64ml)和DMSO(1.9ml)的混合物加热过夜。然后冷却了的反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤几遍，干燥并浓缩。剩余物用色谱提纯(硅胶，用5%乙酸乙酯的己烷液洗脱)，得到0.14g的标题化合物，是一泡沫体。
(ⅴ)17β-环己基羰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸将甲基-17β-环己基羰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸酯(0.14g，0.34mmol)，K2CO3(0.2g，1.45mmol)，水(3.0ml)和甲醇(30ml)的混合物加热回流过夜，然后将反应混合物浓缩。剩余物用水稀释，用稀HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。得到的固体用CH3CN洗涤，从沸腾的乙酸乙酯中过滤分离，得到0.11g标题化合物，mp280-285℃(260℃时软化)。
实施例5-对应于流程Ⅲ17β-(4-氟苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根据实施例4(ⅰ-ⅴ)，在ⅱ步中用4-氟苯基溴化镁取代环己基氯化镁制备标题化合物，mp251-254℃。
实施例6-对应于流程Ⅲ17β-(苄基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根据实施例4(ⅰ-ⅴ)，在ⅱ步中用苄基氯化镁取代环己基氯化镁制备标题化合物，mp.181-185℃。
实施例7-对应于流程Ⅲ17β-(4-联苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)三氟甲基-17β-(4-联苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯根据实施例4(ⅰ-ⅲ)，在ⅱ步中用4-联苯基溴化镁取代环己基氯化镁制备标题化合物。
(ⅱ)17β-(4-联苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸将17β-(4-联苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯(0.09g，0.158mmol)，乙酸钾(0.06g，0.63mmol)，二乙酸钯(Ⅱ)(0.0018g，0.008mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf;0.0175g，0.03mmol)于DMSO(3ml)中的混合物用一氧化碳吹洗2分钟，并于60℃一氧化碳球形瓶内搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用0.5N盐酸酸化，并用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，并在减压下蒸发。剩余物用色谱提纯(硅胶，用25%乙酸乙酯，1%乙酸的己烷溶液洗脱)，得到一固体，用甲醇-乙腈研制。产率0.026g(35.6%)，mp.268-270℃(260℃时软化)。
实施例8-对应于流程Ⅲ17β-(1-萘基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)三氟甲基-17β-(1-萘基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯根据实施例4(ⅰ-ⅲ)，在ⅱ步中用1-萘基溴化镁取代环己基氯化镁制备标题化合物。
(ⅱ)17β-(1-萘基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根据实施例7(ⅱ)，用三氟甲基-17β-(1-萘基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯，如实施例8(ⅰ)中制备，取代17β-(4-联苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯制备标题化合物。mp228℃(170℃时软化)。
实施例9-对应于流程Ⅲ17β-(苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)三氟甲基-17β-(苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯根据实施例4(ⅰ-ⅲ)，在ⅱ步中用苯乙基溴化镁取代环己基氯化镁制备标题化合物。
(ⅱ)17β-(苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根据实施例7(ⅱ)，用三氟甲基-17β-(苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯，如实施例9(ⅰ)中制备，取代17β-(4-联苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯制备标题化合物，mp181-183℃。
实施例10-对应于流程Ⅲ17β-(环己基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)三氟甲基-17β-(环己基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯根据实施例4(ⅰ-ⅲ)，在ⅱ步中用环己基甲基溴化镁取代环己基氯化镁制备标题化合物。
(ⅱ)17β-(环己基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根据实施例7(ⅱ)，用三氟甲基-17β-(环己基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯，如实施例10(ⅰ)中制备，取代17β-(4-联苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯制备标题化合物，mp239-241℃。
实施例11-对应于流程Ⅲ17β-(环己基乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)三氟甲基-17β-(环己基乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯根据实施例4(ⅰ-ⅲ)，在ⅱ步中用环己基乙基溴化镁取代环己基氯化镁制备标题化合物。
(ⅱ)17β-(环己基乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根据实施例7(ⅱ)，用三氟甲基-17β-(环己基乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯，如实施例11(ⅰ)中制备，取代17β-(4-联苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯制备标题化合物，mp250-253℃(247℃时软化)。
实施例12-对应于流程Ⅲ17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)3-(氟磺酰氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-羧酸在5℃下，将3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-羧酸，2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶和氟磺酸酐的二氯甲烷溶液搅拌20小时。反应混合物用盐酸水溶液和水洗涤，将有机相浓缩，生成的剩余物用柱色谱提纯，得到标题化合物。
(ⅱ)S-(2-吡啶基)-3-(氟磺酰氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-硫代羧酸酯氮气氛下，将3-(氟磺酰氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-羧酸，三苯基膦和2，2′-二吡啶基二硫化物的甲苯溶液搅拌20小时。将反应混合物浓缩，使剩余物直接通过硅胶，蒸发适当的馏份，得到标题化合物。
(ⅲ)17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-氟磺酸酯在-50℃时向S-(2-吡啶基)-3-(氟磺酰氧基)-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-硫代羧酸酯的四氢呋喃溶液中加入苯基溴化镁。将反应混合物温热至大约-10℃，并用饱和的氯化铵水溶液稀释。用常规方法处理，然后用柱色谱分离，得到标题化合物。
(ⅳ)17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸甲酯在一氧化碳气氛下，将17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-氟磺酸酯，三苯基膦，乙酸钯(Ⅱ)，三乙胺，甲醇和二甲基甲酰胺的溶液剧烈搅拌20小时。常规处理后用柱色谱分离，得到标题化合物。
(ⅴ)17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸将17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸甲酯，K2CO3，水和甲醇的混合物加热回流大约5小时。酸化后用常规方法处理得到标题化合物。
实施例13-对应于流程Ⅲ17β-(3-苯基丙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸
(ⅰ)三氟甲基-17β-(3-苯基丙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯根据实施例4(ⅰ)-(ⅲ)，在ⅱ步中用3-苯基丙基溴化镁取代环己基氯化镁制备标题化合物。
(ⅱ)17β-(3-苯基丙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根据实施例7(ⅱ)，用三氟甲基-17β-(3-苯基丙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯取代17β-(4-联苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯制备标题化合物，mp.183-185℃。
实施例14-对应于流程Ⅲ17β-(4-甲氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)三氟甲基-17β-(4-甲氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯根据实施例4(ⅰ)-(ⅲ)，在ⅱ步中用4-甲氧基苯基溴化镁取代环己基氯化镁制备标题化合物。
(ⅱ)17β-(4-甲氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根据实施例7(ⅱ)，用三氟甲基-17β-(4-甲氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯取代17β-(4-联苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯制备标题化合物，mp259-263℃。
实施例15-对应于流程Ⅲ17β-(4-苯氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)三氟甲基-17β-(4-苯氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯根据实施例4(ⅰ)-(ⅲ)，在ⅱ步中用4-苯氧基苯基溴化镁取代环己基氯化镁制备标题化合物。
(ⅱ)17β-(4-苯氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根据实施例7(ⅱ)，用三氟甲基-17β-(4-苯氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯取代17β-(4-联苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯制备标题化合物，mp224-225℃。
实施例16-对应于流程Ⅲ17β-(4-三氟甲基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)三氟甲基-17β-(4-三氟甲基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯根据实施例4(ⅰ)-(ⅲ)，在ⅱ步中用4-三氟甲基苯基溴化镁取代环己基氯化镁制备标题化合物。
(ⅱ)17β-(4-三氯甲基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根据实施例7(ⅱ)，用三氟甲基-17β-(4-三氟甲基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯取代17β-(4-联苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯制备标题化合物，mp.300-303℃。
实施例17-对应于流程Ⅲ17β-(4-甲硫基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)三氟甲基-17β-(4-甲硫基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯根据实施例4(ⅰ)-(ⅲ)，在ⅱ步中用4-甲硫基苯基溴化镁取代环己基氯化镁制备标题化合物。
(ⅱ)17β-(4-甲硫基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根据实施例7(ⅱ)，用三氟甲基-17β-(4-甲硫基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯取代17β-(4-联苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯制备标题化合物，mp.255-257℃。
实施例18-对应于流程Ⅲ17β-(4-甲氧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)三氟甲基-17β-(4-甲氧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯根据实施例4(ⅰ)-(ⅲ)，在ⅱ步中用4-甲氧基苯乙基溴化镁取代环己基氯化镁制备标题化合物。
(ⅱ)17β-(4-甲氧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根据实施例7(ⅱ)，用三氟甲基-17β-(4-甲氧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯取代17β-(4-联苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯制备标题化合物，mp.178-179℃。
实施例19-对应于流程Ⅳ17β-苄基羰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯将17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇(4.2g)和2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(3.6g)溶于50ml二氯甲烷中。混合物在室温下搅拌30分钟。加入三氟甲磺酸酐(4.2ml)，并将混合物再搅拌40分钟，用50ml CH2Cl2稀释，过滤，浓缩，并用硅胶色谱提纯，用20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到5.3g(87%)的标题化合物，mp115-117℃。
(ⅱ)17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸甲酯向17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇(10g)于77ml DMSO和50ml MeOH中形成的溶液中加入7ml三乙胺，0.35g乙酸钯，0.64g双(二苯基膦基)丙烷和1，2-二氯乙烷(26ml)。将一氧化碳吹入溶液中，并在一个压力的CO(球形瓶)下，于75℃将反应混合物搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，用水洗涤(3遍)，干燥并浓缩。剩余物用色谱提纯(硅胶，10%EtOAc的己烷液洗脱)，得到4.5g标题化合物，mp161-163℃。
(ⅲ)3-羟甲基-雌-1，3，5(10)-17β-甲醛将甲基-17β-氰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸酯(0.8g)溶于30ml甲苯中，并用DIBAL(6ml，1M)处理。将混合物在室温氩气氛下搅拌2.5小时。然后将混合物倾入50ml 5%的H2SO4中，并将混合物搅拌1小时，过滤，干燥并浓缩。剩余物用色谱提纯(硅胶，20%EtOAc的己烷液洗脱)，得到424mg标题化合物，mp146-150℃。
(ⅳ)3-羟甲基-20-羟基-21-苯基-19-降孕甾-1，3，5(10)-三烯将3-羟甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-甲醛的溶液(149mg，3ml的THF液)慢慢加入到苄基氯化镁溶液(2.5ml，2.0M)中。在室温下将混合物搅拌2小时。用饱和的NH4Cl水溶液使混合物骤冷，并用CH2Cl2萃取，有机萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。得到的剩余物用色谱提纯(硅胶，30%EtOAc的己烷液洗脱)，得到159mg标题化合物。
(ⅴ)17β-苄基羰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸将3-羟甲基-20-羟基-21-苯基-19-降孕甾-1，3，5(10)-三烯(159mg)溶于丙酮(5ml)中，并用琼斯试剂处理。将混合物搅拌1小时，然后用2-丙醇骤冷，用CH2Cl2萃取，并用色谱提纯(硅胶，30%EtOAc的并加有0.5%HOAc的己烷溶液洗脱)，得到137mg标题化合物，mp.181-185℃。
实施例20-对应于流程Ⅳ17β-(3，5-二氟苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根据实施例19(ⅰ)-(ⅴ)，在ⅳ步中用3，5-二氟苯基溴化镁取代苄基氯化镁制备标题化合物。mp258-261℃。
实施例21-对应于流程Ⅳ17β-(苯基乙炔基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根据实施例19(ⅰ)-(ⅴ)，在ⅳ步中用2-苯基乙炔基溴化镁取代苄基氯化镁制备标题化合物，mp174-178℃。
实施例22-对应于流程Ⅳ17β-(肉桂酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根据实施例19(ⅰ)-(ⅴ)，在ⅳ步中用E-2-苯基乙烯基氯化镁取代苄基氯化镁制备标题化合物，mp177-181℃。
实施例23-对应于流程Ⅳ17β-(2-呋喃基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)3-羟甲基-17β-(1-羟基-1-(2-呋喃基)甲基)-1，3，5(10)-三烯根据实施例19(ⅰ)-(ⅴ)，在ⅳ步中用2-呋喃基锂取代苄基氯化镁制备标题化合物。
(ⅱ)17β-(2-呋喃基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根据实施例27(ⅱ)-(ⅲ)，在ⅱ步中用3-羟基甲基-17β-(1-羟基-1-(2-呋喃基)甲基)-1，3，5(10)-三烯取代3-羟基甲基-20-羟基-21-(3，4-亚甲二氧基苯基)-19-降孕甾-1，3，5(10)-三烯制备标题化合物，mp180-182℃。
实施例24-对应于流程Ⅳ17β-(4-氟苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根据实施例19(ⅰ)-(ⅳ)，在ⅳ步中用4-氟苯乙基溴化镁取代苄基氯化镁制备标题化合物，mp224-227℃。
实施例25-对应于流程Ⅳ17β-(2-苯硫基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)3-羟甲基-17β-(1-羟基-1-(2-苯硫基)甲基)-1，3，5(10)-三烯根据实施例19(ⅰ)-(ⅴ)，在ⅳ步中用2-苯硫基锂取代苄基氯化镁制备标题化合物。
(ⅱ)17β-(2-苯硫基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根据实施例27(ⅱ)-(ⅲ)，在ⅱ步是用3-羟甲基-17β-(1-羟基-1-(2-苯硫基)甲基)-1，3，5(10)-三烯取代3-羟甲基-20-羟基-21-(3，4-亚甲二氧基苯基)-19-降孕甾-1，3，5(10)-三烯制备标题化合物，mp177-179℃。
实施例26-对应于流程Ⅳ17β-(3-吡啶基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)3-羟甲基-17β-(1-羟基-1-(3-吡啶基)甲基)-1，3，5(10)-三烯根据实施例19(ⅰ)-(ⅴ)，在ⅳ步中用3-吡啶基锂取代苄基氯化镁制备标题化合物。
(ⅱ)17β-(3-吡啶基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根据实施例27(ⅱ)-(ⅲ)，在ⅱ步中用3-羟甲基-17β-(1-羟基-1-(3-吡啶基)甲基)-1，3，5(10)-三烯取代3-羟甲基-20-羟基-21-(3，4-亚甲二氧基苯基)-19-降孕甾-1，3，5(10)-三烯制备标题化合物，mp189-192℃。
实施例27-对应于流程Ⅳ17β-(3，4-亚甲二氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸
(ⅰ)3-羟甲基-20-羟基-21-(3，4-亚甲二氧基苯基)-19-降孕甾-1，3，5(10)-三烯根据实施例19(ⅳ)的方法，用3，4-亚甲二氧基苯基溴化镁取代苄基氯化镁制备标题化合物。
(ⅱ)17β-(3，4-亚甲二氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲醛将TPAP(四丙基过钌酸铵，9mg)一次加入到3-羟甲基-20-羟基-21-(3，4-亚甲二氧基苯基)-19-降孕甾-1，3，5(10)-三烯(100mg)，4-甲基吗啉N-氧化物(88mg)，分子筛(4A，活性粉末，250mg)和CH2Cl2(25ml)的混合物中。氩气下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，并用色谱提纯(硅胶，15%EtOAc的己烷液洗脱)，得到50mg标题化合物，是一白色固体。
(ⅲ)17β-(3，4-亚甲二氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸0℃下，向搅拌着的17β-(3，4-亚甲二氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲醛(0.041g，0.1mmol)，叔丁醇(1.05ml)，2-甲基-2-丁烯(4ml 2M的THF溶液，8mmol)的混合物中加入NaClO2(9mg，0.1mmol)和NaH2PO4·H2O(0.137g，0.1mmol)的水(0.4ml)溶液，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入乙酸(冰乙酸，0.8ml)和饱和NaCl溶液(1.3ml)，然后用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，并用甲苯共沸。得到的固体用CH3CN-丙酮研制，过滤后得到0.02g(47%)标题化合物，是一白色固体，mp235-237℃。
实施例28-对应于流程Ⅲ17β-[3-(4-羟苯基)丙酰基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)17β-(4-甲氧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸甲酯根据实施例4(ⅰ-ⅳ)，在ⅱ步中用4-甲氧基苯乙基溴化镁取代环己基氯化镁制备标题化合物。
(ⅱ)甲基-17β-[3-(4-羟苯乙基)羰基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸酯向0℃的17β-(4-甲氧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸甲酯(0.8g，1.74mmol)的CH2Cl2(120ml)溶液中加入三溴化硼的CH2Cl2溶液(7.0ml，1M，7mmol)。将得到的溶液在0℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌1.5小时。冷却到0℃后，小心地加入甲醇(25ml)，并在室温下搅拌1小时。将蒸发了挥发物后得到的剩余物再溶于EtOAc，用水，盐水洗涤，干燥并浓缩，得到的剩余物用色谱提纯(硅胶)，25%EtOAc的己烷液洗脱，得到黄色泡沫体(0.35g，45%)。
(ⅲ)17β-[3-(4-羟苯基)丙酰基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸氩气下，将甲基-17β-[3-(4-羟基苯乙基)羰基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸酯(80mg，0.18mmol)，K2CO3(0.1g，0.7mmol)，MeOH(9ml)和水(1ml)的混合物回流5小时。蒸掉甲醇，剩余物用稀HCl酸化。用EtOAc萃取。有机层用水，盐水洗涤，干燥并浓缩。剩余物用色谱提纯(硅胶)，25%EtOAc的己烷液洗脱，洗脱液中含有1%的HOAc，得到纯产物(泡沫体)。用CH3CN研制，得到白色固体，36.8mg(47%)，mp197℃。
实施例29-对应于流程Ⅲ17β-[3-(4-羧基苯基)丙酰基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)甲基-17β-[3-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)丙酰基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸酯将三氟甲磺酸酐(0.25g，0.9mmol)加入到甲基-17β-[3-(4-羟苯基)丙酰基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸酯(0.27g，0.6mmol)(根据实施例28(ⅱ)制备)，2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(0.15g，0.73mmol)和CH2Cl2(10ml)的混合物中。在室温下搅拌4小时后，反应混合物依次用冰水，稀HCl，水，5%NaHCO3，盐水洗涤，干燥并浓缩。得到的剩余物用色谱提纯(硅胶)，先用己烷，再用10%EtOAc的己烷液洗脱，得到标题化合物(0.23g)。
(ⅱ)甲基-17β-[3-(4-羧基苯基)丙酰基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸酯在CO气氛下，在60℃时，将甲基-17β-[3-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)丙酰基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸酯(0.22g，0.38mmol)，乙酸钾(0.15g，1.58mmol)，乙酸钯(Ⅱ)(4.5mg，0.02mmol)，dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(45mg，0.08mmol)和DMSO(1.5ml)的混合物加热过夜。由于薄层色谱(20%EtOAc的己烷液，含有1%的HOAc)表明反应未完全，再加入反应试剂(与上文相同的量)，并将反应继续4小时。反应混合物用水稀释，稀HCl酸化，并用CH2Cl2萃取。有机层用水洗涤几遍，再用盐水洗涤，干燥并浓缩。剩余物用色谱提纯(硅胶，洗脱剂是20%EtOAc的己烷液，其中含1%的HOAc)。用CH3CN研制产物得到0.053g(29%)。
(ⅲ)17β-[3-(4-羧基苯基)丙酰基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸氩气下，将甲基-17β-[3-(4-羧基苯基)丙酰基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸酯(0.053g，0.11mmol)，K2CO3(50mg，0.36mmol)，MeOH(9ml)和H2O(1ml)的混合物回流。蒸除甲醇，剩余物用稀HCl酸化，EtOAc萃取。有机层用水，盐水洗涤，干燥并浓缩。剩余物用色谱提纯(硅胶)，用1%MeOH的CH2Cl2液洗脱，洗脱液含1%HOAc，得到标题化合物，是一白色固体(40mg，80%)，mp285-290℃。
实施例30-对应于流程Ⅲ17β-(对-甲基磺酰基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸用过氧化氢(2ml，30%的水溶液)处理17β-(对-甲硫基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(0.02g，0.046mmol)(根据实施例17(ⅰ)-(ⅱ)制备)于2ml冰乙酸中的悬浮液。在60℃下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，与甲苯共沸。生成的固体与MeOH一起搅拌，过滤后得到8.5mg白色固体(40%)，mp283-286℃。
实施例31-对应于流程Ⅳ17β-[1(R)-羟基-2-苯乙基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸和17β-[1(S)-羟基-2-苯乙基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)用2当量的LiBH4处理17β-苄基羧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(根据实施例19(ⅰ)-(ⅴ)制备)的溶液(50mg，10ml MeOH和1ml水中)。将混合物温热到40℃并搅拌过夜。加入EtOAc，将混合物过滤，干燥并浓缩。色谱提纯(硅胶，含有0.5%HOAc的30%EtOAc的己烷液洗脱)，得到C-20立体化学未测定的标题化合物;mp208-213℃(较多量，第一次洗脱)，和207-211℃(较少量，第二次洗脱)。
(ⅱ)使用容易且本领域技术人员熟知的分离技术得到纯的(R)和(S)形式。
实施例32-对应于流程Ⅳ17β-[1-(R，S)-羟基-3-苯基丙炔基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)根据实施例31，用17β-(苯基乙炔羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸取代17β-苄基羧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸制备标题化合物，mp180-183℃。
(ⅱ)使用容易的且本领域技术人员熟知的分离技术得到纯的(R)和(S)形式。
实施例33-对应于流程Ⅳ17β-(4-甲硫基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)三氟甲基-17β-(4-甲硫基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯根据实施例4(ⅰ)-(ⅲ)制备标题化合物，在ⅱ步中用4-甲硫基苯乙基溴化镁取代环己基氯化镁。
(ⅱ)17β-(4-甲硫基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根据实施例7(ⅱ)，用三氟甲基-17β-(4-甲硫基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-磺酸酯取代17β-(4-联苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-三氟甲磺酸酯制备标题化合物。
实施例34-对应于流程Ⅲ17β-(对-甲基磺酰基苯己基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根据实施例30，用17β-(4-甲硫基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(如实施例33(ⅰ)-(ⅱ)中制备)取代17β-(对-甲硫基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸制备标题化合物。
实施例35-对应于流程Ⅲ17β-(4-甲基亚磺酰基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸(ⅰ)17β-(4-甲硫基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根据实施例33(ⅰ)-(ⅱ)制备标题化合物。
(ⅱ)17β-(4-甲基亚磺酰基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸用K2S2O8处理17β-(4-甲硫基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸的乙酸和水的溶液。升温下搅拌后，将反应混合物浓缩，然后与甲苯共沸。得到的固体与MeOH一起搅拌并过滤，得到标题化合物。
实施例36-对应于流程Ⅳ17β-(3-吡啶基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根据实施例26(ⅰ)-(ⅱ)制备标题化合物，在ⅰ步中用3-吡啶基甲基溴化镁取代3-吡啶基锂。
实施例37-对应于流程Ⅳ17β-(4-吡啶基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根据实施例26(ⅰ)-(ⅱ)制备标题化合物，在ⅰ步中用4-吡啶基甲基溴化镁取代3-吡啶基锂。
实施例38-对应于流程Ⅳ17β-(2-吡啶基乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸根据实施例26(ⅰ)-(ⅱ)制备标题化合物，在ⅰ步中用2-吡啶基甲基溴化镁取代3-吡啶基锂。
实施例39-对应于一般方法A17α-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸在250ml 3-颈圆底烧瓶中加入17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸和过量的氢氧化钠，向瓶中加入二甲亚砜作为溶剂。将混合物加热回流3小时。用标准方法处理后，用制备HPLC分离，得到标题化合物。
实施例40制备一种式Ⅰ化合物或式(Ⅴ)化合物用药的口服剂量形式，将各成分按下文表1中所示的比例筛分，混合，并填入硬明胶胶囊中。
表Ⅰ成分 用量17β-苯甲酰基-雌-1,3,5 50mg(10)-三烯-3-羧酸硬脂酸镁 5mg乳糖 75mg实施例41将蔗糖，硫酸钙二水合物和下文表Ⅱ中所示的式(Ⅰ)化合物或式(Ⅴ)化合物按所示比例与10%的明胶溶液混合并粒化。将湿颗粒筛分，干燥，然后与淀粉，滑石和硬脂酸混合，筛分并压成片。
表Ⅱ成分 用量17β-苄基羰基-雌-1,3,5 100mg(10)-三烯-3-羧酸硫酸钙二水合物 150mg蔗糖 20mg淀粉 10mg滑石 5mg硬脂酸 3mg实施例42将75mg 17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸分散到25ml生理盐水中制成注射剂。
尽管上文用实例说明了本发明较优选的实施方案，人们还是应该认识到发明并不局限于本文所公开的刻板的内容，其有权在下列权利要求的范围内进行各种改变。
权利要求
1.下式化合物和其药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物和酯
其中Z是α或β
其中A不存在或是直链或支链含1-12个碳原子的饱和或不饱和烃链；和R是取代的烷基，环烷基或芳基，在此a)取代的烷基是直链或支链含1-12个碳原子的饱和或不饱和烃链，该链被一或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，卤素，-C(O)OR6和-S(O)nR5，其中R6是氢或烷基，n是0-2和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基，或被选自下述基团的一个或多个取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，芳氧基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基；b)环烷基是C3-C12非芳香的，不饱和的或饱和的单环或多环，任意地含一或多个杂原子，并任意地被一个或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，芳基，烷基，烷氧基，酰氧基，环烷基，取代的环烷基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，羟基，卤素，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保护的-OH和被选自一个或多个下述基团的取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，卤素和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2，R7是氢或烷基和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，环烷基，取代的环烷基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R8是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基；和c)芳基是C3-C12单环的或多环的芳香环，任意地含有一个或多个杂原子，但需当C是3时，芳环含至少两个杂原子，和当C是4时，芳环含至少一个杂原子，和任意地被一或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，环烷基，取代的环烷基，烷基，C6-C12芳基，烷氧基，酰氧基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，卤素，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保护的-OH和被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基；烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，卤素和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2，R7是氢或烷基和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，环烷基，取代的环烷基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基。
2.下式的权利要求1的化合物和其药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物和酯
其中A不存在或是直链或支链含1-12个碳原子的饱和或不饱和烃链;和R是取代的烷基，环烷基或芳基，在此a)取代的烷基是直链或支链含1-12个碳原子的饱和或不饱和烃链，该链被一或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，卤素，-C(O)OR6和-S(O)nR5，其中R6是氢或烷基，n是0-2和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基，或被选自下述基团的一个或多个取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，芳氧基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基;b)环烷基是C3-C12的非芳香的，不饱和的或饱和的单环或多环，任意地含一或多个杂原子，并任意地被一个或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，芳基，烷基，烷氧基，酰氧基，环烷基，取代的环烷基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，羟基，卤素，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保护的-OH和被一个或多个选自下述基团的取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，卤素和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2，R7是氢或烷基和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，环烷基，取代的环烷基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基;和c)芳基是C3-C12单环的或多环的芳香环，任意地含有一个或多个杂原子，但需当C是3时，芳环含至少两个杂原子，和当C是4时，芳环含至少一个杂原子，和任意地被一个或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，环烷基，取代的环烷基，烷基，C6-C12芳基，烷氧基，酰氧基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，卤素，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保护的-OH和被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，卤素和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2，R7是氢或烷基和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，环烷基，取代的环烷基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基。
3.按照权利要求1或2的化合物，和其药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物和酯，其中A不存在或表示直链或支链，饱和或不饱和含1-4个碳原子的烃链和R是a)C3-C8非芳香的，不饱和或饱和的环烷基，它任意地被一个或多个选自下述基团的取代基所取代卤素，硫代，甲磺酰基，甲亚磺酰基，甲硫基，羧基，羟基，三氟甲基，苯氧基和甲氧基或b)C4-C12芳基，任意地含有一或多个杂原子，但需当C是4时，芳环含至少一个杂原子，并任意地被一或多个选自下述基团的取代基所取代卤素，硫代，甲磺酰基，甲亚磺酰基，甲硫基，羧基，羟基，三氟甲基，苯氧基和甲氧基。
4.下式化合物和其药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物和酯
其中Y是α或β
其中A不存在或是直链或支链含1-12个碳原子的饱和或不饱和烃链;和R是取代的烷基，环烷基或芳基，在此a)取代的烷基是直链或支链含1-12个碳原子的饱和或不饱和烃链，该链被一个或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，卤素，-C(O)OR6和-S(O)nR5，其中R6是氢或烷基，n是0-2和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基，或被选自下述基团的一个或多个取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，芳氧基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基;b)环烷基是C3-C12非芳香的，不饱和或饱和的单环或多环，任意地含一或多个杂原子，并任意地被一个或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，芳基，烷基，烷氧基，酰氧基，环烷基，取代的环烷基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，羟基，卤素，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保护的-OH和被一个或多个选自下述基团的取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，卤素和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2，R7是氢或烷基和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，环烷基，取代的环烷基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基;和c)芳基是C3-C12单环或多环的芳香环，任意地含有一个或多个杂原子，但需当C是3时，芳环含至少两个杂原子，和当C是4时，芳环含至少一个杂原子，和任意地被一个或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，环烷基，取代的环烷基，烷基，C6-C12芳基，烷氧基，酰氧基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，卤素，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保护的-OH和被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，卤素和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2，R7是氢或烷基和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，环烷基，取代的环烷基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基。
5.选自下述一组化合物的化合物17β-苯甲酰基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(环己基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-氟苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(苄基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(1-萘基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(环己基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(环己基乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-联苯基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3-苯基丙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-苯氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-三氟甲基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲磺酰基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲硫基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3，5-二氟苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(苯基乙炔羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲氧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3，4-亚甲二氧基苯甲酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-羟基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-羧基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(E-肉桂酰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(2-呋喃基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-氟苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲硫基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲基亚磺酰基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-甲基磺酰基苯乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(2-苯硫基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3-吡啶基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(3-吡啶基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(4-吡啶基甲基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(2-吡啶基乙基羰基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，17β-(1-羟基-2-苯乙基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸，和17β-(1-羟基-3-苯基-2-丙炔基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸。
6.含按权利要求1至5之任一的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
7.供治疗使用的权利要求1至5之任一的化合物。
8.制备用作甾族化合物5-α-还原酶抑制剂的药物的权利要求1至5之任一的化合物。
9.制备减小前列腺的治疗药物的权利要求1至5之任一的化合物。
10.制备治疗前列腺腺癌的药物的权利要求1至5之任一的化合物。
11.下式中间体
其中R2是2-硫代吡啶基羰基和R3是C1-5烷氧羰基，三氟甲基磺酰氧基，羟基或氟磺酰氧基。
12.下式中间体
其中A不存在或是直链或支链含1-12个碳原子的饱和或不饱和烃链;和R8是取代的烷基，环烷基或芳基，在此a)取代的烷基是直链或支链含1-12个碳原子的饱和或不饱和烃链，该链被一或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，卤素，-C(O)OR6和-S(O)nR5，其中R6是氢或烷基，n是0-2和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基，或被选自下述基团的一个或多个取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，芳氧基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基;b)环烷基是C3-C12非芳香的，不饱和的或饱和的单环或多环，任意地含一或多个杂原子，并任意地被一个或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，芳基，烷基，烷氧基，酰氧基，环烷基，取代的环烷基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，羟基，卤素，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保护的-OH和被一个或多个选自下述基团的取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，卤素和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2，R7是氢或烷基和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，环烷基，取代的环烷基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基;和c)芳基是C3-C12单环或多环的芳香环，任意地含有一个或多个杂原子，但需当C是3时，芳环含至少两个杂原子，和当C是4时，芳环含至少一个杂原子，和任意地被一或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，环烷基，取代的环烷基，烷基，C6-C12芳基，烷氧基，酰氧基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，卤素，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保护的-OH和被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，卤素和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2，R7是氢或烷基和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，环烷基，取代的环烷基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基;或者可化学转化为a，b或c部分的部分;和R4是三氟甲基磺酰氧基，氟磺酰氧基或羟基。
13.权利要求1至5之任一的化合物和α-受体拮抗化合物作为活性治疗物质的应用，该应用为单独按顺序地或同时施用权利要求1至5之任一的化合物和α-受体拮抗化合物。
14.权利要求1至5之任一的化合物和α-受体拮抗化合物在制备用于治疗良性前列腺肥大的药物中的应用;该用途为单独按顺序地或同时施用权利要求1至5之任一的化合物和α-受体拮抗化合物。
15.权利要求1至5之任一的化合物和长压定作为活性治疗物质的应用，该应用为单独按顺序地或同时施用权利要求1至5之任一的化合物和长压定。
16.权利要求1至5之任一的化合物和长压定在制备用于治疗男性范型脱发的药物中的应用，该用途为单独按顺序地或同时施用权利要求1至5之任一的化合物和长压定。
17.下式中间体
18.下式中间体
其中A不存在或是直链或支链含1-12个碳原子的饱和或不饱和烃链;和R8是取代的烷基，环烷基或芳基，在此a)取代的烷基是直链或支链含1-12个碳原子的饱和或不饱和烃链，该链被一或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，卤素，-C(O)OR6和-S(O)nR5，其中R6是氢或烷基，n是0-2和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基，或被选自下述基团的一个或多个取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，芳氧基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基;b)环烷基是C3-C12非芳香的，不饱和的或饱和的单环或多环，任意地含一或多个杂原子，并任意地被一个或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，芳基，烷基，烷氧基，酰氧基，环烷基，取代的环烷基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，羟基，卤素，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保护的-OH和被一个或多个选自下述基团的取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，卤素和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2，R7是氢或烷基和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，环烷基，取代的环烷基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基;和c)芳基是C3-C12单环或多环的芳香环，任意地含有一个或多个杂原子，但需当C是3时，芳环含至少两个杂原子，和当C是4时，芳环含至少一个杂原子，和任意地被一或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，环烷基，取代的环烷基，烷基，C6-C12芳基，烷氧基，酰氧基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，卤素，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保护的-OH和被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，卤素和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2，R7是氢或烷基和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，环烷基，取代的环烷基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基;或者可化学转化为a，b或c部分的部分。
19.制备式(Ⅱ)化合物和其药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物和酯的方法
其中A不存在或是直链或支链含1-12个碳原子的饱和或不饱和烃链;和R是取代的烷基，环烷基或芳基，在此a)取代的烷基是直链或支链含1-12个碳原子的饱和或不饱和烃链，该链被一个或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，卤素，-C(O)OR6和-S(O)nR5，其中R6是氢或烷基，n是0-2和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基，或被选自下述基团的一个或多个取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，芳氧基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基;b)环烷基是C3-C12非芳香的，不饱和的或饱和的单环或多环，任意地含一或多个杂原子，并任意地被一个或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，芳基，烷基，烷氧基，酰氧基，环烷基，取代的环烷基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，氧代，羟基，卤素，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保护的-OH和被一个或多个选自下述基团的取代基取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，卤素和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2，R7是氢或烷基和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，环烷基，取代的环烷基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基;和c)芳基是C3-C12单环或多环的芳香环，任意地含有一个或多个杂原子，但需当C是3时，芳环含至少两个杂原子，和当C是4时，芳环含至少一个杂原子，和任意地被一个或多个选自下述基团的取代基所取代芳氧基，环烷基，取代的环烷基，烷基，C6-C12芳基，烷氧基，酰氧基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，硝基，氰基，卤素，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR5，被保护的-OH和被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，环烷基，取代的环烷基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，芳氧基，硝基，氰基，卤素和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2，R7是氢或烷基和R5是氢，环烷基，C6-C12芳基，取代的环烷基，取代的C6-C12芳基，烷基或被一个或多个选自下述基团的取代基所取代的烷基烷氧基，酰氧基，芳氧基，氨基，N-酰氨基，氧代，羟基，-C(O)OR6，-S(O)nR7，硝基，氰基，环烷基，取代的环烷基，卤素，C6-C12芳基，取代的C6-C12芳基和被保护的-OH，在此R6是氢或烷基，n是0-2和R7是氢或烷基;该方法包括，或者ⅰ)氧化式(Ⅶ)化合物
其中A如上所述和R8是如上所述的R或能化学转化为R的部分，或者(ⅱ)使式(Ⅷ)化合物在合适的偶合剂存在下进行金属催化偶合反应，优选的偶合剂为一氧化碳，如果合适，接着任意地进行水解反应
其中A如上所述和R8是如上所述的R或能化学转化为R的部分，或者(ⅲ)水解式(Ⅹ)化合物
其中A如上所述和R8是如上所述的R或能化学转化为R的部分，或者(ⅳ)使式(Ⅻ)化合物在合适的偶合剂存在下进行金属催化偶合反应，优选的偶合剂为一氧化碳，如果合适，接着任意地进行水解反应，任意地，如果合适，将R8转化为R
其中A如上所述和R8是如上所述的R或能化学转化为R的部分，然后任意地形成其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物。
20.用权利要求1至5之任一的化合物制备抑制甾族5-α-还原酶的药物。
全文摘要
本发明为甾族的合成化合物的17α和17β-取代的酰基-3-羧基芳族A环类似物，含有这些化合物的药物组合物，用这些化合物抑制甾族5-α-还原酶的方法。也发明了制备这些化合物的中间体和方法。
文档编号A61K31/56GK1095071SQ9310634
公开日1994年11月16日 申请日期1993年4月30日 优先权日1992年4月30日
发明者D·A·霍尔特, M·A·利维 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司