包含二氢吡啶钙通道拮抗剂的药物组合物及其制备方法

包含二氢吡啶钙通道拮抗剂的药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及固体剂型制剂，其包含治疗有效量的二氢吡啶钙通道拮抗剂如乐卡地平或其盐以及用于提高生物利用率和提高溶解性的胶体二氧化硅如AerosilTM；以及通过湿法制粒的其制备方法。
【专利说明】包含二氢吡啶钙通道拮抗剂的药物组合物及其制备方法
[0001] 本申请是分案申请，原申请的申请日为2007年7月23日、申请号为200780100025.7、发明名称为“包含二氢吡啶钙通道拮抗剂的药物组合物及其制备方法”。
【技术领域】
[0002]本发明涉及改进剂型如片剂和胶囊剂，以及尤其涉及具有增强的生物利用率的口服给药制剂，其包括治疗有效量的二氢吡啶钙通道拮抗剂，以及更特别地包括乐卡地平(Lercanidipine)或其盐、衍生物和多晶型,及其制备方法。
【背景技术】
[0003]二氢吡啶1!5通道拮抗剂化合物如氨氯地平(31]110卩1(11卩;[116)、硝苯地平、拉西地平和乐卡地平是已知在高血压和冠心病的治疗中以及在其他应用中非常有用的化合物。
[0004]乐卡地平(1，1-N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)氨基乙基1，4_ 二氢_6_ 二甲基(3-硝基苯基)吡啶_3，5-二羧酸甲酯)是高亲油性二氢吡啶钙通道拮抗剂，其具有长的作用持续时间和高的血管选择性。它通常以每天一次IOmg至20mg的剂量使用，最大剂量是大约每天30mg。乐卡地平在口服给药后被迅速吸收并且最高的血浆水平在剂量给药后
1.5-3小时出现，但是它经历强的首过代谢。
[0005]二氢吡啶钙通道拮抗剂具有低的水溶性并且这导致活性成分低的生物利用率。
[0006]具有低水溶性的药物(是指在20°C下在水中的溶解度按重量计小于0.1%)引起其它剂型问题，这是由于其在包括胃肠液在内的含水介质中不良的溶解速度和程度，这导致在口服摄取后吸收进入体循环低。
[0007]为了制备包含能从胃肠道最大吸收的药物的组合物，将增加药物溶解性以使其溶解在胃肠液中的特征结合在组合物中是必要的。
[0008]已经知道各种方法用于工业制备口服剂型，该口服剂型包括二氢吡啶钙通道拮抗剂，以及特别地包括乐卡地平或其药学上可接受的盐，作为活性成分，这是由于其有用的治疗特性。然而，在生产具有期望生物利用率的口服固体制剂中由于所述活性成分的溶解性差，现有技术遇到了大量困难。
[0009]已知，无定形的活性化合物通常比相应的晶体活性化合物具有较高的生物利用率。DE-A-3024858公开了为了增加溶解和吸收以其无定形形式使用的包括尼卡地平——一种溶解度不足的二氢吡啶——的剂型。无定形活性成分通常应当小心配制，因为它们具有重结晶的趋势，这导致生物利用率不可再现或者由于产物降解在一定的储存期间后显著降低。
[0010]EP0385582公开了颗粒尺寸小于100微米的硝苯地平组合物。尽管硝苯地平溶解的控制通过将该物质处理成大的比表面积而实现，但是小的活性成分晶体具有聚集并且重新形成较大颗粒尺寸的趋势。
[0011 ] EP0557244公开了包含硝苯地平的组合物，其已经被微粉化成小晶体以增加溶解性，与亲水性成胶聚合物一起以减慢且控制溶解和吸收的速度。然而，利用传统设备，硝苯地平可被微粉化的最小尺寸为大约I微米，并且该颗粒尺寸仍不足够小以能使硝苯地平完全溶解和吸收。
[0012]而且，除非晶体尺寸被细心控制以在每批片剂中相同，释放特性可能在批与批之间有所变化。
[0013]GB1456618公开了通过在表面活性剂存在下在聚乙二醇中制备硝苯地平的固溶体来提高硝苯地平的溶解和吸收。
[0014]EP0448091公开了具有表面活性剂的二氢吡啶，但是大量的表面活性剂通常引起对患者胃的刺激。
[0015]此外，表面活性剂、增溶剂和某些具有特定表面的赋形剂的使用通常导致这样的给药形式，其中产品是不合需要地大。为了便于吞咽，这样的片剂或胶囊剂通常被转变成特定形式，如，举例来说，椭圆体或纵向形状，但这在产品重量大于400mg时也不再给出满意的结果。更经常采取较小的产品也不是一个满意的解决方案。
[0016]尽管每一篇上述专利都提供了克服与包括二氢吡啶钙通道拮抗剂的药物组合物相关的不稳定性问题的尝试，但是仍然需要提高这种药物组合物的生物利用率。

【发明内容】

[0017]因此，本发明的目的是提供改进的口服给药固体剂型，其包含二氢吡啶钙通道拮抗剂以及具体地包含乐卡地平或其盐作为活性成分，这克服了现有技术的缺陷并且提高了活性成分的生物利用率。
[0018]本发明的另一方面是提供口服给药的固体剂型制剂，其包含二氢吡啶钙通道拮抗剂以及具体地包括乐卡地平或其盐作为活性成分，其是可生物利用的并且有效的，具有足够的自身寿命、优良的制药技术(pharmacotechnical)特性,增强了患者依从性并减少可能的副作用。
[0019]而且，本发明的另一方面是提供口服给药的固体剂型制剂，其包含二氢吡啶钙通道拮抗剂以及具体地包含乐卡地平或其盐作为活性成分，其可以通过按比例地调整赋形剂和活性成分的量制备成不同强度的剂型，因此提供制药技术线性(pharmacotechnicallinearity),而不影响活性成分的溶解曲线和生物利用率。
[0020]本发明的进一步方面是提供制备口服给药的稳定固体剂型制剂的方法，所述制剂包含二氢吡啶钙通道拮抗剂以及具体地包含乐卡地平或其盐作为活性成分，因此提高了活性成分的生物利用率，在长时间段内稳定，并且提高了组合物的制药技术特性。
[0021]根据本发明的上述目的，提供了口服给药的药物组合物，其包括二氢吡啶钙通道拮抗剂以及具体地包括乐卡地平或其药学上可接受的盐、衍生物或多晶型作为活性成分，以及有效量的胶体二氧化硅如AeiOsiI，作为提高生物利用率的试剂。
[0022]根据本发明的另一实施方式，提供了制备口服给药固体剂型如片剂、胶囊剂和袋剂的方法，所述剂型包含二氢吡啶钙通道拮抗剂以及具体地包含乐卡地平或其药学上可接受的盐、衍生物或多晶型作为活性成分，所述方法包括:
[0023]-将总量的所述活性成分、一部分总量的增强生物利用率的胶体二氧化硅和任选的粘合剂溶解到水/EtOH溶剂中；
[0024]-向所形成的溶液中加入剩余部分的胶体二氧化硅和任选的赋形剂如稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂，并湿法制粒；
[0025]-将润湿剂溶解到小量水/EtOH溶剂中，并且与第一溶液捏合；
[0026]-干燥润湿的物质；
[0027]-筛分干燥的物质并且向筛分的混合物中加入总量的至少一种赋形剂如粘合剂、润湿剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂和/或助流剂，并且混合直至均匀；和
[0028]-将所得混合物通过压制成期望的片形式或者通过填充胶囊或袋，制成固体剂型。
[0029]本发明进一步优选的实施方式在从属权利要求2至11以及13至16中限定。
[0030]本发明的其它目的和优势鉴于下面详细的描述将变得对本领域技术人员来说显而易见。
【专利附图】

【附图说明】
[0031]图1和2显示根据本发明实施例1的组合物的平均血浆值。
[0032]图3和4显示根据本发明实施例3的组合物的平均血浆值。
[0033]图5、6和7显示根据本发明的无定形乐卡地平HCl (盐酸乐卡地平)、实施例3组合物的安慰剂、实施例3组合物的X-RD光谱。
[0034]图8显示无定形乐卡地平HCl的SEM。
[0035]图9显示根据本发明的无定形乐卡地平HCl和胶体二氧化硅的精细分散体的SEM。【具体实施方式】
[0036]为了本发明的目的，包括溶解性差的活性成分(二氢吡啶钙通道拮抗剂，如乐卡地平或其药学上可接受的盐)的药物组合物如果所述活性成分比其单独和/或在已知的药物组合物中降解得更少或更慢，被认为是“稳定的”。
[0037]如果包含在一种剂型中的活性成份(二氢吡啶钙通道拮抗剂，并且具体地乐卡地平或其药学上可接受的盐)当以一种剂型给药时从该剂型释放、吸收并且随后在血浆中达到比包含相同量的相同活性成分并且预期相同应用的市售产品高的浓度，那么该活性成分就是“生物利用率提高的”。
[0038]尽管药物组合物可以是各种形式，但是优选的固体形式是片剂、胶囊剂和袋剂。
[0039]已经出乎意料地发现，本发明的目的通过利用胶体二氧化硅例如Aerosil?以提高活性成分的生物利用率得以实现。
[0040]正如已经提及的，二氢吡啶钙通道拮抗剂如乐卡地平HCl具有非常差的溶解性，因此反映了活性物质差的生物利用率。
[0041]胶体二氧化硅是颗粒尺寸大约15nm的亚微观热解法二氧化硅。它是轻的、疏松的、浅蓝-白色的、没有气味的、没有味道的、非砂砾质的无定形粉末。胶体二氧化硅被广泛用在药物中。其小的颗粒尺寸和大的比表面积赋予其期望的流动特性，被利用以提高干粉末的流动特性。
[0042]当胶体二氧化硅根据本发明被混合在药物组合物中时，活性成分的无定形颗粒在胶体二氧化硅表面上的精细分散体形成，这形成单相体系。所述单相体系提高了活性成分的溶解性。
[0043] 活性成分(二氢吡啶钙通道拮抗剂如乐卡地平或其药学上可接受的盐、衍生物或多晶型)和适当量的胶体二氧化硅如Aerosil?被溶解在溶剂中，以形成精细分散液，并且随后粘合剂被混合。在该溶液中加入剩余部分的胶体二氧化硅和任选的赋形剂并且湿法制粒。在将润湿的物质干燥并且筛分干燥的物质后，然后加入任何任选的其它赋形剂。组合物然后被混合直至均匀。所得组合物然后可被压制。
[0044]而且，只要它们与该组合物的活性成分相容，任何赋形剂可被任选地加入到上述组合物中，以克服与这些物质差的流动特性和不利的制药技术特性相关的问题，并且提高药物的稳定性和药物产品的自身寿命，以及提供呈现优良生物利用率的产品。
[0045]本发明可应用在下列制剂中:片剂、囊片、袋剂或其它固体剂型，用于具有溶解性和生物利用率问题的活性成分的口服或舌下给药。
[0046]此外，利用合适量的相同组合物制备不同强度的剂型是可能的，因此限制了生产成本并且最小化了政府机关批准产品所需的临床研究的数目及因此的成本。
[0047]根据本发明的制剂的制备方法相比任何其它传统方法更简单且便宜。[0048]因此，在第一实施方式中，本发明提供药物组合物，其包括按重量计大约0.5%至30%的乐卡地平或其盐，以及按重量计大约3%至30%的胶体二氧化硅。乐卡地平或其盐与胶体二氧化硅的重量比优选地为10:1至1:60。
[0049]根据本发明的更优选的药物组合物包括按重量计大约3%至30%、更优选地5%至25%以及最优选地7%至20%的胶体二氧化硅，如Aerosil?。
[0050]如果存在的话，粘合剂将一般以按重量计上至大约15%的量存在，并且如果存在的话，润湿剂将一般以按重量计上至大约5%的量存在。
[0051]优选的药物组合物为口服或舌下给药的固体剂型形式，如片剂、胶囊剂、囊片、含
锭(troche)、锭剂(pastille)、丸剂、糖锭(lozenge)和类似形式-所有形状和尺寸、包
衣或未包衣的。
[0052]除非另外指明，本文所述的所有百分数都是基于总组合物重量的重量百分数。
[0053]本发明的另一实施方式是利用湿法制粒方法制备口服给药的固体剂型，如片剂、胶囊剂和袋剂，其包含乐卡地平或其盐、衍生物或多晶型。所述湿法制粒方法包括:
[0054]-将作为活性成分的总量的二氢吡啶钙通道拮抗剂以及具体地乐卡地平或其药学上可接受的盐、一部分总量的增强生物利用率的胶体二氧化硅和任选的粘合剂溶解到水/EtOH溶剂中；
[0055]-向所形成的溶液中加入剩余部分的胶体二氧化硅和任选的赋形剂如稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂，并湿法制粒；
[0056]-将润湿剂溶解到小量水/EtOH溶剂中并且与第一溶液捏合；
[0057]-干燥润湿的物质；
[0058]-筛分干燥的物质并且向筛分的混合物中加入总量的至少一种任选的赋形剂如粘合剂、润湿剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂和/或助流剂，并且混合直至均匀；和
[0059]-将所得混合物通过压制成期望的片剂形式或者通过填充胶囊或袋制成固体剂型。
[0060]本发明的药物组合物也可包含一种或多种选自各种赋形剂的其它制剂成分。根据本发明的期望特性，任何数目的成分可以基于它们在制备固体剂型组合物中已知的用途单独或组合地进行选择。[0061]这种成分包括但不限于稀释剂、粘合剂、压制助剂、崩解剂、表面活性剂、润湿剂、抗氧化剂、助流剂、润滑剂、香料、去水剂(water scavenger)、着色剂、甜味剂、包衣剂和防腐剂。
[0062]任选的赋形剂必须与二氢吡啶钙通道拮抗剂或其盐相容，以便它在组合物中不干扰。
[0063]稀释剂可以是例如碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、微晶硅化纤维素、粉末状纤维素、dextrate、葡萄糖、果糖、乳糖醇、无水乳糖、乳糖一水合物、乳糖二水合物、乳糖三水合物、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、滑石、木糖醇、麦芽糖、麦芽糖糊精、麦芽糖醇。
[0064]举例来说，粘合剂可以是阿拉伯胶浆、褐藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、粉末状纤维素、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚葡萄糖、聚环氧乙烷、聚维酮、藻酸钠、淀粉糊、预胶化淀粉、蔗糖。
[0065]举例来说，崩解剂可以是褐藻酸、二氧化碳、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、粉末状纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、多库酯钠、瓜尔胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素、波尔阿克里林钾、泊洛沙姆、聚维酮、藻酸钠、甘氨酸碳酸钠、十二烷基硫酸钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉。 [0066]润湿剂可以是聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物和嵌段共聚物，可作为Pluronic?或Poloxamer?购得；乙氧基化胆固醇，可作为Solulan?购得；维生素衍生物，例如维生素E衍生物，如生育酚聚丁二醇琥珀酸酯(TPGS);十二烷基硫酸钠或月桂基硫酸钠；胆汁酸或其盐，例如胆汁酸、乙二醇酸或盐。
[0067]举例来说，助流剂可以是硅酸钙、粉末状纤维素、淀粉、滑石、胶体二氧化硅。
[0068]润滑剂可以是如聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠、淀粉、滑石。
[0069]下列实施例例证了根据本发明的优选实施方式，而不限制本发明的范围或精神。
[0070]实施例
[0071]实施例1:20mg乐卡地平的片剂(组合物I)
【权利要求】
1.一种口服给药的药物组合物，其包括作为活性成分的无定形状态的二氢吡啶钙通道拮抗剂乐卡地平或其药学上可接受的盐，按重量计5%至25%量的提高生物利用率和/或提高溶解性的胶体二氧化硅，和一定量的有助于活性成分在胶体二氧化硅表面上均匀分布的作为粘合剂的聚乙烯吡咯烷酮。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中二氢吡啶钙通道拮抗剂乐卡地平或其药学上可接受的盐、衍生物和多晶型与胶体二氧化硅的重量比优选地为10/1至1/60。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中它包括按重量计5%至10%的二氢吡啶钙通道拮抗剂乐卡地平或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1的药物组合物，其中它包括按重量计7%至20%的胶体二氧化硅。
5.根据任何前述权利要求的药物组合物，其中它还包括粘合剂聚乙烯吡咯烷酮。
6.根据任何前述权利要求的药物组合物，其中它还包括至少一种任选的赋形剂，其选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。
7.根据任何前述权利要求的药物组合物，其中所述组合物是固体剂型，如片剂、胶囊剂或袋剂，其包括活性成分乐卡地平或其药学上可接受的盐、衍生物和多晶型。
8.一种制备口服给药的固体剂型如片剂、胶囊剂或袋剂的方法，所述剂型包含作为活性成分的无定形状态的二氢吡啶钙通道拮抗剂乐卡地平或其药学上可接受的盐，按重量计5%至25%量的提高生物利用率和/或提高溶解性的胶体二氧化硅，所述方法包括: -将总量的所述活性成分、一部分总量的所述胶体二氧化硅和粘合剂溶解到水/EtOH溶剂中； -向所形成的溶液中加入剩余部分的胶体二氧化硅和为聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂，以及任选的一种或多种赋形剂如稀释剂、另外的粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂，并且湿法制粒; -将润湿剂溶解到小量水/EtOH溶剂中并且与第一溶液捏合； -干燥润湿的物质； -筛分干燥的物质并且向筛分的混合物中加入总量的任何任选的赋形剂如粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂和/或助流剂，并且混合直至均匀；和 -将所得混合物通过压制成期望的片形式或者通过填充胶囊或袋，制成固体剂型。
【文档编号】A61P9/12GK103893765SQ201410092837
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2007年7月23日 优先权日:2007年7月23日
【发明者】E·卡拉瓦斯, E·库特瑞斯, I·库特瑞, E·斯塔萨奇 申请人:法尔玛赞公司