专利名称：一种含有oxt拮抗剂药物的生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有οχτ拮抗剂药物的生产工艺，尤其涉及阿托西班的一种固相 合成法及其冻干粉针剂制剂工艺。
背景技术：
阿托西班是一种催产素类似物，为人工合成的环状多肽，是子宫内及蜕膜、胎膜上 受体的催产素竞争性拮抗剂，在临床上使用其醋酸盐治疗早产。阿托西班可剂量相关性地 抑制宫缩，并使环状肽催产素介导的前列腺素分泌减少，达到保胎的目的。早产是围生儿死亡率和发病率的一个最重要原因，不包括致命的先天畸形。它是 75%围产期死亡和50%儿童期神经失能的原因。最好的宫缩抑制剂应该是，对母亲和胎儿 来说是安全的，能延长妊娠以使有足够的时间显著地降低早产，使胎儿成熟，从而减少围生 儿死亡率和发病率。然而，目前宫缩抑制剂不符合这些要求。它们已被证明能显著地延迟分 娩长达48小时，有助于肺糖皮质激素诱导成熟，但它们并没有使早产率显著性地降低。此 外，他们有常见的副作用，导致母亲和胎儿的发病率和退出率很高，尤其是激动剂(第 一线药物)。阿托西班是妇产科药物中的一种突破产品，它是一种特定的催产素受体拮抗剂， 用于推迟不足月分娩。在过去的几年，许多临床试验已经评估其疗效和安全性。阿托西班 能快速地抑制宫缩，延长妊娠，而对母亲，胎儿和婴儿没有不良影响。因此阿托西班在临床 上有很好的应用前景，具有很高的开发价值。阿托西班的结构如下
权利要求
1.一种固相合成阿托西班的方法，包括以下步骤1)以氨基树脂为载体，脱保护；2)将Fmoc-Gly-OH的羧基与树脂的氨基相连，得到Fmoc-Gly-氨基树脂；3)依次固相合成序列剩余保护氨基酸；4)脱掉半胱氨酸和巯基丙酸的侧链保护基；5)用碘进行固相环化；6)切割，得到阿托西班粗肽；7)精制，得到阿托西班纯品。
2.权利要求1所述的方法，其氨基树脂为RinkAmide MBHA树脂，树脂替代度为0. 8 1. 2mmol/g ；其保护氨基酸分别是 Fmoc-Gly，Fmoc-Orn (Boc)，Fmoc-Pro, Fmoc-Cys (Trt)， Fmoc-Asn (Trt)，Fmoc-Thr (tBu)，Fmoc-Ile, Fmoc-D-Tyr (Et)，Mpa (Trt) -OH ；其缩合试剂为 TBTU/HOBt/DIEA ；其保护氨基酸以及缩合试剂的投料量是2 5倍当量。
3.权利要求1所述的方法，其接氨基酸过程中的每一步都经KaiserTest，颜色呈阴性 则依次接保护氨基酸。
4.权利要求1所述的方法，其脱除半胱氨酸和巯基内酸的侧链保护基的试剂是 TFA/DCM。
5.权利要求1所述的方法，其环化试剂是12，溶剂为DMF。
6.权利要求1所述的方法，其裂解试剂是按TFA EDT water = 95 2. 5 2. 5的 体积比配制而成。
7.权利要求1所述的方法，其阿托西班纯品是粗肽经反相高效液相色谱法分离纯化而 得，其色谱条件为色谱柱Φ 15cm色谱柱填充剂十八烷基硅烷键合硅胶(C18) IOym上样量彡30g目的肽/次检测波长230nm流速400ml/min流动相A :0. 3%醋酸水溶液；B 乙腈色谱条件梯度程序见下表。
8.一种阿托西班冻干粉针剂，其特征在于所述制剂由主药阿托西班、赋形剂、pH调节 剂与注射用水组成；其主药阿托西班的浓度优选0. l-75mg/ml。
9.权利要求8所述制剂，其赋形剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、氯化钠、山梨醇；优选1-10% w/v甘露醇和1-10% w/v乳糖。
10.权利要求8所述制剂，其PH值调节剂选自盐酸、冰醋酸、硫酸、乳酸、苹果酸、枸橼 酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠等，调节pH为3. 0至6. 5之间；优选用 lmol/L 盐酸调 pH 为 3. 5-5. 5。
全文摘要
本发明涉及以阿托西班为主药的一种治疗早产药物的生产工艺，包括合成以及制剂工艺。其固相合成的技术方案包括如下步骤1)以氨基树脂为载体，脱保护；2)将Fmoc-Gly-OH的羧基与树脂的氨基相连，得到Fmoc-Gly-氨基树脂；3)依次固相合成序列剩余保护氨基酸；4)脱除半胱氨酸和巯基丙酸的侧链保护基；5)用碘进行固相环化；6)切割，得到阿托西班粗肽；7)精制，得到阿托西班纯品。该工艺具有反应操作简单、后处理容易、收率高、成本低等特点。本发明同时公开了一种阿托西班冻干粉针剂，其主要原料组成为主药阿托西班，赋形剂，pH值调节剂和注射用水。该粉针剂具有分散度高，稳定性好等优点。
文档编号C07K7/16GK102146121SQ20101055221
公开日2011年8月10日 申请日期2010年11月19日 优先权日2010年11月19日
发明者姚志勇, 支钦, 李新宇 申请人:深圳市健元医药科技有限公司