专利名称：一种药物的生产方法
技术领域：
本发明涉及一种药物的生产方法，具体讲是药物非那雄胺的生产方法，属于药物领域。
非那雄胺，化学名称为N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-酰胺，分子式C23H36N2O2，分子量372.55，结构式如下 是一种5α-还原酶抑制剂。用于治疗良性前列腺增生(BPH)，症状严重或轻微的良性前列腺增生患者均适用，对严重症状分的改善接近手术效果。能够降低DHT水平，缩小前列腺体积，增加尿速，同时又不与雄激素结合，不降低血清中睾酮水平，因而副作用较小。已知的非那雄胺的生产工艺包括以孕烯醇酮为起始原料，经过十步反应而得到。其主要的合成路线如下 但是上述已知工艺的存在一定缺陷，主要表现在1、工艺路线太长，使得生产操作繁杂，并且不利于工艺总收率的提高；2、该工艺路线中化合物(6)的粗品为油状物，难以结晶，使下一步反应难以投料若精制以后投料，则损失很大，收率较低；3、该工艺路线中化合物(8)的合成是通过PtO2催化氢化而得到，因为催化剂颗粒较小，导致化合物(8)的分离纯化变得困难；4、该工艺路线中，最终产物的后处理方法只是一般的重结晶，并不能保证非那雄胺的纯度达到要求。
为了克服上述缺陷，发明人经过大量实验研究，发明了一种新的生产工艺，用于生产非那雄胺。
因此，本发明目的是提供一种生产非那雄胺的新工艺。
如附图
所示，本发明生产非那雄胺的技术方案是以4-孕甾烯-3,20-二酮(黄体酮)为原料，在溴、氢氧化钠、二氧六环和浓盐酸存在下，进行羧酸化反应，经浓缩、析晶和抽滤，得淡黄色晶体；该晶体在草酰氯、叔丁胺、无水甲苯存在下，进行酰胺化反应，以盐酸水溶液萃取，弃去水相，浓缩、析晶和抽滤，得淡黄色晶体；该晶体在叔丁胺和高碘酸钠存在下，进行氧化开环反应，经浓缩、析晶和抽滤，得白色晶体；该晶体在乙二醇和氨气存在下，进行插胺合环反应，经浓缩、析晶和抽滤，得白色晶体；该晶体在二氧化铂、醋酸和高氯酸存在下，进行催化氢化反应，过滤，滤液浓缩至干，重结晶，析晶和抽滤，得白色晶体；该晶体在苯亚硒酸酐和氯苯存在下，进行脱氢反应，以饱和碳酸氢钠水溶液萃取，弃去水相，以无水硫酸钠干燥，浓缩和重结晶，在经柱层析，浓缩、析晶和抽滤，得到白色晶体，即为标的物非那雄胺。
以化学结构式描述本发明的生产新工艺合成路线如下
结合上述合成路线对合成的实验操作步骤作如下描述1)3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸(Ⅱ)的制备①氢氧化钠35.0g(0.876mol)溶于300ml水中，冷却至-15℃，缓慢滴加溴36.0g(11.52ml,0.225mol)，滴毕，将二氧六环200ml缓慢加入。滴加过程中，保持反应体系温度不超过-15℃。
②将黄体酮21.0g(0.066mol)溶于780ml二氧六环和240ml水中，冰水浴冷却使其内温低于25℃。
③将步骤①的反应混合物缓慢滴入步骤②的反应混合物中，保持温度低于25℃，反应5小时。加入10％亚硫酸钠水溶液90ml，加热回流15分钟，放至室温后，用22ml浓盐酸酸化反应液到PH≈6。减压蒸去溶剂，适量体积的残留液放置过夜，抽滤即得Ⅱ，淡黄色粉末状结晶15.9g,mp.223-228℃，摩尔收率为75.24％。
2)N-叔丁基-3-羰基-4-雄甾烯-17β-酰胺(Ⅲ)的制备将3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸(Ⅱ)10.0g(0.0316mol)溶入100ml无水甲苯中，冷却至10℃，缓慢滴入草酰氯4.0ml(0.0461mol)，滴毕，室温下反应1小时。缓慢滴加叔丁胺无水甲苯溶液(叔丁胺/无水甲苯=18.4ml/18.4ml)0.173mol，控制内温低于20℃。滴毕，撤去冰水浴室温下搅拌反应1小时。用6N盐酸140ml萃取反应液，水层继续用50ml甲苯分次萃取至有机层无色。合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至适量体积，低温放置过夜，抽滤，烘干，得淡黄色结晶8.85g,mp214-218℃，摩尔收率为75.4％。
3)N-叔丁基-5-羰基-17β-氨甲酰基-A-失碳-3,5-开裂-雄甾-3-羧酸(Ⅳ)的制备①将N-叔丁基-3-羰基-4-雄甾烯-17β-酰胺(Ⅲ)6.0g(0.0162mol)加入到90ml叔丁醇中，搅拌下加入无水碳酸钠水溶液(无水硫酸钠/水=6.0g(0.0566mol)/18ml，升温至反应瓶内温85℃。
②将NaIO424.0g(0.104mol)溶于100ml水中，并预热至80℃。
③将②的混合溶液缓慢滴加至①的反应物中，滴毕，保温反应30分钟。
将反应混合液冷却至20℃后抽滤，滤饼用少量叔丁醇洗涤。滤液和洗涤液减压浓缩至适量体积，冰水浴冷却下，用6N盐酸调至PH≈2，静置，析晶，抽滤，干燥，得白色粉末结晶6.04g,mp:112-115℃，摩尔收率为95.5％。
4)N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-酰胺(Ⅴ)的制备乙二醇25.6ml，冰水浴冷却至0-5℃，通入氨气1.73g，加入化合物Ⅳ5.11g，缓慢升温至80℃，保温搅拌反应30分钟。冷却至室温，加入水51ml搅拌均匀，抽滤，滤饼水洗至中性，干燥，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状晶体4.12g,mp290-293℃，摩尔收率为84.7％。
5)N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-酰胺(Ⅵ)的制备将冰醋酸25ml，二氧化铂0.482g(2.12mmol)，加入到化合物Ⅴ4.82g(0.0129mol)中，抽去空气，通入氢气，升温至80℃进行常压催化氢化反应8小时。滤去催化剂，减压蒸去冰醋酸，固体用水洗涤，抽滤干燥，乙酸乙酯重结晶得白色粉末固体2.69g,mp270-273℃，摩尔收率为55.6％。6)N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-酰胺(Finasteride)(Ⅶ)的合成将化合物Ⅵ2.08g(5.55mmol)、苯亚硒酸酐2.70g(7.50mmol)加入到60ml氯苯中，升温至190℃后保温反应10小时。冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液依次洗涤反应混合物，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩至约5ml，柱层析分离得粗品，乙酸乙酯重结晶得白色晶体0.943g,mp254-256℃，摩尔收率为47.40％。总收率以起始原料黄体酮计，总收率为12.1％。
本专利申请工艺的优点主要有1、申请本专利的工艺路线总共只有六步，比已知路线要短的多，使得生产操作更为简单，并且在工业生产中有利于减少设备和其他资源的投入，降低成本；2、本工艺路线中，先进行酰胺化反应，再进行氧化开环反应，避免了已知工艺中化合物(6)的生成，使得开环物的后处理简便，并且方便于下一步的投料；3、本工艺路线中，催化氢化使用的催化剂为Pd/C，它克服了已知工艺中使用PtO2催化剂带来的氢化物难以纯化的不足，催化氢化的收率也不低于用PtO2作为催化剂的氢化反应的收率，并且反应时间比已知工艺更短；4、本工艺路线中，第六步即最后一步反应完毕以后，非那雄胺由柱层析分离方法得到，因此非那雄胺的纯度可以得到保证。
实验过程当中的三废处理方法为1)有机废料甲苯、吡啶、石油醚、丙酮、乙二醇、二氧六环、叔丁醇、乙醇、甲醇、醋酸、乙酸乙酯、氯苯、二甲基甲酰胺、氯仿处理方法采用蒸馏、分馏等方法回收有机溶剂。
2)无机废料NaOH、NaCl、KOH、Na2SO3、NaSO4、Na3CO3、KmnO4、NaZO4、PtO2。
3)处理方法PtO2采取消毒回收利用的方法。
其它盐类多溶于废水中，采取浓缩、析晶的方法回收固体成分。
其它废水送废水站处理后排放。
附图是有关本发明申请生产小试工艺的流程图。
现结合附图对本发明申请的详细实施方案作一描述。
实施例第一步按照表一选取原料。
本实验所使用的化学原料的规格标准如下表所述
表一化学原料的规格标准
第二步按照如下步骤操作1)3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸(Ⅱ)的制备①氢氧化钠35.0g(0.876mol)溶于300ml水中，冷却至-15℃，缓慢滴加溴36.0g(11.52ml,0.225mol)，滴毕，将二氧六环200ml缓慢加入。滴加过程中，保持反应体系温度不超过-15℃。
②将黄体酮21.0g(0.066mol)溶于780ml二氧六环和240ml水中，冰水浴冷却使其内温低于25℃。
③将步骤①的反应混合物缓慢滴入步骤②的反应混合物中，保持温度低于25℃，反应5小时。加入10％亚硫酸钠水溶液90ml，加热回流15分钟，放至室温后，用22ml浓盐酸酸化反应液到PH≈6。减压蒸去溶剂，适量体积的残留液放置过夜，抽滤即得Ⅱ，淡黄色粉末状结晶15.9g，mp.223-228℃，摩尔收率为75.24％。
2)N-叔丁基-3-羰基-4-雄甾烯-17β-酰胺(Ⅲ)的制备3)将3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸(Ⅱ)10.0g(0.0316mol)溶入100ml无水甲苯中，冷却至10℃，缓慢滴入草酰氯4.0ml(0.0461mol)，滴毕，室温下反应1小时。缓慢滴加叔丁胺无水甲苯溶液(叔丁胺/无水甲苯=18.4ml/18.4ml)0.173mol，控制内温低于20℃。滴毕，撤去冰水浴室温下搅拌反应1小时。用6N盐酸140ml萃取反应液，水层继续用50ml甲苯分次萃取至有机层无色。合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至适量体积，低温放置过夜，抽滤，烘干，得淡黄色结晶8.85g,mp214-218℃，摩尔收率为75.4％。
3)N-叔丁基-5-羰基-17β-氨甲酰基-A-失碳-3,5-开裂-雄甾-3-羧酸(Ⅳ)的制备①将N-叔丁基-3-羰基-4-雄甾烯-17β-酰胺(Ⅲ)6.0g(0.0162mol)加入到90ml叔丁醇中，搅拌下加入无水碳酸钠水溶液(无水硫酸钠/水=6.0g(0.0566mol)/18ml，升温至反应瓶内温85℃。
②将NaIO424.0g(0.104mol)溶于100ml水中，并预热至80℃。
③将②的混合溶液缓慢滴加至①的反应物中，滴毕，保温反应30分钟。
将反应混合液冷却至20℃后抽滤，滤饼用少量叔丁醇洗涤。滤液和洗涤液减压浓缩至适量体积，冰水浴冷却下，用6N盐酸调至PH≈2，静置，析晶，抽滤，干燥，得白色粉末结晶6.04g,mp:112-115℃，摩尔收率为95.5％。
4)N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-酰胺(Ⅴ)的制备乙二醇25.6ml，冰水浴冷却至0-5℃，通入氨气1.73g，加入化合物Ⅳ5.11g，缓慢升温至80℃，保温搅拌反应30分钟。冷却至室温，加入水51ml搅拌均匀，抽滤，滤饼水洗至中性，干燥，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状晶体4.12g,mp290-293℃，摩尔收率为84.7％。
5)N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-酰胺(Ⅵ)的制备将冰醋酸25ml，二氧化铂0.482g(2.12mmol)，加入到化合物Ⅴ4.82g(0.0129mol)中，抽去空气，通入氢气，升温至80℃进行常压催化氢化反应8小时。滤去催化剂，减压蒸去冰醋酸，固体用水洗涤，抽滤干燥，乙酸乙酯重结晶得白色粉末固体2.69g,mp270-273℃，摩尔收率为55.6％。6)N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-酰胺(Finasteride)(Ⅶ)的合成将化合物Ⅵ2.08g(5.55mmol)、苯亚硒酸酐2.70g(7.50mmol)加入到60ml氯苯中，升温至190℃后保温反应10小时。冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液依次洗涤反应混合物，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩至约5ml，柱层析分离得粗品，乙酸乙酯重结晶得白色晶体0.943g,mp254-256℃，摩尔收率为47.40％。
权利要求
1.一种药物非那雄胺的生产方法，其特征在于该方法是以4-孕甾烯-3,20-二酮为原料，经过羧酸化反应，酰胺化反应，氧化开环反应，插胺合环反应，催化氢化反应，和脱氢反应，产物以饱和碳酸氢钠水溶液萃取，弃去水相，干燥，浓缩和重结晶，再经柱层析，浓缩、析晶和抽滤，得到白色晶体物非那雄胺。
2.根据权利要求1所说的生产方法，其特征在于所说的羧酸化反应是以4-孕甾烯-3,20-二酮为原料，在溴、氢氧化钠、二氧六环和浓盐酸存在下，进行羧酸化反应，经浓缩、析晶和抽滤，得淡黄色晶体。
3.根据权利要求1所说的生产方法，其特征在于所说的酰胺化反应是指经羧酸化反应所得晶体在草酰氯、叔丁胺、无水甲苯存在下，进行酰胺化反应，以盐酸水溶液萃取，弃去水相，浓缩、析晶和抽滤，得淡黄色晶体。
4.根据权利要求1所说的生产方法，其特征在于所说的氧化开环反应是指酰胺化反应所得晶体在叔丁胺和高碘酸钠存在下，进行氧化开环反应，经浓缩、析晶和抽滤，得白色晶体。
5.根据权利要求1所说的生产方法，其特征在于所说的插胺合环反应是指氧化开环反应所得晶体在乙二醇和氨气存在下，进行插胺合环反应，经浓缩、析晶和抽滤，得白色晶体。
6.根据权利要求1所说的生产方法，其特征在于所说的催化氢化反应是指插胺合环反应过程所得晶体在二氧化铂、醋酸和高氯酸存在下，进行催化氢化反应，过滤，滤液浓缩至于，重结晶，析晶和抽滤，得白色晶体。
7.根据权利要求1所说的生产方法，其特征在于所说的脱氢反应是指催化氢化反应过程所得晶体在苯亚硒酸酐和氯苯存在下，进行脱氢反应。
8.一种生产非那雄胺的新工艺，其特征在于该工艺步骤包括1)3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸(Ⅱ)的制备①氢氧化钠35.0g(0.876mol)溶于300ml水中，冷却至-15℃，缓慢滴加溴36.0g(11.52ml,0.225mol)，滴毕，将二氧六环200ml缓慢加入。滴加过程中，保持反应体系温度不超过-15℃；②将黄体酮21.0g(0.066mol)溶于780ml二氧六环和240ml水中，冰水浴冷却使其内温低于25℃；③将步骤①的反应混合物缓慢滴入步骤②的反应混合物中，保持温度低于25℃，反应5小时。加入10％亚硫酸钠水溶液90ml，加热回流15分钟，放至室温后，用22ml浓盐酸酸化反应液到PH≈6。减压蒸去溶剂，适量体积的残留液放置过夜，抽滤即得Ⅱ，淡黄色粉末状结晶15.9g,mp.223-228℃，摩尔收率为75.24％；2)N-叔丁基-3-羰基-4-雄甾烯-17β-酰胺(Ⅲ)的制备将3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸(Ⅱ)10.0g(0.0316mol)溶入100ml无水甲苯中，冷却至10℃，缓慢滴入草酰氯4.0ml(0.0461mol)，滴毕，室温下反应1小时，缓慢滴加叔丁胺无水甲苯溶液(叔丁胺/无水甲苯=18.4ml/18.4ml)0.173mol，控制内温低于20℃，滴毕，撤去冰水浴室温下搅拌反应1小时，用6N盐酸140ml萃取反应液，水层继续用50ml甲苯分次萃取至有机层无色。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至适量体积，低温放置过夜，抽滤，烘干，得淡黄色结晶8.85g,mp214-218℃，摩尔收率为75.4％；3)N-叔丁基-5-羰基-17β-氨甲酰基-A-失碳-3,5-开裂-雄甾-3-羧酸(Ⅳ)的制备①将N-叔丁基-3-羰基-4-雄甾烯-17β-酰胺(Ⅲ)6.0g(0.0162mol)加入到90ml叔丁醇中，搅拌下加入无水碳酸钠水溶液(无水硫酸钠/水=6.0g(0.0566mol)/18ml，升温至反应瓶内温85℃；②将NaIO424.0g(0.104mol)溶于100ml水中，并预热至80℃；③将②的混合溶液缓慢滴加至①的反应物中，滴毕，保温反应30分钟，将反应混合液冷却至20℃后抽滤，滤饼用少量叔丁醇洗涤，滤液和洗涤液减压浓缩至适量体积，冰水浴冷却下，用6N盐酸调至PH≈2，静置，析晶，抽滤，干燥，得白色粉末结晶6.04g,mp:112-115℃，摩尔收率为95.5％；4)N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-酰胺(Ⅴ)的制备乙二醇25.6ml，冰水浴冷却至0-5℃，通入氨气1.73g，加入化合物Ⅳ5.11g，缓慢升温至80℃，保温搅拌反应30分钟，冷却至室温，加入水51ml搅拌均匀，抽滤，滤饼水洗至中性，干燥，乙酸乙酯重结晶得白色粉末状晶体4.12g,mp 290-293℃，摩尔收率为84.7％；5)N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-酰胺(Ⅵ)的制备将冰醋酸25ml，二氧化铂0.482g(2.12mmol)，加入到化合物Ⅴ4.82g(0.0129mol)中，抽去空气，通入氢气，升温至80℃进行常压催化氢化反应8小时，滤去催化剂，减压蒸去冰醋酸，固体用水洗涤，抽滤干燥，乙酸乙酯重结晶得白色粉末固体2.69g,mp270-273℃，摩尔收率为55.6％；6)N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-酰胺(Finasteride)(Ⅶ)的合成将化合物Ⅵ2.08g(5.55mmol)、苯亚硒酸酐2.70g(7.50mmol)加入到60ml氯苯中，升温至190℃后保温反应10小时，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液依次洗涤反应混合物，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩至约5ml，柱层析分离得粗品，乙酸乙酯重结晶得白色晶体0.943g,mp254-256℃，摩尔收率为47.40％。
9.一种生产非那雄胺的新工艺，其特征在于该工艺步骤的合成路线为
全文摘要
本发明公开了一种生产非那雄胺的新工艺,该工艺以4－孕甾烯－3,20－二酮(黄体酮)为原料,经过羧酸化反应,酰胺化反应,氧化开环反应,插胺合环反应,催化氢化反应,和脱氢反应,产物以饱和碳酸氢钠水溶液萃取,弃去水相,以无水硫酸钠干燥,浓缩和重结晶,在经柱层析,浓缩、析晶和抽滤,得到白色晶体,即为标的物非那雄胺。该工艺具有成本低,收率和纯度高等优点。
文档编号C07J3/00GK1306005SQ0110193
公开日2001年8月1日 申请日期2001年1月18日 优先权日2001年1月18日
发明者向华, 曾禹, 肖华英, 梁惠芬 申请人:湖南正清制药集团股份有限公司