一种托法替尼的制备方法
【专利摘要】托法替尼3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈的制备方法以溴苄为原料，经过成吡啶鎓盐，再经还原、选择性氧化、烷基化、脱保护及酰化反应，得到式Ⅰ化合物3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈。
【专利说明】一种托法替尼的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基)氨基]哌唳-1-基}-3-氧代丙腈(托法替尼,Tofacitinib)的制备方法,属于药物制备的【技术领域】。
【背景技术】
[0002]3- {(3R, 4R) _4_甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)氨基]哌唳-1-基} -3-氧代丙腈枸橼酸盐(托法替尼,Tofacitinib,商品名:Xel janz),其结构式如式I所示，是美国辉瑞公司(Pfizer)研发的一种Janus激酶(JAKs)抑制剂。美国食品药品管理局(FDA)于2012年11月6日，批准枸橼酸托法替尼(Xel janz)上市，用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎(RA)成人患者的治疗，是一种新型口服JAK抑制剂。
[0003]
【权利要求】
1.一种3-K3R，4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶 _1_基} _3_氧代丙臆的制备方法，其特征在于该制备方法为: 1.)以溴苄为原料，与吡啶反应形成吡啶鎗盐，再经硼氢化钠还原得到1-苄基-4-甲基-1，2，3,6-四氢吡啶，其中溴苄与还原剂硼氢化钠的摩尔比在1:1.1~1:2.0之间，优选.1:1.3,反应的温度为0-20°C，更适宜在(TC或其附近。 2.)选择性氧化1-苄基-4-甲基_1，2，3，6-四氢吡啶得到(3R，4R)-4-甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶醇。 3.) (3R, 4R)-4-甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶醇与N-甲基-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-胺经烷基化反应得到N-甲基-N- ((3R, 4R) -4-甲基-1-苯基甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺，其中N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺与(3R，4R) -4-甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶醇的摩尔比在1:1~1:2.0之间，优选1:1，反应的温度为.0-100°C，更适宜在100°C或其附近。 4.) N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺与(3R, 4R)~4~甲基-1-(苯基甲基)-3_哌啶醇在氢或氢源以及氢氧化钯催化剂的存在下脱苄基保护基得到N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)_7H_吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺，反应温度范围为.10-50°C，更适宜在20°C或其附近。 5.) N-甲基-N- ((3R, 4R) -4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺与氰基乙酰氯进行酰化反应，得到式I化合物3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3_氧代丙腈，其中N-甲基-N-((3R，4R)_4_甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺与氰基乙酰氯的摩尔比在1:1~1:3.0之间，优选1:2，反应的温度为0-80°C，更适宜在20°C或其附近。
2.根据权利要求1所述的3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基} -3-氧代丙腈的制备方法，其特征在于选择性氧化1-苄基-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶得到高纯度的单一构型的(3R，4R)-4-甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶醇(de≥98%)，其中1-苄基-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶与氧化剂过硫酸氢钾复合盐的摩尔比在1:1~1:4.0之间，优选1: 3，反应的温度为0-20°C，更适宜在0°C或其附近。
【文档编号】C07D487/04GK103819474SQ201310537835
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2013年11月4日 优先权日:2013年11月4日
【发明者】邓泽平, 蒋江平, 陈芳军 申请人:湖南华腾制药有限公司