一种伊马替尼的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种伊马替尼(I)的制备方法，具体是将6-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-1,3-苯二胺的反应底物(II)或其盐在惰性溶剂中，与对卤代甲基苯甲酰卤在碱存在的条件下反应后，不需要进行任何的中间体分离和纯化处理，直接与1-甲基哌嗪进行原位反应，继而得到伊马替尼(I)的目标化合物。
【专利说明】一种伊马替尼的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成领域，具体地涉及通用名称:伊马替尼，其化学名称为4-[(4-甲基-1 一哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酸胺(4_[ (4-methylpiperazin-l-yl)methyl] -N- (4-methyl-3- {[4- (pyridin-3-yl) pyrimidin-2-yl] amino} phenyl) benzamide)的制备方法。
【背景技术】
[0002]伊马替尼甲磺酸盐(Imatinib mesylate)是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，由瑞士诺华(Novartis)公司研发，用于治疗费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。
[0003]伊马替尼甲磺酸盐于2001年5月在美国上市，同年11月在欧洲上市，并于2002年4月在经国家食品药品监督管理局批准正式在中国上市，其商品名称为“格列卫”，它是目前治疗慢性髓性白血病(CML)的一线用药。
[0004]伊马替尼为下式的4-[(4_甲基-1 一哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶
基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺⑴:
[0005]
【权利要求】
1.ー种伊马替尼的制备方法，其特征在于，由反应底物(II)或其盐与对氯甲基苯甲酰氯(VI)在惰性溶剂中且在碱作用下，在适当温度下、反应适当时间后，不需要分离处理所得中间体，直接与1-甲基哌嗪原位反应，继而得到伊马替尼(I)的目标化合物；化学反应见以下表达式:
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述卤代甲基苯甲酰卤(VI)的化学式中的取代基X，Y各自独立地选自溴或氯，优选X，Y各自独立为氯。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自无机碱、有机碱或其混合。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、三こ胺、三甲胺、N，N- 二异丙基乙基胺、DABC0、其它叔胺中的ー种或多种；优选碳 酸钠或碳酸钾；更优选碳酸钾。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在干，所述惰性溶剂选自四氢呋喃、こ臆、1，4- 二氧六环、甲苯、こ醚、丙酮、N，N- 二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿及类似溶剂中的ー种或多种。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱与反应底物(II)的摩尔比为2:1-8:1 ;优选 2:1—4:1。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述适当温度为15至50°C;优选室温。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述适当时间以薄层层析板和高效液相监控反应底物(II)消失为准。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在干，对氯甲基苯甲酰氯与所述反应底物(II)的摩尔比为1:1 — 5:1 ;优选1:1 — 2:1。
10.如权利要求2所述的制备方法，其特征在干，1-甲基哌嗪与反应底物(II)的摩尔比为 10:1 — 2:1 ;更优选 5:1 - 3:1。
【文档编号】C07D401/04GK103588754SQ201310537824
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2013年11月4日 优先权日:2013年11月4日
【发明者】赵长阔, 李晓飞, 王先恒 申请人:遵义医学院