一种枸橼酸托法替布的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种枸橼酸托法替布的制备方法。
【背景技术】
[0002] 枸橼酸托法替布，其结构式如I所示，是美国辉瑞公司研发的一种Janus激酶 (JASK)抑制剂。美国食品药品管理局于2012年11月6日，批准枸橼酸托法替布上市，用于 对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的治 疗，是一种新型口服JAK抑制剂。
[0003] 结构式：
[0004]
【发明内容】
[0005]
[0006] 本发明方法包括如下顺序的步骤：
[0007] (1) 2,4-二羟基吡咯并嘧啶的制备
[0008] 将4-氨基尿嘧啶和无水醋酸钠加入到水中（摩尔比1 : 3~1 : 5)，加热至60~ 80°C，缓慢加入40 % 2-氯乙醛的水溶液，搅拌反应4~6小时，冷却至室温，过滤，固体用水 洗涤，减压干燥，得2,4-二羟基吡咯并嘧啶。
[0009] 本发明特征在于，4-氨基尿嘧啶在醋酸钠的催化下和2-氯乙醛反应，生成吡咯并 喃啶环。
[0010] (2) 2,4-二氯吡咯并嘧啶的合成
[0011] 本发明特征在于，4-氨基尿嘧啶在醋酸钠的催化下和2-氯乙醛反应，生成吡咯并 喃啶环。
[0012] 将2,4_二羟基吡咯并嘧啶溶解到三氯氧磷中，加入有机碱二异丙基乙胺升温至 80~85°C之间搅拌反应3小时，蒸去多余的三氯氧磷，冷却至常温，将浓缩液缓慢的滴加至 氨水溶液里，温度控制在20°C以下，PH = 6~8,过滤，洗净减压干燥得2,4-二氯吡咯并嘧 啶。
[0013] 本发明特征在于，在氯化过程中，用二异丙基乙胺做催化剂，反应较完全。
[0014] (30-[(31?，410-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]4-甲基-7!1-2-氯-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-胺的合成
[0015] 在反应容器中加入顺式1-苄基-4-甲基-3-甲胺基哌啶盐酸盐、水和二噁烷，搅 拌溶解后加入2,4-二氯吡咯并嘧啶和碳酸钾加热至50~60°C反应20h，减压蒸出溶剂后 加入乙酸乙酯和水，分层，水层用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后过 滤，滤液减压浓缩，加石油醚结晶，得淡黄色固体。
[0016] 本发明特征在于，在50~60°C之间和碳酸钾的催化下2,4-二氯吡咯并嘧啶和顺 式1-苄基-4-甲基-3-甲胺基哌啶盐酸盐直接反应，生成N-[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌 啶-3-基]-N-甲基-7H-2-氯-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺，2位上的副反应几乎没有。
[0017] (4)N-[(3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的 合成
[0018] 向氢化反应釜中加入上述化合物，10% pd/C(0.9g，含水50% )、乙酸和乙醇，通入 氢气，于40~45°C反应4h，釜内压力0. 12~0. 15MPa，反应结束后抽滤，滤液减压蒸出溶 剂，剩余物干燥，得类白色固体（mpl57~159°C .
[0019] (5)枸橼酸托法替布的合成
[0020] 将上述化合物、氰基乙酸、1-羟基苯并三唑和二氯甲烷加至三口瓶中，室温反应 12h，反应完毕后加水，搅拌后，分层，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干 燥后，抽滤，滤液减压浓缩至干，剩余淡黄色固体中加入无水乙醇，和一水枸橼酸，于40°C反 应2h，冷却后置冰箱中静置过夜，抽滤，滤饼用冰冻的无水乙醇洗涤，干燥，得类白色固体枸 橼酸托法替布，mp :201~203°C。
[0021] 具体实施方法
[0022] 下面结合具体实验实例对本发明作进一步详细的描述。
[0023] 实施例1 : (1) 2,4-二羟基吡咯并嘧啶的制备
[0024] 将4-氨基尿嘧啶40g和无水醋酸钠36g加入到水中（摩尔比1 : 3~1 : 5)， 加热至60~80°C，缓慢加入40% 2-氯乙醛的水溶液64g，搅拌反应4~6小时，冷却至室 温，过滤，固体用水洗涤，减压干燥，得2,4-二羟基吡咯并嘧啶45g，收率约83%。
[0025] (2) 2,4-二氯吡咯并嘧啶的合成
[0026] 将2,4-二羟基吡咯并嘧啶45g溶解到250g三氯氧磷中，加入二异丙基乙胺5g升 温至80~85°C之间搅拌反应3小时，蒸去多余的三氯氧磷，冷却至常温，将浓缩液缓慢的滴 加至氨水溶液里，温度控制在20°C以下，PH = 6~8,过滤，洗净减压干燥得2,4-二氯吡咯 并嘧啶46g。
[0027] (3)N-[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-2-氯-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-胺的合成
[0028] 在100mL三口瓶中加入顺式1-苄基-4-甲基-3-甲胺基哌啶盐酸盐（3. 4g， 4. lmmol)、水（25ml)和二噁烷（10ml)，搅拌溶解后加入2,4_二氯吡咯并嘧啶（2.4g， 9. 8mmol)和碳酸钾（2. 2g，15. 9mmol)加热至100°C反应20h，减压蒸出溶剂后加入乙酸乙醋 (30ml)和水（30ml)，分层，水层用乙酸乙醋萃取二次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后过 滤，滤液减压浓缩，加石油醚结晶，得淡黄色固体。
[0029] (4)N-[(3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的 合成
[0030] 向氢化反应釜中加入上述化合物（4. 7g，14. Ommol)，10% pd/C(0. 9g，含水50% )、 乙酸（0· 9g，15mmol)和乙醇（35ml)，通入氢气，于40~45 °C反应4h，爸内压力0· 12~ 0. 15MPa，反应结束后抽滤，滤液减压蒸出溶剂，剩余物干燥，得类白色固体（3. lg，90. 3) mpl57 ~159°C ·
[0031] (5)枸橼酸托法替布的合成
[0032] 将上述化合物（2. 5g，10. 2mmol)、氰基乙酸（I. lg，12. 9mmol)、l-羟基苯并三唑 (1.8g，13.3mmol)和二氯甲烷（30ml)加至100mL三口瓶中，室温反应12h，反应完毕后加 水（25ml)，搅拌后，分层，水相再用二氯甲烷萃取（15mlX2)，合并有机相，经无水硫酸钠 干燥后，抽滤，滤液减压浓缩至干，剩余淡黄色固体中加入无水乙醇（30ml)，和一水枸橼酸 (2. 3g，llmmol)，于40°C反应2h，冷却后置冰箱中静置过夜，抽滤，滤饼用冰冻的无水乙醇 洗涤，干燥，得类白色固体3. 5克，mp :201~203°C。
【主权项】
1. 一种枸橼酸托法替布的合成方法，其特征在于包括如下顺序的步骤： (1) 2,4-二羟基吡咯并嘧啶的制备将4-氨基尿嘧啶和无水醋酸钠加入到水中（摩尔比1 : 3~1 : 5)，加热至60~ 80°C，缓慢加入40 % 2-氯乙醛的水溶液，搅拌反应4~6小时，冷却至室温，过滤，固体用水 洗涤，减压干燥，得2,4-二羟基吡咯并嘧啶。 (2) 2,4-二氯吡咯并嘧啶的合成将2, 4-二羟基吡咯并嘧啶溶解到三氯氧磷中，加入有机碱升温至80~85°C之间搅拌 反应3小时，蒸去多余的三氯氧磷，冷却至常温，将浓缩液缓慢的滴加至氨水溶液里，温度 控制在20°C以下，PH= 6~8,过滤，洗净减压干燥得2,4-二氯吡咯并嘧啶。 (3)N-[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-胺的合成在反应容器中加入顺式1-苄基-4-甲基-3-甲胺基哌啶盐酸盐、水、和二噁烷，搅拌溶 解后加入2,4-二氯吡咯并嘧啶和碳酸钾，加热至50~60°C反应20h，减压蒸出溶剂后加入 乙酸乙酯和水，分层，水层用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤 液减压浓缩，加石油醚结晶，得淡黄色固体。 (4)N-[(3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成向氢化反应釜中加入上述化合物，10%pd/c(含水50% )、乙酸和乙醇，通入氢气，于 40~45°C反应4h，釜内压力0. 12~0. 15MPa，反应结束后抽滤，滤液减压蒸出溶剂，剩余物 干燥，得类白色固体. (5)枸橼酸托法替布的合成将上述化合物、氰基乙酸、1-羟基苯并三唑、二氯甲烷加至反应容器中，室温反应12h， 反应完毕后加水，搅拌后，分层，水相再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，经无水硫酸钠干 燥后，抽滤，滤液减压浓缩至干，剩余淡黄色固体中加入无水乙醇，和一水枸橼酸，于40°C反 应2h，冷却后置冰箱中静置过夜，抽滤，滤饼用冰冻的无水乙醇洗涤，干燥，得类白色固体枸 橼酸托法替布，mp:201~203°C。2. 根据权利要求1所述，步骤（1)中，本发明特征在于，4-氨基尿嘧啶和氯乙醛反应， 生成2,4-二羟基吡咯并嘧啶。3. 根据权利要求1所述，步骤（2)中，本发明特征在于，2,4_二羟基吡咯并嘧啶在有机 碱二异丙基乙胺的催化下在三氯氧磷中氯化成2,4-二氯吡咯并嘧啶。4. 根据权利要求1所述，步骤（3)中，本发明特征在于2,4-二氯吡咯并嘧啶在50~ 60 °C和顺式1-苄基-4-甲基-3-甲胺基哌啶盐酸盐在碳酸钾的催化下生成N-[(3R， 4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。5. 根据权利要求1所述，步骤（4)中，本发明特征在于在10%pd/C催化下上步产物还 原生成N-[(3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。6. 根据权利要求1所述，步骤（5)中，本发明特征在于在1-羟基苯并三唑的催化下上 步化合物和氰基乙酸反应，生成托法替布。
【专利摘要】本发明属于医药化学领域，具体涉及一种枸橼酸托法替布的合成方法。本发明方法包括如下顺序的步骤：(1)以4-氨基尿嘧啶为起始原料，和氯乙醛反应，生成2，4-二羟基吡咯并嘧啶；(2)2，4-二羟基吡咯并嘧啶和三氯氧磷在有机碱的催化下反应，生成2，4-二氯吡咯并嘧啶；(3)2，4-二氯吡咯并嘧啶和顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基哌啶盐酸盐反应，生成N-[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-2-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(缩合物)；(4)缩合物在钯炭的催化下，和氢气反应，脱去苄基和嘧啶环上的氯，生成N-[(3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(化合物)；(5)化合物在HOBT的催化下，和氰基乙酸反应，生成托法替布，然后和枸橼酸成盐，生成枸橼酸托法替布。本发明成本低、产率高、成品纯度高、操作简便。
【IPC分类】C07D487/04
【公开号】CN104987339
【申请号】CN201510485703
【发明人】不公告发明人
【申请人】张燕梅
【公开日】2015年10月21日
【申请日】2015年7月29日