枸橼酸托法替布及其药用组合物在制备治疗干燥综合症的药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药用组合物，尤其涉及药用组合物在干燥综合症治疗药物制备中的应 用领域，具体地，涉及枸橼酸托法替布及其组合物在制备干燥综合症治疗药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 枸橡酸托法替布（Tofacitinib citrate)，是由日本武田药品工业株式会社与美 国辉瑞制药联合开发的新型用于对甲氨蝶呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性 类风湿关节炎（RA)成人患者的药，2012年11月6日获得美国FDA批准上市，商品名为 XELJANZ〇
[0003] 其结构如下所示：
[0005] 化学名称：3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基（7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）氨 基）哌啶-1-基）-3-氧代丙腈枸橼酸盐（I: 1)。
[0006] 干燥综合征（Sjouml ;gren syndrome，SS)是一种侵犯外分泌腺体尤以侵犯唾液 腺和泪腺为主的慢性自身免疫性疾病。主要表现为口、眼干燥，也可有多器官、多系统损害。 受累器官中有大量淋巴细胞浸润，血清中多种自身抗体阳性。
[0007] 原发性干燥综合征属全球性疾病，在我国人群的患病率为0. 3%~0. 7%，在老年 人群中患病率为3%~4%。本病女性多见，男女比为1 :9~20。发病年龄多在40岁~50 岁。也见于儿童。
[0008] 目前，已经公布的枸橼酸托法替布的相关研究中没有将其用于干燥综合征的治疗 药物。
【发明内容】
[0009] 本发明所要解决的技术问题是提供一种枸橼酸托法替布及其组合物的新用途，即 枸橼酸托法替布及其药用组合物在制备干燥综合症治疗药物中的应用。
[0010] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：枸橼酸托法替布及其药用组合物 在制备治疗干燥综合症的药物中的应用。
[0011] 在一个方面中，所述枸橼酸托法替布及其药用组合物在制备治疗干燥综合症的药 物中的应用具体为：所述药用组合物经由如下给药途径给药：静脉内、肌肉、口服，皮肤、滴 眼或其组合。
[0012] 进一步的技术方案，所述药用组合物经由口服给药。
[0013] 进一步的技术方案，所述药用组合物经由滴眼给药。
[0014] 进一步的技术方案，所述药用组合物口服剂量为：含Img~20mg托法替布/天。
[0015] 作为优选，所述药用组合物口服剂量为：含3~IOmg托法替布/天。
[0016] 作为优选，所述药用组合物口服剂量为：含3~5mg托法替布/天。
[0017] 更优选，所述药用组合物口服剂量为：含3mg托法替布/天。
[0018] 本发明的药用组合物含任选的药学上可接受形式的枸橼酸托法替布、和/或任选 的药学上可接受的载体或赋形剂。所述"任选的药学上可接受形式的枸橼酸托法替布"可 以为药学可接受的托法替布的盐，例如枸橼酸托法替布。
[0019] 另一方面中，所述枸橼酸托法替布及其药用组合物在制备治疗干燥综合症的药物 中的应用具体为：所述药物组合物含有Img~20mg (单位剂量）托法替布、和/或任选的药 学上可接受的载体或赋形剂。
[0020] 进一步，所述枸橼酸托法替布及其药用组合物在制备治疗干燥综合症的药物中的 应用具体为：所述药物组合物含有3~IOmg(单位剂量）托法替布、和/或任选的药学上可 接受的载体或赋形剂。
[0021] 进一步，所述枸橼酸托法替布及其药用组合物在制备治疗干燥综合症的药物中的 应用具体为：所述药物组合物含有3~5mg(单位剂量）托法替布、和/或任选的药学上可 接受的载体或赋形剂。
[0022] 进一步，所述枸橼酸托法替布及其药用组合物在制备治疗干燥综合症的药物中的 应用具体为：所述药物组合物含有3、4、5、6、7、8、9或者IOmg(单位剂量）托法替布、和/或 任选的药学上可接受的载体或赋形剂。
[0023] 适合的药学上可接受的载体或赋形剂可以采用现有技术中的载体或赋形剂，优选 的，所述载体或赋形剂可以为羟基丙基纤维素、微晶纤维素、乳糖。
[0024] 所述的枸橼酸托法替布及其药用组合物在制备治疗干燥综合症的药物中的应用， 用于治疗至少一种选自以下病症的药物：包括眼泪分泌减少，干眼综合症，唾液分泌减少， 和眼、口干燥综合症。
[0025] 本发明与现有技术相比，具有如下优点：
[0026] (1)本发明药用组合物明显改善口眼干燥的症状。特别是，本发明通过口服剂量低 至3~5mg/天，即可达到治疗效果。
[0027] (2)本发明找到了制备用于治疗干燥综合症的枸橼酸托法替布药用组合物的新 的、有利的方法。该方法包括按特定比例配制枸橼酸托法替布活性药与载体/赋形剂，并制 备成片剂，该片剂以有效、经济的方式配制为所需单位剂量。
[0028] (3)本发明发现特定剂量的枸橼酸托法替布对干燥综合症的治疗特别有利。本发 明枸橼酸托法替布药用组合物在制备治疗干燥综合症的药物中的应用方法中，将所述药物 组合物配制为含有3~5mg (单位剂量）托法替布。
[0029] (4)本发明的所述药物组合物用于制备外分泌功能障碍相关的疾病治疗的药物。
[0030] (5)本发明的所述药用组合物用于用于治疗至少一种选自以下病症的药物：包括 眼泪分泌减少、干眼综合征、唾液分泌减少和口干燥综合征。
【具体实施方式】
[0031] 实施例1 :片剂的制备（5mg/片）
[0032] 配方：
[0033] 枸橼酸托法替布Sg(相当于含托法替布5g)
[0034] 羟基丙基纤维素25g，
[0035] 微晶纤维素30g，
[0036] 乳糖 30g，
[0037] 制成 1000 片。
[0038] 制备方法：称取上述配方的原料及辅料，加入至三维混合机混合15分钟，随后添 加硬脂酸镁l〇g，再用三维混合机混合5min，得到总混颗粒。将总混后的颗粒，按每片含枸 橡酸托法替布8mg (相当于托法替布5mg)压片，片重约103mg,硬度控制在8-10kg。
[0039] 实施例2 :SS小鼠模型给药（枸橼酸托法替布）
[0040] 1.剂量换算：参照人和动物间按体表面积折算的等效剂量比值表，托法替布每日 给药1~20mg，换算成小鼠为0. 15~3mg/kg ;醋酸泼尼松成人每日用量20mg，换算成小鼠 用量3. Omg · kg \-般以成人体质量为60kg为基础计算。
[0041] 2.实验动物：选择鼠龄为8周的BALb/C近交系小鼠40只，SPF级，雌雄不限，体质 量20g左右。严格遵循"3R"原则，实验动物饲养室自然光线，温度控制在18~19°C，湿度 控制在40 %~70 %，动物自由摄食、饮水。实验结束以引颈法处死。
[0042] 3.主要药物及试剂：
[0043] 枸橼酸托法替布高剂量组：3mg
[0044] 枸橡酸托法替布中剂量组：I. 5mg
[0045] 枸橡酸托法替布低剂量组：0· 15mg
[0046] 醋酸泼尼松组
[0047] 空白组
[0048] 弗氏完全佐剂；PBS缓冲液；CD4、CD8试剂
[0049] 4.分组：将40只小鼠随机分成空白对照组、枸橼酸托法替布高剂量组、枸橼酸托 法替布中剂量组、枸橡酸托法替布低剂量组，共4组，每组10只。
[0050] 5.动物模型的建立：对模型对照组，枸橼酸托法替布高、中、低剂量组，小 鼠分别进行造模：各取10只同种小鼠，于无菌条件下取颂下腺，匀浆后加 PBS稀释到 1000 μ g · mL \加入弗氏完全佐剂，调整浓度为500 μ g · mL \以每只ImL的总量于小鼠的 尾根部多点注射免疫，同时于背部注射百白破疫苗〇. 5mL。在造模后第5周处死模型对照组 小鼠2只，通过病理形态学观察，模型小鼠颂下腺发现特征性淋巴细胞浸润、腺体萎缩等SS 典型病理改变，表明造模成功。
[0051] 6.给药方法：空白对照组正常饲养，不予任何药物；模型对照组予生理盐水灌胃； 枸橼酸托法替布高剂量组予枸橼酸托法替布3mg · d 1灌胃；枸橼酸托法替布中剂量组予枸 橼酸托法替布I. 5mg ·(! 1灌胃；枸橼酸托法替布低剂量组予枸橼酸托法替布0. 15mg ·(! 1灌 胃；醋酸泼尼松组予醋酸泼尼松0.0 Smg · d 1灌胃。
[0052] 7.观察指标
[0053] 7. 1小鼠饮水量的测定：每3天加水150mL，3d后称量水量，投入的水量分别减去 剩余水量即为每3天每笼小鼠饮水量。
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