专利名称：一种枸橼酸托烷司琼原料药及原料药和注射液的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种枸橼酸托烷司琼原料药，及枸橼酸托烷司琼原料药和注射液的制 备工艺，属于化学制药领域。
背景技术：
托烷司琼是《国家级化学医药新产品开发指南》第三辑中推荐品种，它是高效、高 选择性外周神经元及中枢神经系统5-羟色胺第三亚型(5-HT3)受体拮抗剂，用于控制化疗 而引起的恶心、呕吐。其特点为高效、高选择性，作用时间长，它能选择性地阻断引起呕吐反 射的外周神经元突触前5-HT3受体的兴奋，作用于传入中枢神经最后区的迷走神经活动的 5-HT3受体。在治疗剂量时对5-HT4受体有轻微亲和力，对5-ffl\、5-HT2受体无亲和力，对其 它受体如组氨氏与H2受体、烟碱、毒覃碱、P物质与多巴胺受体，肾上腺a工、a 2、日工或旦2 受体等几无亲和性。国内外目前使用的托烷司琼大多数为其盐酸盐，我国于1993年进口盐酸托烷司 琼，注射剂进口注册证号X930389 (5mg/5ml/支)，胶囊剂进口注册证号X930390 (5mg/粒)， 商品名为欧必亭(Navoban)。盐酸托烷司琼受德国专利(DE3，322，574，1983年申请)、瑞士 专利(669954)保护，瑞士山德士公司1993年7月来我国就盐酸托烷司琼原料药和制剂申 请行政保护，1994年3月22日获得授权(授权号B-CH94032211)，保护期至2001年9月。 我国科研单位对甲磺酸托烷司琼的研究也取得了一定的进展，据国家药品监督管理局1999 年4月29日公告，我国研制的甲磺酸托烷司琼片和注射液已批准临床研究。但是，目前国内使用的5_HT3受体拮抗剂价格相当高，进口 1粒5mg的盐酸托烷司 琼胶囊，批发价格高达209元/粒，针剂为250元/针，使用一个周期(6天，每天一粒或一 针)，共计要花费1500余元。我国虽然已就昂丹西酮、格拉司琼国产化，但两者的用药成本 也很高，一个周期的费用也在千元上下。本发明过程中，先后合成了托烷司琼的其它盐如硫酸盐、硝酸盐、富马酸盐等，但 发现硫酸盐、硝酸盐易氧化，化合物储藏后由白变黄，而其它盐类的溶解度不理想。唯有枸 橼酸托烷司琼经初步试验认为可以替代盐酸盐，而且枸橼酸托烷司琼的成本较低，能大大 降低药品价格(降低60% )，以满足我国广大人民群众的用药需求，是一种既经济又安全有 效的药物。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种枸橼酸托烷司琼原料药，以替代盐酸托烷司琼。本发明的目的之二是提供一种枸橼酸托烷司琼原料药的制备工艺。本发明的目的之三是提供一种枸橼酸托烷司琼注射液的制备工艺。本发明的目的之一是这样实现的在托烷司琼成盐过程中采用枸橼酸作为酸根；枸橼酸托烷司琼化学名为[(laH，5aH)-8-甲基-氮杂二环_ (3，2，1)辛基-3 α -]-1Η-吲哚-3-甲酸酯枸橼酸盐；结构式 分子式=C23H28N2O9枸橼酸托烷司琼的用途为控制化疗而引起的恶心、呕吐的化学药物。枸橼酸托烷司琼可以替代盐酸盐，这是因为1、枸橼酸为天然产物，为含碱基氮类药物常用有机酸，如枸橼酸芬太尼、枸橼酸乙 胺嗪等；2、枸橼酸托烷司琼在水中的溶解度大于3mg/ml，完全能满足针剂所要求的 8. 38mg/5ml溶解度，即使在4°C存放10天也不会析出；3、枸橼酸托烷司琼注射液三批样品在118°C灭菌25分钟的各项指标都很稳定，且 pH值在3. 5 4. 5之间，完全符合用药需求。经吸湿性研究表明，无吸湿现象。4、枸橼酸托烷司琼和盐酸托烷司琼的小鼠急性毒性和鸽子止吐药理试验，结果表 明，两者具有相同、等效的药理作用。5、经临床研究表明，枸橼酸托烷司琼注射液与进口盐酸托烷司琼注射液相比，具 有相似的疗效和安全性。如枸橼酸托烷司琼在治疗顺钼、阿霉素或表阿霉素的化疗所致的 呕吐有很好的疗效，有效率达到78. 10% 94. 23%以上；在治疗顺钼、阿霉素或表阿霉素 的化疗所致的食欲不振有较好的疗效，有效率达到59. 05% 83. 81%以上；在治疗顺钼、 阿霉素或表阿霉素的化疗所致的恶心有较好的疗效，有效率达到49. 52% 81. 58%以上； 枸橼酸托烷司琼注射液对血液、肝肾功能、电介质、心脏等无明显毒副反应，药物本身的不 良反应轻微，主要为疲倦，具良好的安全性和耐受性。6、对枸橼酸托烷司琼注射液和盐酸托烷司琼注射液进行了人体药动学比较试验， 根据临床试验显示，枸橼酸托烷司琼注射液和盐酸托烷司琼注射液生物等效，药动学无明 显差异。本发明的目的之二是这样实现的化学反应式为 在托烷司琼成盐过程中采用枸橼酸作为酸根，具体为1、酰化反应在反应瓶中加入二氧六环和吡啶，冰水浴冷却下搅拌，滴加三氯乙酰氯，加完搅拌 反应完全以后撤去冰浴，在30°C—次性加入吲哚，于室温搅拌反应1. 5-2. 5小时。将反应液 倒入冰水中，析出黄色颗粒状固体，静置后滤出固体，得出化合物，用水充分洗涤干燥后，用 于下一步反应；2、碱水解反应将上述化合物放入反应瓶，加水和氢氧化钠，于110°C搅拌反应3. 5-4. 5小时，反 应液加活性炭脱色过滤，冷却后用4mol/L盐酸酸化至PH2，静置后过滤，滤饼用水洗涤后抽 干，滤饼用4mol/L氢氧化钠水溶液溶解，再次加活性炭脱色过滤后，用4mol/L盐酸酸化至 PH2，静置后过滤出固体，滤饼用水充分洗涤后干燥，即得；3、酰氯化反应干燥的三吲哚甲酸和氯化亚砜于室温搅拌反应，反应完全后，减压回收过量的氯 化亚砜后，抽干得深红色粉状化合物，未进一步纯化，直接溶解于无水四氢呋喃，进行下一 步反应；4、加氢还原托品酮溶于无水乙醇，加少量新鲜的活性雷氏镍作催化剂在室温、常压下氢化， 至氢气不再吸收为止，静置后过滤去除催化剂，回收溶剂后，水泵减压蒸馏，在128 135°C /20mmHg条件下，收集溜份，冷却固化得白色化合物；5、酯化反应托品醇溶于无水四氢呋喃，在冰水冷却搅拌下，加入三乙胺，然后一次加入化合物 的无水四氢呋喃溶液，室温搅拌0. 5小时，过滤去除不溶性固体三乙胺盐酸盐，滤液减压回收溶液后，油状残留物用适量盐酸水溶液提取，加活性炭脱色，过滤，滤液用碳酸钾碱化，析出油状物，用二氯甲烷分三次提取，无水碳酸钾干燥。过滤去除干燥剂，滤液回收溶剂，残留 物用甲苯重结晶一次，得类白色固体状粗品化合物托烷司琼；6、成盐、精制在托烷司琼成盐过程中将托烷司琼溶于乙醇，加入枸橼酸的乙醇溶液，搅勻后，静 置至析出所需的固体，过滤出粗品枸橼酸托烷司琼；粗品枸橼酸托烷司琼加热溶于蒸馏水，加活性炭回流脱色，过滤后冷却静置，析出 白色结晶；过滤，滤饼抽干后再次用蒸馏水重结晶二次，得精制枸橼酸托烷司琼；枸橼酸托烷司琼原料药含量98. 5%以上、杂质小于1%、有机残留物含三氯甲烷 小于0. 005%，含二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、吡啶、甲苯均小于0.01%，含乙醇小于 0. 1%，水分小于1. 0%。。本发明的目的之三是这样实现的枸橼酸托烷司琼注射液工艺为将枸橼酸托烷司琼原料药和辅料称量后送至配 料工序；经称量按比例配比的原辅料进行配制，含量、PH值、可见异物检测合格后供灌封工 序；将合格药液进行灌装封口，合格药液放入灭菌柜进行灭菌，灭菌后依次进行灯检、印字、 包装、入库；枸橼酸托烷司琼注射液标示含量控制在90% -110%，杂质小于1%。
图1 枸橼酸托烷司琼原料药工艺流程图。图2 枸橼酸托烷司琼注射液工艺流程图。
具体实施例方式实施例1 枸橼酸托烷司琼原料药的制备工艺实施例2 枸橼酸托烷司琼原料药的制备工艺实施例3 ；枸橼酸托烷司琼注射液的制备工艺实施例1 枸橼酸托烷司琼原料药的制备工艺1、酰化反应在三口烧瓶中加入二氧六环6. 5 7. 5份和吡啶0. 9 1. 7份，冰水浴冷却下搅 拌，在0. 5小时内滴加三氯乙酰氯1. 5 2. 5份，加完搅拌反应0. 5小时以后撤去冰浴，在 30°C —次性加入吲哚0. 7 1. 4份，于室温搅拌反应2小时；将反应液倒入冰水中，析出黄 色颗粒状固体，静置后滤出固体，得出化合物，用水充分洗涤干燥后，用于下一步反应；2、碱水解反应将上述化合物放入烧瓶，加水12 16份和氢氧化钠1. 5 3份，于110°C搅拌反 应4小时，反应液加活性炭0. 1 0. 2份脱色过滤，冷却后用4mol/L盐酸酸化至PH2，静置 后过滤，滤饼用水洗涤后抽干，滤饼用4mol/L氢氧化钠水溶液溶解，再次加活性炭脱色过 滤后，用4mol/L盐酸酸化至PH2，静置后过滤出固体，滤饼用水充分洗涤后干燥，即得。3、酰氯化反应干燥的三吲哚甲酸0. 85 1. 5份和氯化亚砜12 16份于室温搅拌反应18小时， 减压回收过量的氯化亚砜后，抽干得深红色粉状化合物，为进一步纯化，直接溶解于无水四氢呋喃0. 1 0. 2份，进行下一步反应；4、加氢还原托品酮0. 5 0. 8份溶于无水乙醇2. 2 3. 2份，加少量新鲜的活性雷氏镍0. 5 0. 8份作催化剂在室温、常压下氢化，至氢气不再吸收为止，共需约6小时，静置后过滤去除催化剂，回收溶剂后，水泵减压蒸馏，收集溜份(128 135°C /20mmHg)，冷却固化得白色化 合物0. 45 0. 65份；5、酯化反应托品醇0. 45 0. 65份溶于无水四氢呋喃1. 8 2. 4份，在冰水冷却搅拌下，加入 三乙胺0. 5 0. 8份，然后一次加入化合物的无水四氢呋喃溶液，室温搅拌0. 5小时，过滤 去除不溶性固体(三乙胺盐酸盐)，滤液减压回收溶液后，油状残留物用适量盐酸水溶液提 取，加活性炭脱色，过滤，滤液用碳酸钾碱化，析出油状物，用二氯甲烷3 4份分三次提取， 无水碳酸钾干燥；过滤去除干燥剂，滤液回收溶剂，残留物用甲苯3. 5 4. 5份重结晶一次， 得类白色固体状粗品化合物托烷司琼；6、成盐、精制将托烷司琼0. 35 0. 48份溶于乙醇2. 5 3. 5份，将枸橼酸0. 25 0. 37份溶 于乙醇2. 5 3. 5份，再将托烷司琼乙醇溶液和枸橼酸乙醇溶液合并，搅勻后，静置过夜，析 出固体，过滤出粗品枸橼酸托烷司琼；粗品枸橼酸托烷司琼加热溶于蒸馏水2. 0 3. 0份，加活性炭0. 1 0. 15份回流 脱色，过滤后冷却静置，析出白色结晶；过滤，滤饼抽干后再次用蒸馏水重结晶，得精制枸橼 酸托烷司琼0.3 0.5份。枸橼酸托烷司琼原料药含量98. 5%以上、杂质小于1%、有机残留物含三氯甲烷 小于0. 005%，含二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、吡啶、甲苯均小于0.01%，含乙醇小于 0. 1%，水分小于1. 0%。实施例2 1、酰化反应在三口烧瓶中加入二氧六环6. 7 7. 2份份和吡啶1 1. 6份，冰水浴冷却下搅 拌，在0. 5小时内滴加三氯乙酰氯1. 8 2. 1份，加完搅拌反应0. 5小时以后撤去冰浴，在 30°C —次性加入吲哚0. 9 1. 1份，于室温搅拌反应2小时。将反应液倒入冰水中，析出黄 色颗粒状固体，静置后滤出固体，得出化合物，用水充分洗涤干燥后，用于下一步反应；2、碱水解反应将上述化合物放入烧瓶，加水13 15份和氢氧化钠1. 8 2. 2份，于110°C搅拌 反应4小时，反应液加活性炭0. 14 0. 17份脱色过滤，冷却后用4mol/L盐酸酸化至PH2， 静置后过滤，滤饼用水洗涤后抽干，滤饼用4mol/L氢氧化钠水溶液溶解，再次加活性炭脱 色过滤后，用4mol/L盐酸酸化至PH2，静置后过滤出固体，滤饼用水充分洗涤后干燥，即得；3、酰氯化反应干燥的三吲哚甲酸0. 9 1. 3份和氯化亚砜13. 5 14. 5份于室温搅拌反应18 小时，减压回收过量的氯化亚砜后，抽干得深红色粉状化合物，为进一步纯化，直接溶解于 无水四氢呋喃0. 13 0. 16份，进行下一步反应；4、加氢还原
托品酮0. 6 0. 7份溶于无水乙醇2. 5 3份，加少量新鲜的活性雷氏镍0. 6 0. 7份作催化剂在室温、常压下氢化，至氢气不再吸收为止，共需约6小时，静置后过滤去除 催化剂，回收溶剂后，水泵减压蒸馏，收集溜份(128 135°C /20mmHg)，冷却固化得白色化 合物0. 5 0. 6份；5、酯化反应 托品醇0. 5 0. 6份溶于无水四氢呋喃2 2. 3份，在冰水冷却搅拌下，加入三乙 胺0. 6 0. 75份，然后一次加入化合物的无水四氢呋喃溶液，室温搅拌0. 5小时，过滤去除 不溶性固体(三乙胺盐酸盐)，滤液减压回收溶液后，油状残留物用适量盐酸水溶液提取， 加活性炭脱色，过滤，滤液用碳酸钾碱化，析出油状物，用二氯甲烷3. 2 3. 7份分三次提 取，无水碳酸钾干燥。过滤去除干燥剂，滤液回收溶剂，残留物用甲苯3. 9 4. 4份重结晶 一次，得类白色固体状粗品化合物托烷司琼；6、成盐、精制将托烷司琼0. 38 0. 46份溶于乙醇2. 8 3. 2份，将枸橼酸0. 28 0. 35份份 溶于乙醇2. 8 3. 2份，再将托烷司琼乙醇溶液和枸橼酸乙醇溶液合并，搅勻后，静置过夜， 析出固体，过滤出粗品枸橼酸托烷司琼；粗品枸橼酸托烷司琼加热溶于蒸馏水2. 2 2. 7份，加活性炭0. 11 0. 14份回 流脱色，过滤后冷却静置，析出白色结晶。过滤，滤饼抽干后再次用蒸馏水重结晶，得精制枸 橼酸托烷司琼0. 35 0.5份；枸橼酸托烷司琼原料药含量98. 5%以上、杂质小于1%、有机残留物含三氯甲烷 小于0. 005%，含二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、吡啶、甲苯均小于0.01%，含乙醇小于 0. 1%，水分小于1. 0%。实施例3 1、加入新鲜的注射用水358份于配料罐中；2、加入枸橼酸托烷司琼1份，搅拌使其溶解，再加入氯化钠5. 37份，使其溶解，随 后再加入注射用水238份，搅拌均勻；3、将溶液经0. 22 μ m微孔滤膜滤至澄明；4、半成品检验，合格后灌封；5、118°C流通蒸汽灭菌25分钟，自动检漏，灯检，全检，包装，入库。
权利要求
一种枸橼酸托烷司琼原料药，其特征是在托烷司琼成盐过程中采用枸橼酸作为酸根；枸橼酸托烷司琼化学名为[(1αH，5αH)-8-甲基-氮杂二环-(3，2，1)辛基-3α-]-1H-吲哚-3-甲酸酯枸橼酸盐；结构式分子式C23H28N209。F2009101149402C00011.tif
2.权利要求1所述的一种枸橼酸托烷司琼原料药，它的制备工艺，其特征是在托烷司 琼成盐过程中将托烷司琼溶于乙醇，加入枸橼酸的乙醇溶液，搅勻后，静置至析出所需的固 体，过滤出粗品枸橼酸托烷司琼；粗品枸橼酸托烷司琼加热溶于蒸馏水，加活性炭回流脱色，过滤后冷却静置，析出白色 结晶；过滤，滤饼抽干后再次用蒸馏水重结晶二次，得精制枸橼酸托烷司琼；枸橼酸托烷司琼原料药含量98. 5%以上、杂质小于1%、有机残留物含三氯甲烷小于 0. 005%，含二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、吡啶、甲苯均小于0. 01%，含乙醇小于0. 1%， 水分小于1. 0%。。
3.权利要求2所述的一种枸橼酸托烷司琼原料药的制备工艺，其特征是将托烷司琼 0. 35 0. 48份溶于乙醇2. 5 3. 5份，将枸橼酸0. 25 0. 37份溶于乙醇2. 5 3. 5份， 再将托烷司琼乙醇溶液和枸橼酸乙醇溶液合并，搅勻后，静置过夜，析出固体，过滤出粗品 枸橼酸托烷司琼；粗品枸橼酸托烷司琼加热溶于蒸馏水2. 0 3. 0份，加活性炭0. 1 0. 15份回流脱 色，过滤后冷却静置，析出白色结晶；过滤，滤饼抽干后再次用蒸馏水重结晶，得精制枸橼酸 托烷司琼0. 3 0. 5份。
4.权利要求1所述的一种枸橼酸托烷司琼原料药，它的注射液的制备工艺，其特征是 将枸橼酸托烷司琼原料药和辅料称量后送至配料工序；经称量按比例配比的原辅料进行配 制，含量、PH值、可见异物检测合格后供灌封工序；将合格药液进行灌装封口，合格药液放 入灭菌柜进行灭菌，灭菌后依次进行灯检、印字、包装、入库；枸橼酸托烷司琼注射液标示含 量控制在90% -110%，杂质小于1%。
5.权利要求4所述的一种枸橼酸托烷司琼原料药的注射液的制备工艺，其特征是力口 入新鲜的注射用水358份于配料罐中；再加入枸橼酸托烷司琼1份，搅拌使其溶解，再加入 氯化钠5. 37份，使其溶解，随后再加入注射用水238份，搅拌均勻；将溶液经0. 22 μ m微孔 滤膜滤至澄明；半成品检验，合格后灌封；118°C流通蒸汽灭菌25分钟，自动检漏，灯检，全 检，包装，入库。
全文摘要
本发明涉及一种枸橼酸托烷司琼原料药，及枸橼酸托烷司琼原料药和注射液的制备工艺，属于化学制药领域，在托烷司琼成盐过程中采用枸橼酸作为酸根；枸橼酸托烷司琼化学名为[(1αH，5αH)-8-甲基-氮杂二环-(3，2，1)辛基-3α-]-1H-吲哚-3-甲酸酯枸橼酸盐；分子式C23H28N2O9。在托烷司琼成盐过程中将托烷司琼溶于乙醇，加入枸橼酸的乙醇溶液，搅匀后，静置至析出所需的固体，过滤出粗品枸橼酸托烷司琼；将其加热溶于蒸馏水，加活性炭回流脱色，过滤后冷却静置，析出白色结晶；过滤，滤饼抽干后再次用蒸馏水重结晶二次，得精制枸橼酸托烷司琼；经临床研究表明，枸橼酸托烷司琼注射液与进口盐酸托烷司琼注射液相比，具有相似的疗效和安全性。
文档编号A61J3/00GK101838266SQ200910114940
公开日2010年9月22日 申请日期2009年2月17日 优先权日2009年2月17日
发明者张恒, 王向东, 王大冲, 王建, 翟绪武, 袁伟芳, 郭仲坚, 陈黎琳 申请人:回音必集团抚州制药有限公司