专利名称：一种枸橼酸他莫昔芬分散片及其制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有枸橼酸他莫昔芬的药物组合物，是关于一种枸橼酸他莫昔芬口服制剂的改进技术。
背景技术：
下列定义适用于整个说明书和权利要求书内加羧甲基淀粉钠是指在制备枸橼酸他莫昔芬崩解微粒时，所加入的羧甲基淀粉钠，包含于每颗崩解微粒之中。
外加羧甲基淀粉钠是指用制成的枸橼酸他莫昔芬崩解微粒，制备成枸橼酸他莫昔芬片剂时，再次加入的羧甲基淀粉钠，它处于每颗枸橼酸他莫昔芬崩解微粒之外，分布于各崩解微粒之间。
他莫昔芬是一种非甾体类抗雌激素类药，自70年代问世以来，一直作为乳腺癌激素疗法的标准治疗药物，在临床中用于各型和各期乳腺癌病人的治疗，近年来，他莫昔芬不但是乳腺癌内分泌治疗的一线用药，也用于乳腺癌预防治疗，全世界每年约有450万名患者使用他莫昔芬治疗乳腺癌。
枸橼酸他莫昔芬难溶于水，其体内生物利用度和体外溶出度特性有一定的相关性。目前临床上使用的他莫昔芬制剂为他莫昔芬片。王瑞芹等曾考察了国内4个厂家生产的枸橼酸他莫昔芬片的崩解度和溶出度(参见《中国药房》，2002，13(7)431-432)，虽然4种产品均符合《中国药典》的规定，但由于生产处方和工艺不同，其崩解时间从1.87±0.18min至9.07±2.10min不等，导致他莫昔芬溶出度具有显著性差异。依照《中国药典》2000年版规定，其溶出度为30min达标示量的75％，即为合格。现有制剂由于溶出速度慢，影响了该药物吸收和生物利用度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种服用方便，吸收快，生物利用度高的枸橼酸他莫昔芬口服分散片制剂。
由于枸橼酸他莫昔芬难溶于水，因此本发明以缩短片剂崩解时间、提高其溶出度入手，来提高人体对枸橼酸他莫昔芬的吸收和生物利用度。本发明的解决方案是把枸橼酸他莫昔芬，配制成一种可迅速崩解的枸橼酸他莫昔芬分散片。由于主药的性质差异对于分散片的崩解速度有很大的影响，因此要根据主药的特性来设计每种分散片的组份。本发明所述的分散片是由枸橼酸他莫昔芬、崩解剂羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、粘合剂聚乙烯吡咯烷酮、润滑剂硬脂酸镁及表面活性剂十二烷基硫酸钠等组分组成。其组分含量，以重量百分数计为5-25wt％的枸橼酸他莫昔芬，3.5-7.6wt％的羧甲基淀粉钠，15-25wt％的微晶纤维素，50-74wt％的乳糖，0.5-1.0wt％的硬脂酸镁，0.3-0.5wt％的十二烷基硫酸钠及1-3wt％的聚乙烯吡咯烷酮。
本发明以羧甲基淀粉钠和微晶纤维素为崩解剂。选用的羧甲基淀粉钠其置换度通常为0.3-0.5左右，溶胀度为5ml/g，如市售商品Primojel、Explotab或DST等均可使用。选用的微晶纤维素是由吡喃环D-葡萄糖构成的直链多糖，其聚合度为200，溶胀度为3.4ml/g，如市售商品Avicel、PH-101、PH-102等均可使用。微晶纤维素它具有良好的流动性和崩解作用，遇水可迅速崩解形成均匀的粘性混悬液，具有崩解剂和混悬剂双重作用。但是实验研究表明，微晶纤维素用量过大，会延长片剂的崩解时间，因此本发明选用的微晶纤维素的含量为15-25wt％，而羧甲基淀粉钠与微晶纤维素这两种崩解剂的最佳重量比为1∶4-1∶5。
选用的聚乙烯吡咯烷酮的分子量为25000-40000，如PVPK25或PVPK30等市售商品均可使用。聚乙烯吡咯烷酮亲水性强，使用这种粘合剂可使片剂崩解加快，有利于药物的溶出。表面活性剂十二烷基硫酸钠，具有增溶作用，它与聚乙烯吡咯烷酮同时使用，可促进片剂的崩解和药物的溶出。
本发明分散片的配制方法是首先把枸橼酸他莫昔芬微粉化至25微米以下，乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等均过100目筛；将聚乙烯吡咯烷酮溶于水，配制成5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液，再加入十二烷基硫酸钠，令其浓度为1％，制成两者的混合溶液，保存备用。
接着将枸橼酸他莫昔芬依次先与羧甲基淀粉钠，以等量递加法混匀，再与微晶纤维素混匀，以消除枸橼酸他莫昔芬微粉之间的静电吸附，使枸橼酸他莫昔芬与崩解剂充分混匀，最后加入乳糖研磨混合过筛，混匀。
然后，加入一定量的聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠的混合水溶液，制成软材。用30目筛以湿法制粒，在40℃烘干，再用30目筛整粒，制成粒径小于0.5mm枸橼酸他莫昔芬崩解微粒。尔后，在这些干燥的崩解微粒中，再加入比例量的硬脂酸镁和剩余的羧甲基淀粉钠混合均匀，在5-8kg压力下，压片制得所说的枸橼酸他莫昔芬分散片。
本发明的一个重要特点是制片前，片剂中的组分均进行微粉化处理，使枸橼酸他莫昔芬微粉化至25微米以下。由于枸橼酸他莫昔芬难溶于水，微粉化之后可以提高颗粒的比表面积，使分散片崩解后药物能更充分地溶入体液中。
本发明的另一个重要特点是枸橼酸他莫昔芬首先制成粒径小于0.5mm的崩解颗粒，然后再压制成易于崩解的分散片。所说的崩解微粒中包含有部分羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠等组分；分散片中除上述崩解微粒之外，还加入另一份羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁。这里的崩解剂羧甲基淀粉钠是分两部分加入，一部分是加在崩解微粒之中，称内加，另一份则在压片时加入，包含在崩解微粒之外，分布于这些微粒之间，称外加。内加与外加羧甲基淀粉钠的优选相对比例为1∶1-1∶1.2。
如此构成的枸橼酸他莫昔芬分散片，服用后，片剂很快崩解成粒径0.5mm左右的崩解微粒，接着这些崩解微粒再迅速地二次崩解为细小的枸橼酸他莫昔芬微粒，从而提高了片剂的崩解速度，缩短了崩解时间。并由于崩解微粒中的微晶纤维素与表面活性剂十二烷基硫酸钠等助剂的增溶作用，提高了主药枸橼酸他莫昔芬的溶出度。
分散片的崩解时间直接与主药的性质有关，本发明对于崩解剂的加入量与分散片崩解时间之间的关系，作了大量实验研究，试验结果见表1。
表1 崩解剂配比与崩解时间的关系
实验结果表明，羧甲基淀粉钠和微晶纤维素的量过大会延长崩解时间，可能是因为羧甲基淀粉钠和微晶纤维素遇水变稠的原因。外加的羧甲基淀粉钠用量对崩解时间影响较大，微晶纤维素用量对于崩解时间的影响较羧甲基淀粉钠为小。通过实验筛选确定本发明的羧甲基淀粉钠的内加量，以重量百分数计为1.5-3.5wt％，外加量为2.0-3.6wt％，其总量应控制在3.5-7.6wt％之间为宜。如此制成的枸橼酸他莫昔芬分散片，可在2分钟以内完全崩解。
为表明本发明的进步性，我们还做了本发明枸橼酸他莫昔芬分散片的溶出度试验，并与普通片作了比较。普通片选自市售江苏扬子江药业集团有限公司产的枸橼酸他莫昔芬片，产品批号030412No.023。测定方法采用中国药典2000年版二部附录XC第二法。试验结果见表2。
表2 溶出试验测定结果(％)
根据中国药典的规定，溶出的合格限度为30分钟达标示量的75％。从表2中可以看出，本发明三批样品的溶出度均一性良好，批内个体差异小，批间重现性好，三批分散片的溶出度均较市售普通片明显加快，5分钟溶出度即达82％以上，相当于普通片30分钟的溶出度。
具体实施例方式下面再以实施例方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但是并不是旨在限定本发明的保护范围。
先将枸橼酸他莫昔芬微粉化至粒径25微米以下，乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等均过100目筛；称取3.5克聚乙烯吡咯烷酮和0.7克十二烷基硫酸钠，配制成混合水溶液，备用。
称取经微粉化的枸橼酸他莫昔芬15.2克，先与3.0克羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加入31.5克微晶纤维素充分混匀后，加入91克乳糖研磨混合，过筛，混匀，加入上述的混合溶液制成软材。用30目筛以湿法制粒，并在40℃下烘干，再以30目筛整粒，制成粒径小于0.5mm的崩解微粒。然后加入1.5克硬脂酸镁和3.6克羧甲基淀粉钠混匀。在测量颗粒中枸橼酸他莫昔芬的百分含量，计算片重后，在5-8kg压力下，压制成片。如此可压制出1000片分散片。其崩解时间为1分钟，5分钟溶出度为85.0％。
下面再用几个实例进一步说明本发明，下述实例是以生产1000片分散片的配方例。
实施例 1 2 3组分 wt％枸橼酸他莫昔芬 5.0 10.1 20.2羧甲基淀粉钠(内加) 2.0 2 2.5羧甲基淀粉钠(外加) 2.0 2.4 2.5微晶纤维素 252118乳糖64.2 61.3 52.5硬脂酸镁0.5 0.8 1.0十二烷基硫酸钠 0.3 0.4 0.5聚乙烯吡咯烷酮 1.0 2.0 3.0性能崩解时间(min) 0.8 1.2 1.55分钟溶出度(％) 83.5 85.5 84.权利要求
1.一种枸橼酸他莫昔芬分散片，由粘合剂、填充剂、润滑剂、增溶剂和崩解剂等组分组成，其特征在于所说分散片的组成含量，以重量百分数计为5-25wt％的枸橼酸他莫昔芬，3.5-7.6wt％羧甲基淀粉钠，15-25wt％的微晶纤维素，50-74wt％乳糖，0.5-1.0wt％的硬脂酸镁，0.3-0.5wt％的十二烷基硫酸钠，1-3wt％的聚乙烯吡咯烷酮。
2.依照权利要求1所述的分散片，其特征在于是以羧甲基淀粉钠与微晶纤维素为崩解剂，两种崩解剂的相对重量比为1∶4-1∶5。
3.依照权利要求1所述分散片的配制方法，其特征在于包括以下主要配制步骤(1)将枸橼酸他莫昔芬微粉化至粒径25μm以下，乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等均过100目筛；(2)制备崩解微粒i)将枸橼酸他莫昔芬先与内加量的羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，再依次加入微晶纤维素和乳糖，进行研磨混合、过筛、混匀，备用；ii)将聚乙烯吡咯烷酮溶于水，制成5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液，再加入表面活性剂十二烷基硫酸钠，令其浓度为1％，制成两者混合水溶液；iii)将混合水溶液加入i)的混合物中，制成软材，用30目筛网以湿法制粒，在40℃烘干，再以30目筛整粒，制成粒径小于0.5mm的枸橼酸他莫昔芬崩解微粒；(3)制备枸橼酸他莫昔芬分散片将硬脂酸镁和外加量的羧甲基淀粉钠与干燥的枸橼酸他莫昔芬崩解微粒混合均匀，在5-8kg压力下，压片制成本发明枸橼酸他莫昔芬分散片。
4.依照权利要求1或2所述的分散片，其特征在于所说的羧甲基淀粉钠分别在制备崩解微粒和分散片时分两部分加入，其中内加羧甲基淀粉钠与外加羧甲基淀粉钠的相对比例为1∶1-1∶2。
5.依照权利要求1或2所述的分散片，其特征在于其中内加羧甲基淀粉钠的含量，以重量百分数计为1.5-3.5wt％。
6.依照权利要求1或2所述的分散片，其特征在于其中外加羧甲基淀粉钠的含量，以重量百分数计为2.0-3.6wt％。
全文摘要
一种枸橼酸他莫昔芬分散片，是先把微粉化至25微米以下的枸橼酸他莫昔芬、微晶纤维素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠和部分羧甲基淀粉钠制成粒径小于0.5mm的崩解微粒，然后再加入硬脂酸镁和剩余的羧甲基淀粉钠压制成分散片。该分散片能快速崩解，其崩解时限小于2分钟，药物溶出速度快，生物利用度高，其5分钟的溶出度达82％以上，相当于普通片30分钟的溶出度。
文档编号A61K31/138GK1654037SQ20041002347
公开日2005年8月17日 申请日期2004年2月13日 优先权日2004年2月13日
发明者马晶 申请人:马晶