专利名称：喷托维林氯化铵片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及喷托维林氯化铵药物制剂，具体为一种喷托维林氯化铵片及其制备方法。
背景技术：
咳嗽、咳痰等呼吸道疾病是当今社会的一种常见疾病，严重影响人们的生活和健康。随着全球经济的迅速发展，工业和民用污染源的不断增加，日益严重的大气污染，加之环境治理乏力，使各种呼吸道疾病的发病率有增无减山、，其引起的死亡率也逐年上升，目前呼吸道疾病已经成为人类几大"杀手"之一。作为呼吸系统疾病的重要组成部分，镇咳祛痰药物的市场也逐年增加，年平均增长10%以上。因此开发镇咳祛痰类药物，其
社会效益和经济效益非常显著。
卫生部"镇咳、平喘药物临床研究指导原则"重点指出剧烈咳嗽可引起严重并发症及增加病人痛苦，但咳嗽和祛痰又是呼吸道防御机能不可分割的一部分，理想的镇咳药物应兼有止咳、祛痰，而无明显呼吸抑制和睡眠等副作用。枸橼酸喷托维林有中枢及外周性镇咳作用，其镇咳强度为可待丙的1/3，除对延髓的呼吸中枢有直接抑制作用外，还有轻度的阿托品样作用，可使痉挛的支气管平滑肌松驰、减低气道阻力；氯化铵能反射性地增加呼吸道黏膜腺体的分泌，从而使痰液易于排出，有利于粘痰的清除。两者药物配伍使用可实现良好的止咳、祛痰作用，副作用小，是很好的镇咳祛痰药物。
国内上市生产的剂型为喷托维林氯化铵糖浆，存在服用、携带、运输不便，含糖量高的缺点，特别是中老年呼吸道疾病患者同时也是糖尿病患者，不能服用含糖药物，糖浆中还加入了防腐剂和着色剂等。而喷托维林氯化铵片克服了上述剂型的不足，具有服用体积小、质量稳定可控，适用人群更广泛的优点。
但是，枸橼酸喷托维林熔点低，为88 93。C，在压片生产中，金属冲模高速运转产生的瞬时温度远超过100°C，使枸橼酸喷托维林熔化后黏附在冲模上，造成压片困难，压出的片剂凹凸不平。氯化铵为水溶性的白色结晶性性粉末，具有强的引湿性，单独压片会黏冲，不易压片。如果将枸橼酸喷托维林和氯化铵混合，混合物的吸湿性急剧增加，熔点显著降低，不宜压制成型片剂。所以枸橼酸喷托维林和氯化铵的复方片剂具有明显缺陷，不能压制成片。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种枸橼酸喷托维林滴丸作为片心和外包氯化铵层的喷托维林氯化铵片及其制备方法。
本发明解决技术问题所采用的技术方案是本发明喷托维林氯化铵片的特点是采用独特的配方，活性成分枸橼酸喷托维林、氯化铵的重量比为12: 1，赋形剂占枸橼酸喷托维林与氯化铵总量的15%-25%。
本发明喷托维林氯化铵片的特点还在于将枸橼酸喷托维林制成滴丸，并以滴丸为片心，采用千压包衣技术，制备喷托维林氯化铵包心片。
本发明喷托维林氯化铵片的片心为枸橼酸喷托维林滴丸，滴丸的处方中包含枸橼酸喷托维林，以及辅剂基质聚乙二醇、硬脂酸、十八醇、单硬脂酸甘油酯、山梨醇、预胶
化淀粉、微晶纤维素、聚山梨80 (吐温-SO)中的一种或几种。枸橼酸喷托维林与基质
的重量比为1~2.5: 1。
本发明喷托维林氯化铵片的片心外层为氯化铵层，氯化铵层的处方中包括氯化铵，以及赋形剂淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种。
上述发明通过独特的配方设计，解决了压片黏冲的技术问题。本发明把低熔点的药物枸橼酸喷托维林通过固体分散技术制成球状滴丸，滴丸定剂量准确，药物溶出快。在片剂压片过程中，采用专用的包心压片机，滴丸包被于片心，片心外层再包裹氯化铵层，
这样的好处是枸橼酸喷托维林不与冲模接触，不会因瞬间高温而熔化；而氯化铵层与滴
丸的接触面减少，滴丸基质也避免了与氯化铵的作用，最后使整个压片过程更易实现，片出的片剂质量美观、可靠。
本发明喷托维林氯化铵片的制备方法具有以下步骤
a.枸橼酸喷托维林滴丸的制备按处方配料，称取枸橼酸喷托维林原料和聚乙二
醇、硬脂酸、十八醇、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种基质，在100°C水浴中加热熔融，至溶液为澄明液体；再加入山梨醇、预胶化淀粉、微晶纤维素和/或聚山梨酯80(吐温-80)中的一种或几种基质，搅拌均匀成混悬液，将滴制温度控制在96-98°C，开启滴丸机的滴制开关进行滴制，滴头内径为3.6 4.2mm，冷凝液为二甲硅油或液体石蜡，收取滴丸样品，吸油、干燥；检查滴丸质量合格；
b.氯化铵颗粒制备按处方称取氯化铵和淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、硬脂酸镁和/或滑石粉中的一种或几种赋形剂，采用湿法制粒工艺，经混合、制粒、干燥、整粒和总混后制得均匀的氯化铵颗粒，作为干压包衣的衣层颗粒。
C.氯化铵颗粒含量测定。
d.安装、调试好干压包衣压片机，冲模直径为8~10mm。将枸橼酸喷托维林滴丸
加入压片机的片心输送装置内，将氯化铵颗粒装入另一料斗装置内，开启压片机，压制小样。枸櫞酸喷托维林滴丸应在片剂的中央，滴丸的外面包裹一层氯化铵颗粒，最后形成的样品为白色片，片心为滴丸的复方片剂。
e检测中间产品。
f. 铝塑包装将喷托维林氯化铵片加入铝塑包装机的料斗内，进行铝塑内包装。
g. 塑料瓶包装，外包装，成品检验。
本发明的喷托维林氯化铵片与现有技术相比，主要有以下优良效果①由于采用了滴丸包心压片技术，将低熔点的枸橼酸喷托维林制成滴丸，氯化铵层作为包衣层压片，片剂压片成型好，外观美观，质量比同类制剂优秀。
表1不同喷托维林氯化铵剂型质量情况<formula>formula see original document page 6</formula>
喷托维林氯化铵 糖浆与片剂相比，服用、携带、运输不便，含糖量高，适用人群受限。从上表可以看出，喷托维林氯化铵片(包心)在外观、含量、崩解时限、脆碎度、重
量差异等重要质量指标上都优于普通片剂；与糖浆剂相比，包心片使用更方便，质量更稳定。②与其他包心片相比，本发明的特点是包心部分为滴丸，而其他包心片的包心部分为小片剂。包心滴丸作为国内独有的剂型，具有释放速度快、药物稳定的特点，将枸橼酸喷托维林制成滴丸后，药物稳定性得到提高，药物释放更加迅速。
表2不同喷托维林氯化铵片质量比较
o月3月6月\^间 项s \ 剂型 、硬度 kg/cm2崩解 时限含量硬度 kg/c m2崩解 时限含量硬度 kg/cm崩解 时限含量
喷托维林氯 化铵包心片610 分钟喷托维林99.8% 氯化铵100.2°/。12 分钟喷托维林100.1% 氯化铵100.2%420 分钟喷托维林 99.8% 氯化铵98.2%
喷托维林氯 化铵普通片4.540 分钟喷托维林93.5% 氯化铵116.2%50 分钟喷托维林90.5% 氯化铵109.3%65 分钟喷托维林 88.5% 氯化铵105.3%
③本工艺与普通的包心片剂相比，工艺独特，药物更加稳定。枸橼酸喷托维林包裹于
惰性基质中制成滴丸，药物稳定性提高，药物崩解快，释放更加迅速。
具体实施例方式
本发明产品按上述方法制备，其详细组分由下列实施例给出，但本发明的保护范围，不局限于此。实施例1
组分枸橼酸喷托维林氯化铵十.八醇预胶化淀粉淀粉
1000片用量(克)25300
8
9
22
7糊精羧甲淀粉钠硬脂酸镁滑石粉
158
3.53.5
实例2
组分枸橼酸喷托维林氯化铵硬脂酸预胶化淀粉羧甲淀粉钠吐温-80淀粉糊精硬脂酸镁滑石粉
1000片用量(克)253008
6.5120.4332153.5
实例3
组分枸橼酸喷托维林
氯化铵单硬脂酸甘油酯山梨醇微晶纤维素羧甲淀粉钠淀粉糊精
1000片用量(克)2530091
8
2020滑石殺
3.5 3.5
实例4
实例
组分 枸橼酸喷托维林 氯化铵 十八醇 山梨醇 微晶纤维素 羧甲淀粉钠 低取代羟丙纤维素 淀粉 糊精 硬脂酸镁 滑石粉
5
组分 枸橼酸喷托维林
氯化铵 聚乙二醇6000 单硬脂酸甘油酯 微晶纤维素 低取代羟丙纤维素 淀粉 糊精 硬脂酸镁
1000片用量(克) 25 300 9 1 5 8
20 12 15
1000片用量(克) 25 300 5
10 10 20 40 15 3.5
9滑石粉
实例6
组分 枸橼酸喷托维林
氯化铵 聚乙二醇6000 聚乙二醇4000 微晶纤维素 低取代羟丙纤维素 淀粉 糊精 硬脂酸镁 滑石粉
实例7
组分 枸橼酸喷托维林 氯化铵
单硬脂酸甘油酯
聚乙二醇6000 微晶纤维素 淀粉 糊精 硬脂酸镁 滑石粉
1000片用量(克) 25 300 8 4 4
20 12 15
1000片用量(克) 25 300
40 15 3.5 3.5
实例8
组分 枸橼酸喷托维林
1000片用量(克) 25氯化铵300
聚乙二醇600011
硬脂酸2
吐温-800.5
低取代羟丙纤维素20
淀粉12
糊精15
硬脂酸镁3.5
滑石粉3.5
以上实施例喷托维林氯化铵片的制备工艺为
1.枸橼酸喷托维林滴丸的制备按处方配料，称取枸橼酸喷托维林原料和聚乙二 醇、硬脂酸、十八醇、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种基质(如实例l用十八醇，实例 2用硬脂酸；实例3用单硬脂酸甘油酯；实例4用十八醇；实例5用聚乙二醇6000和 单硬脂酸甘油酯；实例6用聚乙二醇4000和聚乙二醇6000;实例7聚乙二醇6000和 单硬脂酸甘油酯；实例8用聚乙二醇6000和硬脂酸)，在100°C水浴中加热熔融，至 溶液为澄明液体；再加入山梨醇、预胶化淀粉、微晶纤维素和/或聚山梨酯80 (吐温-80) 中的一种或几种基质，(如实例l用预胶化淀粉，实例2用预胶化淀粉和吐温-80;实例
3用微晶纤维素和山梨醇；实例4用微晶纤维素和山梨醇；实例5用微晶纤维素；实例 6用微晶纤维素；实例7用微晶纤维素；实例8用吐温-80)，搅拌均匀成混悬液，将滴
制温度控制在96-98。C，开启滴丸机的滴制开关进行滴制，滴头内径为3.6~4.2111111，冷
凝液为二甲硅油或液体石蜡，收取滴丸样品，吸油、干燥；检查滴丸质量合格；2.氯 化铵颗粒制备按处方称取氯化铵和赋形剂，(如实施例1用淀粉、糊精、羧甲淀粉钠、 硬脂酸镁、滑石粉，实例2用淀粉、糊精、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉；实例3 用淀粉、糊精、羧甲淀粉钠、蔗糖、硬脂酸镁、滑石粉；实例4用淀粉、糊精、羧甲淀 粉钠、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、滑石粉；实例5用淀粉、糊精、低取代羟丙纤维 素、硬脂酸镁、滑石粉；实例6用淀粉、糊精、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、滑石粉; 实例6用淀粉、糊精、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、滑石粉；实例7用淀粉、糊精、
11硬脂酸镁、滑石粉；实例8用淀粉、糊精、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、滑石粉)， 采用湿法制粒工艺，经混合、制粒、干燥、整粒和总混后制得均匀的氯化铵颗粒，作为 干压包衣的衣层颗粒。
3. 氯化铵颗粒含量测定。
4. 安装、调试好干压包衣压片机，冲模直径为8 10mtn。将枸橼酸喷托维林滴丸 加入压片机的片心输送装置内，将氯化铵颗粒装入另一料斗装置内，开启压片机，压制 小样。枸橼酸喷托维林滴丸应在片剂的中央，滴丸的外面包裹一层氯化铵颗粒，最后形 成的样品为白色片，片心为滴丸的复方片剂。
5检测中间产品。
6. 铝塑包装将喷托维林氯化铵片加入铝塑包装机的料斗内，进行铝塑内包装，包 装规格为10片/板、12片/板、20片/板。
7. 塑料瓶包装将喷托维林氯化铵片加入全自动塑料瓶包装机的料斗内，进行塑 料瓶内包装，包装规格为50片/瓶、100片/瓶。
8. 外包装，成品检验。
权利要求
1.一种喷托维林氯化铵片剂，其特征在于由枸橼酸喷托维林滴丸做片心，采用干压包衣技术，将氯化铵、枸橼酸喷托维林滴丸和至少一种药学上可接受的赋形剂一起压制而成，所述枸橼酸喷托维林与氯化铵的重量配比为12∶1，赋形剂占枸橼酸喷托维林与氯化铵总量的15％-25％。
2. 根据权利要求1所述喷托维林氯化铵片剂，其特征在于枸橼酸喷托维林滴丸采用滴制法滴制而成，所述枸橼酸喷托维林滴丸由枸橼酸喷托维林与基质组成，所述枸橼酸喷托维林与基质的重量比为1~2.5: 1，滴制的冷凝液采用二甲硅油或液体石蜡。
3. 根据权利要求1或2所述的喷托维林氯化铵片剂，其特征在于所述赋形剂为淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、硬脂酸镁和/或滑石粉。
4. 根据权利2所述的喷托维林氯化铵片剂，其特征在于所述枸橡酸喷托维林滴丸的基质为聚乙二醇、硬脂酸、十八醇、单硬脂酸甘油酯、山梨醇、预胶化淀粉、微晶纤维素和/或聚山梨酯80。
5. 根据权利4所述的喷托维林氯化铵片剂，其特征在于所述基质选择十八醇、单硬脂酸甘油酯、山梨醇、预胶化淀粉、微晶纤维素。
6. 权利要求1或2所述的喷托维林氯化铵片剂的制备方法，包括以下步骤a.枸橼酸喷托维林滴丸的制备按处方配料，称取枸橼酸喷托维林原料和聚乙二醇、硬脂酸、十八醇、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种基质，在ioo°c水浴中加热熔融，至溶液为澄明液体；再加入山梨醇、预胶化淀粉、微晶纤维素和/或聚山梨酯80中的一种或几种基质，搅拌均匀成混悬液，将滴制温度控制在96-98°C，开启滴丸机的滴制开关进行滴制，滴头内径为3.6~4.2mm，冷凝液为二甲硅油或液体石蜡，收取滴丸样品，吸油、干燥；检査滴丸质量合格；所述枸橼酸喷托维林与基质的重量比为1~2:1;b.氯化铵颗粒制备按处方称取氯化铵和赋形剂，采用湿法制粒工艺，经混合、制粒、干燥、整粒和总混后制得均匀的氯化铵颗粒，作为干压包衣的衣层颗粒；C.氯化铵颗粒含量测定；d.安装、调试好干压包衣压片机，冲模直径为8~10mm;将枸橼酸喷托维林滴丸加入压片机的片心输送装置内，将氯化铵颗粒装入另一料斗装置内，开启压片机，压制小样；枸橼酸喷托维林滴丸应在片剂的中央，滴丸的外面包裹一层氯化铵颗粒，最后形成的样品为白色片，片心为滴丸的复方片剂；e检测中间产品；f. 铝塑包装将喷托维林氯化铵片加入铝塑包装机的料斗内，进行铝塑内包装；g. 塑料瓶包装，再外包装，成品检验；所述枸橼酸喷托维林与氯化铵的重量配比为12: 1，赋形剂占枸橼酸喷托维林与氯化铵总量的15%-25%。
7.根据权利要求6所述的喷托维林氯化铵片的制备方法，其特征在于所述赋形剂为淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、硬脂酸镁和/或滑石粉。
全文摘要
本发明公开了一种喷托维林氯化铵片及其制备方法，该片剂由枸橼酸喷托维林滴丸做片心，采用干压包衣技术，将氯化铵、枸橼酸喷托维林滴丸和赋形剂一起压制成的一种包心片剂。该片剂中氯化铵与枸橼酸喷托维林的重量配比为12∶1，赋形剂余量。本发明解决了压片黏冲的技术问题，使整个压片过程更易实现，片出的片剂质量美观、可靠。本发明临床用于各种原因引起的咳嗽、咳痰，包括急、慢性支气管炎和肺炎等。
文档编号A61K31/215GK101536991SQ200910103639
公开日2009年9月23日 申请日期2009年4月20日 优先权日2009年4月20日
发明者余春梅, 冉隆富, 志 曾, 标 李, 肖七琪, 蒲道俊, 彪 陈, 骆绍君 申请人:西南药业股份有限公司