制备d，l-甲硫氨酸或其盐的方法

专利名称：制备d，l-甲硫氨酸或其盐的方法
技术领域：
本发明涉及制备D，L-甲硫氨酸或D，L-甲硫氨酸盐的制备方法，此方法可以组分3-甲硫基丙醛，氰化氢，氨和二氧化碳或5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲或甲硫氨酸的盐为起始物，也可以制备上述组分的物质开始制备，在此方法中可任意地存在水。
合成步骤可用下列反应式表示5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲的形成
D，L-甲硫氨酸盐的形成
D，L-甲硫氨酸的释放
M代表碱金属，碱土金属，铵，优选钾。优选5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲的生成，D，L-甲硫氨酸盐的生成和D，L-甲硫氨酸的释放的步骤连续进行，最好以次续步骤一体化在一个方法中，作为一个整体，连续进行。特别优选，组分氨和二氧化碳根据工艺的可能性循环使用，即前一步使用的可再使用。特别是当使用钾时，如果可能所有含碱金属的试剂被循环使用。
5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲的形成在理论上是已知的。一般说来，起始物可以是1)描述的组分或可制备1)的起始组分的物质。它们是，具体地说，碱金属或铵盐提供组分氰化氢，氨和二氧化碳，丙烯醛和甲硫醇提供组分3-甲硫基丙醛，如下进一步描述。Chem.Rev.46(1959)422-425描述了用相应的醛和酮与碱金属氰化物和碳酸铵反应制备取代的乙内酰脲。反应物质可使用化学计量比在80℃和3bar的条件下进行，也可使用几倍化学化学计量的氨在升温至60℃常压条件下进行(DP-PS 11 66 201)。已知可从3-甲硫基丙醛，碳酸铵和氰化物制备5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲。反应从40-120℃开始，然后将反应混合物调至pH低于4，且反应在50-100℃结束(US-PS 2 557913)。另外，已知另一种方法制备5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲，此方法是将3-甲硫基丙醛溶于含氨，二氧化碳和氢氰酸或其盐的水溶液中，在其中形成乙内酰脲的反应部分或完全发生，并向此溶液加入含氨，二氧化碳和氢氰酸或其盐的水溶液，并另外加入3-甲硫基丙醛，将反应混合物加热至100℃并在常压下进行反应(DT-OS 16 20 332)。在日本专利JP 48-005763中，用3-甲硫基丙醛与氰化氢或其盐和碳酸铵在氨存在下，于80℃反应1.5小时以98.5％的产率制得5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲。在水存在下加金属离子配位剂获得97.8％的产率(JP-48-004465)。在JP 40-36676中描述了类似的反应，反应是在有机溶剂存在下，在50-200℃并在一定压力下在液相中进行。在JP 50-004018中描述了在一炉中不同的起始物丙烯醛，甲硫醇，氰化氢和碳酸铵在水中于50-70℃反应在2小时内生成乙内酰脲，然后将其皂化制成D，L-甲硫氨酸。在JP 52-027768中描述的反应以类似的方式发生，但是还加有氨基酸如甲硫氨酸，苏氨酸，甘氨酸，丙氨酸，或亮氨酸。JP 50-018467描述了3-甲硫基丙醛，二氧化碳，氨，氰化氢和苛性碱在80℃反应2小时内以97％的产率生成5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲。
SU 740770中描述了3-甲硫基丙醛，氰化钠和碳酸铵在水中，在硫代硫酸钾或碳酸钾存在下制得5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲。AsahiChem.Ind.，Agric.Biol.Chem.52，589(1988)中描述了丙烯醛与甲硫醇，氰化氢和碳酸铵一步反应以85％的产率制成5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲。中国专利CN 85 1085905中也描述了一步反应，但是加入了在乙酸中的甲硫氨酸，以91％的转化率转化为5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲。
用已知方法制备的5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲被5-(2-甲硫基乙基)-脲基乙酸，5-(2-甲硫基乙基)-脲基乙酰胺，甲硫氨酸酰胺，甲硫氨酸腈和甲硫基丙醛氰醇，亚胺腈和聚合物严重污染。上述前三种化合物，象乙内酰脲一样，在碱解过程中会转化成甲硫氨酸，其它化合物或它们的皂化产物进入皂化溶液，且甲硫氨酸需要随后分离，而这种分离是很困难的。特别是在甲硫氨酸由乙内酰脲制备并使用二氧化碳从反应混合物中分离和母液回收时特别明显。所得的甲硫氨酸是脱色的且稳定性很差。
没有什么新方法碱解5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲。US-A2,527,366和US-A 2,557,913中描述了在氢氧化钡水溶液中，在一定压力和较高温度下水解5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲。此方法需要较大量昂贵的氢氧化钡，但是钡最后还要以中性盐的形式分离出来。
已知在US-A2,557,920中描述了用氢氧化钠皂化乙内酰脲制备α-氨基酸。在此方法中，每摩尔乙内酰脲至少需要3摩尔氢氧化钠，这种情况对于使用氢氧化钾也一样。
另外，从US-A 4,272,631中已知，碱金属和碱土金属氢氧化物的混合物可用于皂化5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲。但在这些方法中，在释放甲硫氨酸时首先要分离出碱土金属离子，而所得最大产率仅为80.5％。
在US-A 4,259,925中，水解5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲是在加压下105-230℃，在含有金属氢氧化物和沸点为125-130℃的醇介质中进行的。此方法的缺点在于此高沸点的醇需要回收。而且产率只有65％。
在DE-PS 19 06 405中描述了使用碱金属碳酸盐和/或碱金属碳酸氢盐的水溶液水解5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲。在水解过程中不断地除去氨和二氧化碳。优选的碱金属碳酸盐是碳酸钾；使用的乙内酰脲与碳酸钾的摩尔比是1∶1～1∶5。水解在加压下和120-220℃下进行。连续压力装置连续装有三个旋转蒸发器，非常昂贵。甲硫氨酸碱金属盐溶液用于使用二氧化碳释放D，L-甲硫氨酸；分离甲硫氨酸结晶后的母液循环，也可除去1-2％，并再用于水解乙内酰脲。
DE-AS 15 18 339中描述了移去在水解过程中的气体产物(氨和二氧化碳)以使反应平衡向生成氨基酸的方向移动，其结果是提高了产率。但是，为了达到此目的，需要复杂的仪器设备用以调节气流的压力。
日本专利49/116 008描述了在钒酸，钼酸，钨酸或它们的衍生物存在下水解5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲。产率约为70％。分离催化剂是非常困难的。为了制得高浓度的含甲硫氨酸的溶液，必须加入碱金属，例如，钾化合物。
从日本专利申请75/106 901(C.A.84，44666k(1976))中可知，通过在1.2equ.氢氧化钠和约9equ.氨存在下，在180℃水解5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲制备甲硫氨酸。以此方法获得的中间体甲硫氨酸钠溶液不仅含有甲硫氨酸钠，在反应进行的同时还会产生碳酸钠沉淀，因此会有麻烦，特别是在连续操作中。使用氢氧化钾和DE-PS 19 06 405中的方法也存在同样的问题。DE 26 14 411 A中描述了在咪唑存在下在160℃用水水解5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲。产率很低且为了获得高浓度的溶液必须加入碱金属化合物。
日本专利申请JP 03/95145和JP 03/95146中描述了在高温高压下在金属氧化物或氧化物混合物，例如，ZrO2，TiO2，Nb2O5或TiO2-Nb2O5；存在下用水水解5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲，但产率只有65-66％。此溶液必须用碱性化合物中和。
上述所有方法不是产率低就是有缺点如甲硫氨酸或盐如碳酸盐在过程中沉淀，因此需要进一步的处理，这对于工业规模的生产，特别是连续生产，几乎是不可能的。
甲硫氨酸从碱金属盐释放一般是已知的。按照强酸可从弱酸盐中游离出弱酸的原理，例如可使用盐酸，硫酸，磷酸或强酸离子交换剂沉淀出游离的D，L-甲硫氨酸(DE 21 40 506 C；DE 21 22 491 C；DE 29 12 066 A；BE 877 200，US-A 3 433 832，FR 1 532 723)。但所得碱金属盐副产物必须分离。因为所使用的酸一般不回收，此操作方法不适于连续的经济的且环境允许的生产工艺。
例如，在US-A2 557 913，DE-PS 19 06 405和JP 42/44056中所描述的，优选D，L-甲硫氨酸用二氧化碳在水溶液中从5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲的水解溶液中沉淀出来。从这种方法得到的D，L-甲硫氨酸是细叶形或薄片。这使得产物很难过滤且晶饼不能被彻底洗涤，而且，所得的D，L-甲硫氨酸流动性差并容易形成块。为了克服上述缺点，依照日本专利JP 42/44056的方法，在用二氧化碳沉淀甲硫氨酸时加入添加物如酪蛋白或水溶性、高分子量纤维素衍生物。
本发明的目的是提供一种制备甲硫氨酸或甲硫氨酸盐的方法，此方法尽可能少地产生副产物，且各组分很容易分开。特别是，当产物沉淀时，它很容易过滤。此方法可大量循环或再生各个组分。且所得的甲硫氨酸很少脱色且具有很好的稳定性。特别是，本发明的方法可在工业规模，连续生产。
依据本发明，通过使组分3-甲硫基丙醛，氰化氢，氨和二氧化碳或那些可制备上述组分的化合物，可任意的在水存在下反应，生成5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲，然后进一步反应生成甲硫氨酸或其盐以达到本发明的目的。此方法中组分的反应从至少一种预混合物开始，预混合应使得第一种混合物至少含有占主要组成部分(至少5/10)的3-甲硫基丙醛和至少1/10氰化氢组分或相应量的可制成上述组分的组分，且氨和二氧化碳组分之一或可制成氨或二氧化碳的组分之一少于5/10，此第一种混合物与一种或多种其它组分混合反应以生成5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲，其中，此后来的一种或多种组分也可预混合成一种或几种其它混合物。
可制成上述组分的组分包括，例如，氰化氢的盐，氨和二氧化碳，例如，氰化钠或氰化钾，碳酸铵或碳酸氢铵，碳酸钾或碳酸钠或碳酸氢钾或碳酸氢钠，当然，特别是它们的水溶液。用于3-甲硫基丙醛的相应的组分是丙烯醛和甲硫醇。理论上，优选反应中使用的任何金属盐用量为少于化学计量，即，醛组分和/或氰化物组分在化学计量上应大于使用的金属离子组分。特别优选的是不使用金属盐，如果有可能即尽量不使用氰化物的钾或钠盐，优选使用上述化合物。特别是在连续反应中，可加入一些其它的金属盐，如催化剂等。但它们的量不计作上面所说的作为反应组分的金属离子，因此不受金属离子的限制。
在这里和下面所述的组分，同样包括在所使用条件下的组分的其它形式。例如，当氨和二氧化碳在水中使用时，一部分组分是碳酸(氢)铵的形式。
按照本发明的方法，5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲是无色的产物并以可行的定量产量获得，且从它使用母液循环的方法在连续操作中得到不含大量杂质的甲硫氨酸及其盐，从脱色和成块这方面说，所得产品具有非常好的稳定性。
优选地，第一个混合物含有至少5/10，更优选9/10且最优选99/100的氰化氢组分或相应的可制成氰化氢的组分。上述比例(例如5/10)和下面所述的都只涉及组分本身(不是工艺中的化学计量)。不考虑化学计量，则所用组分的总量为1/1。
优选地，如果在第一个混合物中使用了氨和二氧化碳或可生成氨或二氧化碳的组分，它们的使用量应小于5/10，优选最大为1/10，特别优选最大为1/100。
优选地，如果在第一个混合物中任意地向反应中加入水，其用量最大为5/10，优选最大为1/10，特别优选最大为1/100。
优选地，在反应开始时，所用组分都以其希望使用的量加入，即，不后来再加入组分。另外还优选，所有组分以总共两个预混合物混合，然后再将它们混合用于反应。
在所有反应中优选将各个组分或预混合物尽可能快速充分地混合。
优选在反应混合物中不含有机溶剂，但是如果使用有机溶剂，它们的用量优选少于20重量份，更优选少于10重量份，基于100wt.％的水。
特别优选将预混合物和任选的各个组分(一种或几种预混合物可引起反应，如果为两种预混合物，则其中包括所有的反应组分)加入到已经反应的混合物中，且此反应混合物中含有5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲。优选将所有预混合物和各个组分加入到反应混合物中时可一个接一个地加入或交错间隔加入(在分批制备时)或间隔最大为30秒的连续加料(flow-dependent)(在连续制备时)。
在按上述反应方法进行反应时中，优选温度高于80℃；而且，反应优选在高于大气压的条件下进行，更优选压力高于反应的平衡压(反应压)，特别优选压力至少为3bar，且特别优选高于10bar。
上述方法及其变型特别适用于连续操作。
在甲硫氨酸或甲硫氨酸盐的制备方法中，特别是上述两个工艺措施本身是特别优选的，所以本发明还涉及连续制备甲硫氨酸或甲硫氨酸盐的方法，通过使组分3-甲硫基丙醛，氰化氢，氨和二氧化碳或那些可制备上述组分的化合物，可任意的在水存在下反应，生成5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲，然后进一步反应生成甲硫氨酸或其盐；在此方法中，是将反应组分加入到反应混合物中，此反应混合物由上述反应组分反应得到，且已经含有至少1/10的理论上可得的5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲，反应在高于大气压，优选在至少3bar的条件下进行。
更优选反应在至少7bar的条件下进行，且特别优选反应在至少10bar的条件下进行。而且，优选将组分立刻加入反应混合物或在连续加料时有至少30秒的预反应时间，即，各个反应组分在被加入到反应混合物中之前最多反应性接触30秒。
而且，上述各个优选措施也以本方法的变型来实施。
这里所述的方法优选在一个过程中完成，下面将给出相应的描述。这里的其它说明，例如，关于化学计量，温度等，每一个本身也可优选用于上述用一般方式描述的方法中。
依照本发明，优选使用，将氰化氢在3-甲硫基丙醛中的溶液和氨和二氧化碳在水中的溶液迅速充分混合，使它们反应以制备5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲。氨和二氧化碳可在水解乙内酰脲的过程中返回。氰化氢在3-甲硫基丙醛中的溶液，优选含有等摩尔的氰化氢和3-甲硫基丙醛，或含有过量的氰化氢。一般说来，优选比例为每摩尔3-甲硫基丙醛含有不超过1.1摩尔的氰化氢；此溶液优选每摩尔3-甲硫基丙醛含有1.005-1.05摩尔的氰化氢。
氨和二氧化碳在水中的溶液可以是饱和的或稀释的溶液；优选氨组分不少于5wt.％。在此溶液中还可存在碳酸氢铵，碳酸铵，氨基甲酸，氨基甲酸铵，氰酸或它们的混合物。氨与二氧化碳的摩尔比优选每摩尔二氧化碳存在1.2-4.0摩尔，更优选1.6-1.8摩尔氨。氰化氢在3-甲硫基丙醛中的溶液与氨和二氧化碳在水中的溶液的混合是按照下面的比例进行，即氨和3-甲硫基丙醛在混合物中的摩尔比是1.2-6∶1.0，优选2.0-4.0∶1.0，特别优选2.5-3.0∶1.0。
反应可在环境温度或高于环境温度的条件下进行，优选高于60℃，优选在80-140℃之间。优选温度在80-130℃之间，最好选择90-120℃。尽管反应可在任何希望的压力下进行，但最好反应在较高压力下进行；实验证明压力达到20bar都是有利的，优选压力高于反应混合物的平衡压2-3bar。反应时间依赖于反应条件，特别是温度和反应物量的比。
在操作方式上，最好将氰化氢在3-甲硫基丙醛中的溶液和氨和二氧化碳在水中的溶液加入到含有这些物质的反应混合物中，即，此反应混合物在这些反应溶液加入之前已有全部或部分的乙内酰脲的反应，并让反应在此混合物中进行。
最好采用连续反应方式，为此循环反应混合物，在这个回路中，连续地将氰化氢在3-甲硫基丙醛中的溶液和氨和二氧化碳在水中的溶液在两个相邻的位置加入，并且将一定比例的反应混合物连续地从此回路的另一个位置抽出。尽管加入回路中的溶液与循环的反应混合物的混合比可以是任何比例，但优选混合比如下，每体积份的溶液应存在几体积份的反应混合物，可以是1000或更多，优选5-100份，特别优选10-25份。迅速地将加到回路中的溶液与再循环的反应混合物充分混合对反应是有利的；这可通过使用混合喷头，静态混合器，以高循环速率，或所有上述措施的组合实现。从回路中移出部分的反应混合物可以是没有反应完全的，优选这部分在第二个反应器中用一定的时间完成反应。如果每体积份的溶液只存在少于5体积份的反应混合物，则反应起始物有发生聚合的危险，混合物颜色变暗，出现沉淀，并因此出现产率下降和/或工艺上的波动。
依照本发明，按上述方法或其它方法制备的5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲可进一步反应生成甲硫氨酸的碱金属盐或任选地再进一步生成甲硫氨酸。本发明因此还涉及在含有碱金属和二氧化碳的水溶液中水解5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲，并任选地进一步反应生成甲硫氨酸的制备甲硫氨酸或其碱金属盐的方法，其中，水解要在每当量5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲存在至少0.1当量，优选至多7当量的氨的存在下开始。本发明还涉及在含有碱金属和二氧化碳的水溶液中水解5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲，并任选地进一步反应生成甲硫氨酸的制备甲硫氨酸或其碱金属盐的方法，其中，水解要在金属锆或含有至少10wt.％锆的锆合金存在下进行。
特别优选依照本发明的两个方法结合使用。
显而易见地，如果水解在一开始有金属和二氧化碳存在下进行是有利的，即，优选在碱金属化合物的混合物存在下进行，优选的碱金属化合物是碱金属的碳酸氢盐，碱金属碳酸盐，碱金属氢氧化物，其中碱金属优选钾和钠。碱金属和二氧化碳的量至少应为化学计量，基于乙内酰脲。这个量可远高于化学计量。以乙内酰脲为基，过量使用的摩尔比是约为3∶1；理论上，过量越多越有利，但在实际操作中，优选比例为1.5∶1～2∶1。依照本发明，再加入少量的氨，同样是以铵化合物的形式加入。特别优选，在水解开始时，每摩尔5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲中存在最多7摩尔氨(包括铵化合物)。因此，水解实际上无副产物形成，且产率很好，另一方面，几乎没有或没有碱金属的碳酸盐沉淀出来。优选地，在水解过程中，将氨和/或二氧化碳，任选与水一起从系统中移出。因此反应条件可控制为非常有利的方式以使无碱金属碳酸盐沉淀出来并使反应进行完全。最好水解装置本身是含锆的装置(由锆或锆合金制成)。已经确信锆对水解有很好的影响，假设它是催化剂。另一方面的优点在于，这种装置具有高度的耐用性，因此，使用锆装置与其它装置相比不会带来依赖于装置的缺点。
水解过程优选在120-250℃，相应的，5-30bar的条件下进行。在这个条件范围内可得到很好的转化率并很少有副产物形成。还优选碱金属化合物的用量至少与5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲等摩尔。在这种条件下，除了完全水解，实际上可得到大量甲硫氨酸的碱金属盐。优选地，水解溶液在开始时已经含有甲硫氨酸或其盐；这样，同样有好的影响，假设它对水解有自动催化作用。
使用这种操作方法，实际上所有的氨和二氧化碳在水解过程中或水解之后都要从水解溶液中移走，这样可使水解产物以基本上无氨和二氧化碳的形式移出。
在这种情况下，也优选连续进行反应。特别优选将至今介绍的方法结合使用，特别是作为连续的方法，其中二氧化碳和氨可循环使用。
下面本发明将详细描述乙内酰脲的水解；理论上，各个细节的详细说明也可用于上面的一般方法。下面描述的是再生产相应的钾化合物的方法，因为它是最优选的方案。
依照本发明，在氢氧化钾，碳酸钾和/或碳酸氢钾或它们的混合物存在下，并在过量的氨，二氧化碳，碳酸，氰酸或它们的混合物存在下，在水中，温度120-250℃，压力5-30bar的条件下水解5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲可得到甲硫氨酸的钾盐。优选地，水解在1-15当量(基于乙内酰脲)一种或几种钾化合物(例如，KOH，KHCO3，K2CO3，甲硫氨酸钾)存在下进行。在水解过程中或水解后，优选将产生的氨或还存在的氨和/或二氧化碳全部或部分地从反应体系中移出。理论上，可使用任何5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲；但优选使用一种，即从上述方法获得的乙内酰脲。
优选地，在水解开始时，氨与二氧化碳的摩尔比是1.1∶8.0。优选氨与乙内酰脲的摩尔比是0.2∶5。在描述的操作方法中，可直接从上述乙内酰脲的制备过程中得到氨和二氧化碳，所以，从乙内酰脲制备过程得到的乙内酰脲与所带的一些氨和二氧化碳一起被引入水解阶段，如果需要，可将其中氨和/或二氧化碳调到不同的浓度。
按照本发明的方法，水解5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲可在120-250℃进行，优选150-200℃，特别优选160-180℃；在反应中压力可以是5-30bar，优选5-10bar，特别优选7-9bar。
水解优选在带连接件的蒸汽加热塔中进行，其中内壁和连接件是由锆或至少含10wt.％的锆的锆合金组成。优选地，将5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲引入塔顶，其速率是可从塔底得到相应量的水解产物，甲硫氨酸钠，即水解在塔底定量进行。气体组分水蒸气，氨和二氧化碳优选从塔顶移出，并贮存在氨/二氧化碳溶液中用于制备5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲。
依据本发明，氢氧化钾，碳酸钾和/或碳酸氢钾的水溶液中钾离子含量为每升水解溶液中100-200g，优选140-160g，用于水解5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲，装置壁和连接件由锆组成对水解有很好的催化作用，因此可使水解大量发生而不产生副产物。优选地，在连续方法中，在甲硫氨酸固体分离后可接着进行母液回收；根据溶解性可知，母液中还会含有甲硫氨酸，因此这对本方法也是有利的。
反应溶液在水解塔中的平均停留时间优选为10-20分钟。钾离子量与5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲+甲硫氨酸之和的摩尔比最好至多10，优选1.3-5，更优选1.5-2。用这种操作方式在反应溶液中获得的甲硫氨酸钾的产率通常为99.0-100％。甲硫氨酸钾的浓度可通过适当选择乙内酰脲浓度或稀释或浓缩水解后获得的溶液来调节。
本发明还包括将甲硫氨酸从甲硫氨酸的碱金属盐中释放的方法，优选从上述操作方法获得类型的水溶液中释放。因此，本发明还涉及用二氧化碳从甲硫氨酸金属盐的水溶液中释放甲硫氨酸的方法，其中，在释放甲硫氨酸之前，向含有甲硫氨酸碱金属盐的水溶液中加入了除泡剂。本发明还涉及用二氧化碳从甲硫氨酸金属盐的水溶液中释放甲硫氨酸的方法，其中，反应在具有搅拌子的反应器中充分搅拌的条件下进行，或具有准理想混合的搅拌反应器中进行。
优选将两个方法结合使用。所有具有抑制泡沫功能的化合物都可用作除泡剂。优选将除泡剂以分散液的形式加入到溶液中。其结果是在溶液中很好地分散而不是集中在水溶液的表面。因此，提高了除泡剂对释放甲硫氨酸的好的作用，特别是它能抑制形成细叶状或薄片状的产物。可得到固体球形晶体，大多数具有直径为100～200μm。优选加入除泡剂的浓度为1,000～10,000ppm，基于全部甲硫氨酸(甲硫氨酸＋甲硫氨酸盐，转化成甲硫氨酸)。
当使用二氧化碳从水溶液中释放甲硫氨酸时，优选通过在底部的喷嘴设备向水溶液中通入二氧化碳。这样可增加甲硫氨酸的释放。而且，释放优选在1-30bar的压力下，和0-100℃温度范围内进行。
优选使用基本上无氨的水溶液。
后一个方法也优选连续进行。描述的操作方法优选结合上述制备甲硫氨酸碱金属盐的操作方法进行，特别优选上述所有方法结合进行。
下面的释放甲硫氨酸的描述是以优选的D，L-甲硫氨酸钾盐为基础进行的，尽管其他碱金属盐也可以，例如钠盐。这里优选的或一般工艺条件仍适合上述一般的操作方法。
在通过向5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲的水解溶液中通入二氧化碳而从D，L-甲硫氨酸钾盐中释放甲硫氨酸的过程中，优选溶液不含氨。优选地，此溶液含有溶解的甲硫氨酸。还可存在一定量的碳酸钾和碳酸氢钾。此溶液，如果需要，可在通入二氧化碳之前用活性炭纯化。通入二氧化碳通常在0-100℃，优选20-35℃和1-30bar，优选2-5bar的条件下进行。向反应混合物通入二氧化碳直到pH约为7-9，优选达到7.5-8.5和/或直到D，L-甲硫氨酸沉淀完全。优选将二氧化碳直接从反应器底部通入或优选使用喷嘴设备以极细的分散的形式通入。反应器优选具有搅拌子的反应器或准理想搅拌反应器。而且，优选在连续方式中，除泡剂可增加产量。除泡剂的加入量至少为1,000并优选可达到10,000ppm，优选为3,000～5,000ppm，基于反应液中存在的总甲硫氨酸的量，特别优选以水乳液的形式加入。优选将释放出的甲硫氨酸从母液中分出，干燥后基本上无粉末，且具有很好的流动性和高堆密度。甲硫氨酸的颗粒直径主要在100～200μm。使用此操作方法，分离的D，L-甲硫氨酸的产率通常为98-100％。D，L-甲硫氨酸分离，优选过滤后的母液，可任意地经浓缩和/或排出CO2后，再用于水解5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲。
下面将结合附图和实施例更详细地解释本发明。
附

图1是连续制备5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲的方法草图；附图2是连续水解5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲制备甲硫氨酸碱金属盐的方法草图；且附图3是连续从D，L-甲硫氨酸金属盐中释放并分离D，L-甲硫氨酸的方法草图。
为了简便，次要组分如过量的NH3/CO2，在从反应器中移出时未在图中标出。实施例1-4制备5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲的实施例附图1中显示了实施例1-4的一般方法。在这个连续操作方式中，氰化氢与3-甲硫基丙醛通过喷嘴1混合并进入下游的静态混合器2。氨和二氧化碳在水中的溶液，这些组分也可从后面的步骤循环得到，在混合反应器3中制备。将两个混合物连续引入在循环反应器20中反应混合物。在混合器4中与循环反应混合物溶液进行短暂的充分的混合。循环反应混合物经过热交换器5调节到所需的温度，由6泵出。适当量的反应混合物不断地从循环中移出。此部分进入二级反应器7完成反应。然后可将所得反应产物输送，可以是立即进行，到进入下一个反应阶段。实施例1使用附图1中的设备。开始时，将水加热到90℃循环；将在10摩尔3-甲硫基丙醛中含有10.5摩尔氰化氢的溶液和含有9.6wt.％氨和15.2wt.％二氧化碳的碳酸铵水溶液6.8升每隔1小时加入到循环中。在循环体系中的循环量是每小时300升。反应温度保持在90℃，压力为14bar。与进入循环相应体积的反应混合物从循环体系中移出并进入二级反应。在循环体系中的平均停留时间是10分钟，在二级反应中是2小时。基于使用的3-甲硫基丙醛的量，5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲或可皂化为甲硫氨酸的化合物的产率为99.8％。(具体地说，基于3-甲硫基丙醛，是将它计为100％)。实施例2按照实施例1的同样方法操作，只是含有9.6wt.％氨和15.2wt.％二氧化碳在室温下的饱和的碳酸铵溶液，在开始时代替水进行循环。产率是99.7％。实施例3按照实施例1的同样方法操作，只是在循环体系中和二级反应中的温度保持在115℃。压力为16bar。在循环体系中的循环量是每小时150升。在循环体系中的平均停留时间是6分钟，在二级反应中是20分钟。所得产率是99.9％。实施例4按照实施例1的同样方法操作，只是将在10摩尔3-甲硫基丙醛中含有10.1摩尔氰化氢的溶液和含有5.5wt.％氨和8.5wt.％二氧化碳的6.8升碳酸铵水溶液每隔1小时加入到循环中。在循环体系和后面的反应中，反应温度保持在115℃。压力为16bar。在循环体系中的流动速率是每小时150升；在循环体系中的平均停留时间是6分钟，在二级反应中是40分钟。所得产率是99.8％。实施例5和6实施例5和6是制备甲硫氨酸钾溶液制备甲硫氨酸钾盐溶液的一般方法也在附图1中。实施例5对比例，使用没有锆连接件的加压装置。
使用泵压，在蒸汽下，将100kg的碳酸氢钾水溶液和41kg5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲在400升水中的溶液每隔1小时加入到连续加压的由特殊钢制成的塔8中(参见附图2)。反应混合物被加热到180℃且平均停留时间为15分钟，压力为8bar。借助加压维持阀将释放出的氨和二氧化碳从反应器塔顶移出。反应溶液在加压反应器的底部减压并用热交换器9冷却。每小时得到41.9kg的甲硫氨酸钾盐溶液(理论产率的94.5％)。实施例6使用附图2的装置，包括含锆连接件的加压塔。
使用泵，将在按照附图1制备乙内酰脲的反应溶液1600升中的553kg的5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲和3550升碳酸钾/碳酸氢钾和氢氧化钾的水溶液，此溶液从分离出甲硫氨酸固体后的循环母液中得到，其中钾含量为每升140g，且剩余甲硫氨酸含量为每升120g，每隔1小时加入到加压的水解塔8的顶部，此塔带锆连接件。反应温度是165℃；反应压力是7bar。氨和二氧化碳从塔顶的保持压力的阀门释放出并再供合成5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲使用。
在压力装置底部，每小时获得5150升混合水溶液，此溶液含有96.5g/L的钾和175g/L的甲硫氨酸(从整体上看，相当于系统中增加甲硫氨酸的量为476kg/h)，产率100％。反应溶液通过热交换器9冷却并进入甲硫氨酸的释放。实施例7从D，L-甲硫氨酸钾盐释放D，L-甲硫氨酸的实施例(附图3)每小时将含有83.6kg D，L-甲硫氨酸钾盐的水溶液(5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲的水解溶液)686升和39.77kg循环的甲硫氨酸和钾化合物连续加入到容量为340升的搅拌反应器10中。同时，从反应器底部通入二氧化碳以使反应器内压力为2-3bar。类似地，每小时向反应器中进入水乳液形式的除泡剂0.38kg；这个量相当于每公斤总的甲硫氨酸中含有3940ppm的除泡剂。反应温度保持在25℃。为了在反应器中保持一恒定的水平，相应于加入量的反应混合物要从反应器下部移出。移出的悬浮液过滤，每小时得到D，L-甲硫氨酸固体(以干重计算)66.5kg，且含有D，L-甲硫氨酸剩余含量为39.77kg的母液可作为皂化剂再循环到乙内酰脲的水解步骤。产率为理论值。
权利要求
1.一种制备甲硫氨酸或甲硫氨酸盐的方法，通过使组分3-甲硫基丙醛，氰化氢，氨和二氧化碳或那些可制备上述组分的化合物，可任意的在水存在下，生成5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲，然后进一步反应生成甲硫氨酸或其盐，其特征在于，组分的反应从至少一种预混合物开始，预混合应使得第一种混合物至少含有占主要组成部分(至少5/10)的3-甲硫基丙醛和至少1/10氰化氢组分或相应量的可制成上述组分的化合物，且氨和二氧化碳组分之一或可制成氨或二氧化碳的组分之一少于5/10，然后此第一种混合物与其它一种或多种组分化合反应以生成5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲，其中，此后来的一种或多种组分也可预混合成一种或几种其它混合物。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于，在第一种混合物中使用至少5/10的氰化氢组分，优选9/10且特别优选至少99/100的氰化氢组分或相应的可制成氰化氢的组分。
3.按照权利要求1或2的方法，其特征在于氨和二氧化碳，或那些可制成氨或二氧化碳的组分，在第一种混合物中每一个的使用量少于它们使用量的5/10，优选最大为1/10，且更优选最大为1/100。
4.按照权利要求1-3之一的方法，其特征在于在第一种混合物中加入占水的总量最大为5/10，优选最大为1/10，且更优选最大为1/100的水。
5.按照上述任一权利要求的方法，其特征在于不计算后来加入的组分。
6.按照上述任一权利要求的方法，其特征在于，所有的组分以两个预混合物的形式使用。
7.按照上述任一权利要求的方法，其特征在于将预混合物和任意的各个组分加入到已经含有5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲的反应混合物中。
8.按照权利要求7的方法，其特征在于将预混合物和任意的各个组分通过相邻加入，或分批加入或最大间隔为30秒的连续加入方法加入到反应混合物中。
9.按照上述任一权利要求的方法，其特征在于反应在高于80℃的温度下进行。
10.按照上述任一权利要求的方法，其特征在于反应在高于10bar的压力下进行。
11.按照上述任一权利要求的方法，其特征在于该方法连续进行反应。
12.一种连续制备甲硫氨酸或甲硫氨酸盐的方法，通过使组分3-甲硫基丙醛，氰化氢，氨和二氧化碳或那些可制备上述组分的化合物，可任意地在水存在下进行反应，生成5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲，然后进一步反应生成甲硫氨酸或其盐，其特征在于是将反应组分加入到反应混合物中，此反应混合物由上述反应组分反应得到，且已经含有至少1/10的理论上可得的5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲，反应在至少3bar的压力下进行。
13.按照权利要求12的方法，其特征在于，反应在高于80℃的温度下进行。
14.按照权利要求12或13的方法，其特征在于反应在高于10bar的压力下进行。
15.按照权利要求12-14的任一项的方法，其特征在于组分的反应至少从一种预混合物开始，预混合应使得第一种混合物至少含有占主要组成部分(至少5/10)的3-甲硫基丙醛和至少1/10氰化氢组分或相应量的可制成上述组分的化合物，且氨和二氧化碳组分之一或可制成氨或二氧化碳的组分之一少于5/10，然后此第一种混合物与一种或多种其它组分化合反应以生成5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲，其中，此后来的一种或多种组分也可预混合成一种或几种其它混合物。
16.按照权利要求12-15的任一项的方法，其特征在于在第一种混合物中使用至少5/10的氰化氢组分，优选9/10且特别优选至少99/100的氰化氢组分或相应的可制成氰化氢的组分。
17.按照权利要求12-16的任一项的方法，其特征在于氨和二氧化碳，或那些可制成氨或二氧化碳的组分在第一种混合物中每一个的使用量少于它们使用量的5/10，优选最大为1/10，且更优选最大为1/100。
18.按照权利要求12-17的任一项的方法，其特征在于在第一种混合物中加入占水的总量最大为5/10，优选最大为1/10，且更优选最大为1/100的水。
19.按照权利要求12-18的任一项的方法，其特征在于将组分立即加入反应混合物或连续加入，连续加入时的预反应时间最大为30秒。
20.一种制备甲硫氨酸或其碱金属盐的方法，通过在含有碱金属和二氧化碳的水溶液中水解5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲，并任意地进一步反应生成甲硫氨酸，其特征在于水解要在每当量5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲存在至少0.1当量，优选至多7当量的氨的条件下开始。
21.一种制备甲硫氨酸或其碱金属盐的方法通过在含有碱金属和二氧化碳的水溶液中水解5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲，并任意地进一步反应生成甲硫氨酸，其特征在于水解要在金属锆或含有至少10wt.％锆的锆合金存在下进行。
22.按照权利要求20的方法，其特征在于水解要在金属锆或含有至少10wt.％锆的锆合金存在下进行。
23.按照权利要求21的方法，其特征在于水解要在每当量5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲存在至少0.1当量，优选至多7当量的氨的条件下开始。24、按照权利要求20-23的任一项的方法，其特征在于水解在温度为120-250℃且压力为5-30bar的条件下进行。
25.按照权利要求20-24的任一项的方法，其特征在于碱金属是钾化合物。
26.按照权利要求20-25的任一项的方法，其特征在于碱金属化合物的使用量与5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲等摩尔或大于5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲的用量。
27.按照权利要求20-26的任一项的方法，其特征在于在水解开始时，水溶液中已经含有甲硫氨酸。
28.按照权利要求20-27的任一项的方法，其特征在于将含根据上述权利要求1-19之一的方法得到的5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲的溶液进行水解。
29.按照权利要求20-28的任一项的方法，其特征在于在水解过程中将氨和/或二氧化碳和任意量的水从反应体系中移出。
30.按照权利要求29的方法，其特征在于移出的水解产物基本上不含氨和二氧化碳。
31.按照权利要求20-30的任一项的方法，其特征在于该方法连续进行。
32.一种用二氧化碳从甲硫氨酸碱金属盐的水溶液中释放甲硫氨酸的方法，其特征在于在释放甲硫氨酸之前，向含有甲硫氨酸碱金属盐的水溶液中加入了除泡剂。
33.按照权利要求32的方法，其特征在于反应在具有搅拌子的反应器中充分搅拌的条件下进行，或具有准理想混合的搅拌反应器中进行。
34.一种用二氧化碳从甲硫氨酸碱金属盐的水溶液中释放甲硫氨酸的方法，其特征在于反应在具有搅拌子的反应器中充分搅拌的条件下进行，或具有准理想混合的搅拌反应器中进行。
35.按照权利要求34的方法，其特征在于在释放甲硫氨酸之前，向含有甲硫氨酸碱金属盐的水溶液中加入了除泡剂。
36.按照权利要求32、33或35的方法，其特征在于除泡剂以分散液的形式加入。
37.按照权利要求32、33，35或36的方法，其特征在于除泡剂的浓度为1,000～10,000ppm，基于甲硫氨酸的总重量。
38.按照权利要求32-37的任一项的方法，其特征在于通过在底部的喷嘴设备向水溶液中通入二氧化碳。
39.按照权利要求32-38的任一项的方法，其特征在于释放在1-30bar的压力下进行。
40.按照权利要求32-39的任一项的方法，其特征在于释放在0-100℃的温度下进行。
41.按照权利要求32-40的任一项的方法，其特征在于可使用按照权利要求20-31的任一项的方法得到的甲硫氨酸碱金属盐溶液作水溶液。
42.按照权利要求32-41的任一项的方法，其特征在于水溶液基本上无氨。
43.按照权利要求32-42的任一项的方法，其特征在于其特征在于该方法连续进行。
全文摘要
一种制备甲硫氨酸或甲硫氨酸盐的方法，通过使组分3-甲硫基丙醛，氰化氢，氨和二氧化碳或那些可制备上述组分的化合物，可任意的在水存在下反应，生成5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲，然后进一步反应生成甲硫氨酸或其盐，其特征在于，组分的反应至少从一种预混合物开始，预混合应使得第一种混合物至少含有占主要组分部分(至少5/10)的3-甲硫基丙醛和至少1/10氰化氢组合或相应量的可制成上述组分的化合物，且氨和二氧化碳组分之一或可制成氨或二氧化碳的组分之一少于5/10，然后此第一种混合物与一种或多种其它组分化合反应以生成5-(2-甲硫基乙基)-乙内酰脲，其中，此后来的一种或多种组分也可预混合成一种或几种其它混合物。
文档编号C07C319/28GK1160043SQ96121608
公开日1997年9月24日 申请日期1996年12月10日 优先权日1995年12月18日
发明者F·盖吉, B·哈斯伯格, H-J·哈塞尔巴赫, K·亨茨彻尔, K·霍斯马彻, M·科弗, S-P·曼斯费尔德, H·坦纳, F·塞森, J·宛罗贝斯, K·威利吉罗特 申请人:底古萨股份公司