专利名称：复方红大戟甘遂中药组方及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新的中药复方组合物及其制备方法，该组合物用于利水通便，治疗习惯性便秘等疾病的药物的用途。
背景技术：
便秘是指大肠秘结不通，排便间隔时间延长或排便困难。现在已成为临床上的常见病之一，特别是老年性便秘在普通人群的发病率为3-5％，而在老年人群中发病率可达20-40％。随着我国老龄化时代的到来以及人们生活水平的不断提高，便秘的发生率呈增加趋势，目前已成为严重影响人们生活质量的主要疾病之一。同时，随着生活水平的提高，便秘患者对泻下药的要求也越来越高，人们不仅仅要求能通，还要求能通得快，通得爽。对该疾病进行创新治疗药物研究，有着广泛的临床需求和巨大的社会经济效益。因此，开发新的效果好、副作用低的泻下中成药是这一类药物发展的必然，也符合广大便秘患者的需求。
目前，治疗便秘的药物主要使用化学药物。化学药物治疗便秘的作用机理大概有三类①刺激性泻药，如果导片等，这类泻药直接刺激肠壁，使肠蠕动加强，从而促进粪便排出；②稀释性泻药，又称容积性泻药，如硫酸镁、硫酸钠(芒硝)等，这类泻药能阻止肠道吸收水分，且口服后很难吸收，能在肠内形成很高的渗透压，使水分和食糜容量增大，肠道被扩张，机械性地刺激肠道，引起肠蠕动增强而排便；③润滑性泻药，如液体石蜡等，这类泻药能润滑肠壁、软化大便，使粪便易于排出。
化学药物尽管在一定程度上对便秘有较好的疗效，但仍存在一些不足之处。如一些化学合成药物，若长期服用会影响脂溶性维生素的吸收，或引起肛门瘙痒和骨软化症；长期应用某些容积性泻药还能引起机体脱水电解质紊乱，特别是低钾血症，可导致全身肌无力及心肾功能障碍；刺激性泻剂长期摄取后在结肠粘膜下有黑色素沉积，形成结肠黑病变，此类泻剂刺激结肠蠕动，6～12h后产生排便作用，会产生腹痛及水电解质紊乱副作用。另一方面，化学药物易使人体产生适应性和耐受性，多次服用会使药效减低，就要增加用药剂量，如果导片，剂量增加副作用会显著增大。
显然，对于以上一些不足，患者强烈需要开发一种不良反应少的通便药。而我国是传统中医比较发达的国家，从中药领域中开发通便药也是我们研究的重要方向之一。
传统中医治疗便秘也有着深厚的研究基础。理论上按照其病理病机把便秘分热秘、气秘、气虚便秘、血虚便秘、冷秘。对于各种类型的便秘，治疗方法也不尽相同，使用的药物也各有千秋。历代医家对便秘的治疗也提出了许多方法，研究了各种方剂和制剂，对症下药。
从使用药物角度看，中医上治疗便秘的泻下中药可分为三类攻下药、润下药、逐水药。攻下药主要有大黄、芒硝、番泻叶、芦荟蓖麻油、；润下药主要有郁李仁、火麻仁；逐水药主要有大戟、芫花、甘遂、牵牛子、巴豆、商陆、续随子、泽漆。
而泻下方剂亦可分为五类寒下剂、温下剂、润下剂、逐水剂、攻补兼施剂。寒下剂有大承气汤(《伤寒论》)、小承气汤(《伤寒论》)、调胃承气汤(《伤寒论》)、大黄牡丹汤(《金匮要略》)、大陷胸汤(《伤寒论》)；温下剂有大黄附子汤(《金匮要略》)、三物备急丸(《金匮要略》)；润下剂有麻子仁丸(《伤寒论》)、五仁丸(《世医得效方》)；逐水剂有十枣汤(《金匮要略》)、舟车丸(《景岳全书》)、控涎丹；疏凿饮子(《济生方》)；攻补兼施剂有黄龙汤(《伤寒六书》)、增液承气汤(《温病条辨》)。泻下方剂除润下剂较为缓和外，其余均属峻烈类型。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种新的治疗便秘的中药复方组合物及其制备方法，解决现有治疗便秘药物毒副作用相对较大的问题。
本发明的技术方案是，提供一种新的治疗便秘的中药复方组合物，包括以下各组分红大戟的原药材或溶剂提取物33-75 沙蒿胶0-100甘遂的原药材或溶剂提取物25-67 辅料56-230。
上述的复方红大戟甘遂中药组方中，所述辅料的组分如下赋型剂40-80 填充剂10-30粘合剂5-15 滑石粉1-5。
上述的复方红大戟甘遂中药组方中，所述粘合剂为PVP K-30，所述赋型剂为微晶纤维素，所述填充剂为羧甲基淀粉钠。
上述的复方红大戟甘遂中药组方中，所述红大戟的原药材或溶剂提取物通过将红大戟经乙醇热提、过滤、减压浓缩制成。
上述的复方红大戟甘遂中药组方中，所述甘遂的原药材或溶剂提取物通过将甘遂经乙醇热提、过滤、减压浓缩制成。
或者上述的复方红大戟甘遂中药组方中，所述红大戟和甘遂的原药材或溶剂提取物通过将混合比例大致为从1∶2到3∶1的红大戟和甘遂经乙醇热提、过滤、减压浓缩制成。
上述的复方红大戟甘遂中药组方中，所述组方为胶囊剂、片剂、颗粒剂、微球、纳米粒、口服液、栓剂和外用软膏剂、搽剂、凝胶剂、喷雾剂等之一。
本发明还提供一种复方红大戟甘遂中药组方的制备方法，包括以下步骤(a)将红大戟和甘遂经乙醇热提、过滤、减压浓缩制备红大戟和甘遂的原药材或溶剂提取物；(b)将比例大致为1∶2到3∶1的红大戟和甘遂的原药材或溶剂提取物加热分散，并将红大戟和甘遂的混合物与赋型剂、填充剂混合进行第一次制粒；(c)将上述颗粒与沙蒿胶、粘合剂、填充剂、滑石粉混合进行第二次制粒。
上述的复方红大戟甘遂中药组方的制备方法中，其中步骤(b)中的红大戟和甘遂的混合物与赋型剂、填充剂的比例大致为100∶40-80∶4-14。
上述的复方红大戟甘遂中药组方的制备方法中，其中步骤(c)中第一次制粒后的颗粒与沙蒿胶、粘合剂、填充剂、滑石粉的比例大致为100∶0-100∶5-15∶6-16∶1-5。
本发明的复方红大戟甘遂中药组方，可用于治疗便秘。而且起效迅速，泻下力猛，产生喷射性的水样便，对通便排毒真正达到“快而爽”“速而捷”的效果。并且便后肛门无灼痛感，全身舒适，腹泻过后即是正常大便。
具体实施例方式
本发明的复方红大戟甘遂中药组方是纯中药制剂，所用的大戟、甘遂是传统泻药，二药均属峻下通水类中药。从中医药理角度来看，本组方属于逐水剂，适合于治疗由于肠胃积热导致的肠道干涩而形成的便秘，以及七情郁结、气机不畅等导致的胃肠气滞，通降失常，糟粕内停便秘。从西医药理角度来看，本制剂属于刺激性泻药，大戟、甘遂刺激肠道使肠道蠕动加强，适于习惯性便秘、老年性便秘等类型。
甘遂苦寒有毒，主要化学成分为巨大戟二萜醇酯类衍生物和少量三萜类化合物；1990年版中华人民共和国药典收载为正品；功用泻水逐饮，逐痰涤诞，消肿散结，能泻肾经及隧道水湿，直达水结之处，以攻决为用，为下水之圣药。大戟苦辛缪有小毒，归肺、脾、肾经；主要化学成分为3-羟基巴戟醌、丁香酸、虎刺醛、甲基异茜草素、红大戟素；1977年版中华人民共和国药典收载为正品；其性善行而下泄，功用为泻下逐水，消肿散结，为攻水猛剂。离体回肠的药理实验结果表明，大戟生制品煎剂对离体回肠有兴奋作用，肠蠕动增加，肠平滑肌张力提高。经动物实验证实，大戟甘遂的乙醇浸膏能够增加肠道蠕动，对肠粘膜有较强的刺激作用，使肠蠕动加快，配以具有保护肠粘膜作用，吸水快溶胀体积大的沙蒿胶，在肠道产生推进作用，能导致峻泻，以腹泻消水。临床上应用“肠舒通组方(医生处方使用)”显示，其泻下作用迅速，且腹泻一、两次后，自然泻止。本制剂治疗热秘和气秘效果良好。
大戟和甘遂原本都在控涎丹方中应用，但在该药几百年的临床应用中未见报道把它用于治疗便秘。本发明发现其对通便排毒能达到“快而爽”“速而舒”及“喷射性的水样便”，便后肛门无灼痛感，全身舒适，疗效显著。但是，控涎丹方治疗便秘存在一些的副作用，如有些患者使用该药会出现胃部不适、反胃、恶心、腹痛等不良反应，因此有必要对该处方进一步完善，以消除此类不良反应，提高该方的应用价值，真正实现无痛苦，无不适反应的通便效果。所以对控涎丹方进行处方筛选和优化，以达到提高治疗效果降低毒副作用的效果。
沙漠嘎是生长在我国北方沙漠里的一种绿色植物，别名沙蒿，半灌木，高50～80厘米，首载于《中国沙漠地区药用植物》，用以“治慢性气管炎、哮喘……，治风湿性关节炎”。临床使用多以种子(沙漠嘎子)为药用部位，治疗风湿、炎症及外伤等。研究表明，沙漠嘎子味甘，入心、肝、肺、肾、胃肠经，具有通经活络、活血化瘀、消肿治痛、温肾、暖胃、厚肠之功能。沙漠嘎子分微白、全黑两种，前者偏重于消炎止痛，后者偏重于活血化瘀。研究还发现，沙漠嘎子还具有一些特殊的功能，如沙漠嘎子榨油食用，有粘附胃肠道粘膜毒素、排毒、活血养颜、抗衰老，具有粘膜“清道夫”功能并且沙漠嘎子粉与任何一种物质相混合均可制成柔软细腻的软膏，放入水中或在沸水中不能溶化，并能使其它药物有效成分溶出于水中。
本发明专利在组方中加入沙漠嘎子粉，以实现控涎丹方的减毒增效的作用，从而降低组方所引起的不良反应。体外崩解试验结果说明，组方遇水后可凝胶化且不崩解，能够包裹刺激性药物甘遂和大戟产生缓释效果，延长药物沿肠道作用时间，减轻药物局部浓度过高对胃肠道粘膜刺激太大引起的不良反应；并且利用其遇水迅速吸水溶胀而不溶解，在肠道中产生容积效应，促进肠蠕动而产生排空效应，达到增效减毒的效果。
将沙漠嘎子制备成沙蒿胶(沙漠嘎子粉中提取分离得到的一种天然高分子材料)，其成份和功用与沙漠嘎子粉末相同。不溶于油、醇、糖，遇少量水可迅速膨胀，极具滑感，在治疗便秘的临床预试验中作用明显。和其它药物相比，沙蒿胶性质独特，源于天然无毒副作用，是其显著优势。因此，本发明也可选用沙蒿胶替代沙漠嘎子粉。
本专利的组方采用具有保护肠粘膜作用、吸水快溶胀体积大的沙蒿胶，在肠道产生推进作用，能导致峻泻，且腹泻一、两次后，自然泻止，以腹泻消水。沙蒿胶的应用，对于明显克服原来肠舒通胶囊引起部分患者的胃部不适、反胃、恶心、腹痛等不良反应，效果显著。
实施例1提取红大戟和甘遂红大戟3000g、甘遂2000g，粉碎，过5号筛，用95％乙醇热提四次，每次加乙醇6倍量，每次1.5小时，静置，滤过，合并滤液，回收乙醇，减压浓缩成密度为1.23-1.40的干膏1.20Kg。
第一次制粒称取上述步骤制备的干浸膏100g，加蒸馏水适量(约20ml)，于70℃～80℃加热分散。另取75g微晶纤维素，6g羧甲基淀粉钠，混匀，加入到干浸膏水分散物中，搅拌混和均匀，过20目筛，得湿颗粒。将湿颗粒于45℃~50℃干燥2小时，得干颗粒。
第二次制粒将上述所得的干颗粒粉碎，过80目筛，再与21g沙蒿胶、8g羧甲基淀粉钠混匀。用10％的PVP K-30(用70％乙醇为溶媒)作为粘合剂，制软材，过20目筛，得湿颗粒，于45℃～50℃干燥2小时，即得。
制备胶囊在第二次制粒后的干颗粒中加入3g滑石粉，过20目筛，整粒，选择1号普通明胶胶囊，调节胶囊内容物的重量约为220mg，灌装，按照本品所附质量标准检验合格后包装，包装材料选择PTP铝箔及PVC硬片的密封泡罩，每板装12粒，即得复方甘戟胶囊成品。
此外，经第二次制粒后的制剂还以片剂、颗粒剂、微球、纳米粒、口服液、栓剂和外用软膏剂、搽剂、凝胶剂、喷雾剂形式存在。
实施例2提取红大戟和甘遂将红大戟粉碎，过5号筛，用95％乙醇热提四次，每次加乙醇6倍量，每次1.5小时，静置，滤过，减压浓缩成密度为1.23-1.40的干膏；将甘遂粉碎，过5号筛，用95％乙醇热提四次，每次加乙醇6倍量，每次1.5小时，静置，滤过，减压浓缩成密度为1.23-1.40的干膏；第一次制粒称取上述步骤制备的干浸膏100g(其中红大戟干膏33-75克，甘遂干膏25-67g)，加蒸馏水适量(约20ml)，于70℃～80℃加热分散。另取40-80g微晶纤维素，4-14g羧甲基淀粉钠，混匀，加入到干浸膏水分散物中，搅拌混和均匀，过20目筛，得湿颗粒。将湿颗粒于45℃~50℃干燥2小时，得干颗粒。
第二次制粒将上述所得的干颗粒粉碎，过80目筛，再与0-100g沙蒿胶、6-16g羧甲基淀粉钠混匀。用10％的PVP K-30(用70％乙醇为溶媒)作为粘合剂，制软材，过20目筛，得湿颗粒，于45℃～50℃干燥2小时，加入1-5g滑石粉即得。
复方红大戟甘遂中药组方(以下简称复方甘戟方)的药效学为证实本发明复方制剂的疗效，通过燥结型便秘模型动物致泻试验，观察不同药物的疗效，比较复方甘戟制剂的治疗效果。
(1)正常小鼠致泻试验选取雄性昆明种小鼠，体重18-22g，随机分为五组，每组10只，分别为复方甘戟方低中高三个不同剂量组及阳性对照组、溶剂对照组，分别为灌胃给药后观察各组排出粪便的性状并记录每只动物粪便总粒数和总重量，与对照组比较。结果表明给予复方甘戟方30mg/kg、60mg/kg、120mg/kg组，阳性对照酚酞40mg/kg组的小鼠排便粒数与重量均明显大于溶剂对照组，复方甘戟方60mg/kg与120mg/kg组效果好于阳性对照组。
(2)燥结型便秘模型动物致泻试验选取雄性昆明种小鼠，体重18-22g，随机分为五组，每组10只，于造模前、在燥结型便秘模型造模成功后及造模成功灌胃给药后记录各组2小时排出的粪便性状，粪便总粒数和总重量，并与对照组比较，结果表明，复方甘戟方低(30mg/kg)、中(60mg/kg)、高(120mg/kg)三个不同剂量组及阳性对照组(酚酞，40mg/kg)对燥结型便秘模型小鼠均有通便作用，能够增加小鼠排便量并软化大便，复方甘戟方尤以高剂量组作用明显，效果优于阳性对照组。
(3)小鼠小肠推进试验选取雄性昆明种小鼠，禁食给水24h后，按体重随机分成五组，每组10只，分别为复方甘戟方低中高剂量组、阳性对照及溶剂对照组，在灌胃给药后20min灌胃给予活性炭悬液，20min后处死动物，测定小鼠小肠碳末推进长度，计算推进平均值与推进百分率，并与对照组比较。结果表明，复方甘戟方低(30mg/kg)、中(60mg/kg)、高(120mg/kg)三个不同剂量组小肠推进均明显大于溶剂对照组，对小肠运动有促进作用，且其效应大于阳性对照组(酚酞，40mg/kg)。
(4)大鼠大肠推进试验选取雄性Wistar大鼠，体重为180～200g，禁食给水24h后，按体重随机分成五组，每组10只，麻醉后盲肠与大肠的连接部位向大肠注入给药，给药后同一部位注入活性炭悬液，1h后剖腹取出大肠测定各组大肠碳末推进长度，计算推进平均值与推进百分率，并与对照组比较。结果表明，复方甘戟方低(30mg/kg)、中(60mg/kg)、高(120mg/kg)三个不同剂量组及阳性对照组大肠推进均明显快于溶剂对照组，但复方甘戟方各剂量组与阳性对照药物对大肠推进作用效果相当。
复方甘戟胶囊的毒理学(1)急性毒性雌雄小鼠各10只，一次性灌胃给药5g/kg，给药后无中毒症状发生，连续观察14天，也无小鼠死亡发生，因此，在本试验条件下，小鼠灌胃复方甘戟方的LD50＞5g/kg(2)长期毒性长期毒性研究设复方甘戟胶囊高、中、低3个剂量组，即800，400，200mg/kg体重，分别相当于人临床拟用剂量的80、40、20倍，另设空白对照组。每组选用SPF级Wistar大鼠20只，雌雄各半。每天灌胃给药一次，连续4周，共28个给药日。试验结果表明给药期间，动物外观体征、行为活动、腺体分泌、粪便性状、体表粘膜等未见异常。各组动物眼科检查正常。所检测14项血液学指标和16项血液生化指标均在正常参考值范围波动。高剂量组雄性动物从第3周到恢复期结束、中剂量组雄性动物从第4周到恢复期结束体重增长明显缓慢。其余各周及恢复期各剂量组动物与同期、同性别空白对照组比较体重无显著差别。药后1周仅见高剂量组雄性和雌性动物食量明显减少，其余各周及恢复期各剂量组动物食量未见明显改变。脏器重量和脏器系数统计分析未见明显差异。组织病理学检查发现，给药期高剂量组A22号大鼠与低剂量组A61号大鼠睾丸曲细精管明显缩小，生精上皮重度萎缩，恢复期动物未见上述变化。在以往实验的历史数据中也观察到正常对照组大鼠睾丸缩小的现象，本实验中这种异常反应没有剂量-反应关系，故个别动物的睾丸缩小无毒理学意义，可能是动物自发性疾病。给药期和恢复期各组动物其它脏器组织均未见明显病理改变。
本实验观察到动物与给药有关的主要异常反应有给药期间高剂量组和中剂量组雄性动物体重增长明显缓慢，有剂量-反应关系；高剂量组药后第一周食量明显减少。但动物一般检查、血液学检查、血液生化检查、眼科检查和病理组织学检查结果未见异常变化。复方甘戟胶囊是治疗便秘的中药制剂，高、中剂量组动物出现体重减轻系药物的正常药效学作用，因此以上异常反应无明显的毒理学意义。
药效学研究表明，服用本制剂后3-5小时后，能够引起腹泻1-2次，起效迅速，泻下力猛，产生喷射性的水样便，对通便排毒真正达到“快而爽”“速而捷”的效果，并且便后肛门无灼痛感，全身舒适，腹泻过后即是正常大便。相对于目前上市的一些通便药物的不良反应，本制剂有着明显的优势。
上述实施例仅限于说明，而不是对本发明加以限制。
权利要求
1.一种复方红大戟甘遂中药组方，其特征在于，包括以下各组分红大戟的原药材或溶剂提取物33-75 沙蒿胶0-100甘遂的原药材或溶剂提取物25-67辅料56-130。
2.根据权利要求1所述的复方红大戟甘遂中药组方，其特征在于，所述辅料的组分如下赋型剂40-80 填充剂10-30粘合剂5-15 滑石粉1-5。
3.根据权利要求1所述的复方红大戟甘遂中药组方，其特征在于，所述粘合剂为PVP K-30，所述赋型剂为微晶纤维素，所述填充剂为羧甲基淀粉钠。
4.根据权利要求1所述的复方红大戟甘遂中药组方，其特征在于，所述红大戟的原药材或溶剂提取物通过将红大戟经乙醇热提、过滤、减压浓缩制成。
5.根据权利要求1所述的复方红大戟甘遂中药组方，其特征在于，所述甘遂的原药材或溶剂提取物通过将甘遂经乙醇热提、过滤、减压浓缩制成。
6.根据权利要求1所述的复方红大戟甘遂中药组方，其特征在于，所述红大戟和甘遂的原药材或溶剂提取物通过将混合比例大致为从1∶2到3.1的红大戟和甘遂经乙醇热提、过滤、减压浓缩制成。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的复方红大戟甘遂中药组方，其特征在于，所述组方为胶囊剂、片剂、颗粒剂、微球、纳米粒、口服液、栓剂和外用软膏剂、搽剂、凝胶剂、喷雾剂等之一。
8.一种复方红大戟甘遂中药组方的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(a)将红大戟和甘遂经乙醇热提、过滤、减压浓缩制备红大戟和甘遂的原药材或溶剂提取物；(b)将比例大致为1∶2到3∶1的红大戟和甘遂的原药材或溶剂提取物加热分散，并将红大戟和甘遂的混合物与赋型剂、填充剂混合进行第一次制粒；(c)将上述颗粒与沙蒿胶、粘合剂、填充剂、滑石粉混合进行第二次制粒。
9.根据权利要求8所述的复方红大戟甘遂中药组方的制备方法，其特征在于，其中步骤(b)中的红大戟和甘遂的混合物与赋型剂、填充剂的比例大致为100∶40-80∶4-14。
10.根据权利要求8所述的复方红大戟甘遂中药组方的制备方法，其特征在于，其中步骤(c)中第一次制粒后的颗粒与沙蒿胶、粘合剂、填充剂、滑石粉的比例大致为100∶0-100∶5-15∶6-16∶1-5。
全文摘要
本发明涉及一种复方红大戟甘遂中药组方及其制备方法。该复方红大戟甘遂中药组方包括红大戟、甘遂、沙蒿胶及相关辅料。本发明的复方红大戟甘遂中药组方可以用于便秘，特别是习惯性便秘等疾病。
文档编号A61P1/00GK1872140SQ20051003501
公开日2006年12月6日 申请日期2005年5月31日 优先权日2005年5月31日
发明者长振华 申请人:明华生物科技(深圳)有限公司