专利名称：葛芪片及制备方法
技术领域：
发明涉及葛根、夜关门、金荞麦、黄芪、杜仲、淫羊藿、地黄、玄参、天花粉、人参、辅料组成的呈片状中成药剂及制备该药剂的工艺方法，尤其涉及葛芪片及制备方法。
背景技术：
片剂是制剂中最常用的药品剂型，根据我国有关药品法规，改变剂型作为一种新药研究，葛芪片的原有剂型是葛芪胶囊，收载于《国家中成药标准汇编》(中成药地方标准上升国家标准部分内科气血津液分册)中。原剂型的工艺特征为处方中醇提和水煎的清膏混匀、喷雾干燥成粉与粉碎的人参细粉混合后装胶囊而成。该胶囊含有较多极易吸潮的醇提和水提的浸膏，在制剂、贮存和运输过程中易吸潮，影响药品的稳定性。因此我们拟将原胶囊剂改为薄膜衣片剂。与胶囊剂相比，薄膜衣片具有防潮性能好，分剂量准确，运输携带使用方便，适合更多患者服用等诸多优点。已有的造粒都是将药材料提的浸膏后，要按照常规的喷雾干燥成粉，有效成分容易挥发，药效就要降低，还保证不了用药安全有效。
发明内容
本发明的目的是解决已有葛芪胶囊易吸潮，影响药品的稳定性的技术问题，提供一种葛芪片及制备方法，来提高产品质量和疗效，增加产品的稳定性，丰富用药品种。
本发明的葛芪片及制备方法，其特征在于取葛根325份、夜关门325份、金荞麦325份、黄芪260份、杜仲260份、淫羊藿260份、地黄227份、玄参227份、天花粉227份、人参44份、辅料适量，采用下述三种工艺方式之一进行加工。
工艺一、将处方中十味药分别检验合格备用；以上葛根、淫羊藿两味药材用70％乙醇加热回流三次，第一次回流1.5小时，第二次、第三次各回流1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成相对密度为1.01～1.20(60℃)的清膏；夜关门、金荞麦、黄芪、杜仲、地黄、玄参、天花粉七味药材与(1)中醇提后的药渣混合，加水煎煮三次，第一次煎煮1.5小时，第二次、第三次煎煮1小时，合并煎液，滤过，浓缩成相对密度1.01～1.20(60℃)的清膏②，两种清膏混匀，喷雾干燥成粉，与人参粉碎成的细粉及适量辅料混匀，制粒、干燥、整粒、压片、包衣、质检，包装即得。
工艺二、将处方中十味药分别检验合格备用；取人参粉碎成细粉，葛根、淫羊藿两味药材用70％乙醇加热回流三次，第一次回流1.5小时，第二次、第三次各回流1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成相对密度为1.01～1.20(60℃)的清膏①备用；其余药材与((1)中醇提后的药渣混合，加水煎煮三次，煎②1.01～1.20(60℃)的清膏②，两种清膏混匀备用，人参细粉与适量辅料混匀，将膏与粉采用一步制粒法制成颗粒、经整粒、压片、包衣、质检，包装即得。
工艺三、将处方中十味药分别检验合格备用；取人参粉碎成细粉，葛根、淫羊藿两味药材用70％乙醇加热回流三次，第一次回流1.5小时，第二次、第三次各回流1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成相对密度为1.01～1.20(60℃)的清膏，用环糊精包合，得包合物与清膏的混合物①备用；其余药材与(1)中醇提后的药渣混合，加水煎煮1-4次，每次1-4小时，合并煎液，滤过，浓缩成相对密度1.10～1.40(60℃)的清膏②，将清膏②与①混匀，加入人参细粉与适量辅料混匀，制成颗粒、干燥，经整粒、压片、包衣、质检，包装即得。
通过上述工艺所得的本发明的药为片状，最好是包衣片。
葛芪片所加的辅料可以是羧甲基淀粉钠、淀粉、微粉硅胶、羟丙甲纤维素、蔗糖、乙醇、硬脂酸镁、滑石粉等中的任何一种或一种以上的混合物混合使用。
工艺中粉碎成细粉为过80～160目的细粉，最佳为过100目的细粉。
工艺中整粒为过10～20目的颗粒，最佳为过18目的颗粒。
工艺中醇提/水煎煮的条件为70％乙醇回流三次，每次加8倍量，第一次回流1.5小时，第二次、第三次各回流1小时；工艺中水煎煮的条件为加水煎煮三次，第一次加水10倍量、煎煮1.5小时，第二次、第三次各加水8倍量、煎煮1小时。
工艺中浓缩成清膏的相对密度为1.01～1.20(60℃)，最佳相对密度为1.05～1.10(60℃)。
工艺中喷雾干燥制粒的进风温度为100～220℃，出风温度为50～150℃，物料温度为55±5℃，流速25～35ml/min，最佳进风温度为150～170℃，出风温度为70～75℃，物料温度为62℃，流速为30±2ml/min。
工艺中挥发油环糊精包合物制备环糊精可以采用β-环糊精、羟基β-环糊精中的一种，挥发油与β-环糊精的比例为1∶5～12(ml/g)，最佳比例为1∶7(ml/g)，挥发油与羟基β-环糊精的比例为1∶3～12(ml/g)，最佳比例为1∶4(ml/g)。
本品的质量控制主要是鉴别、检查、含量测定三个方面，现增加了对黄芪、天花粉的薄层鉴别；片剂项下的各种检查；对重金属、砷盐进行限量检查，有重金属不得过百万分之十，砷盐不得过百万分之二限量检测。
该发明与现有技术比较其优越性在于剂型生产工艺更趋完全合理、质量标准有了进一步的提高，使产品有较全面的定性定量控制方法，使产品的质量有了更好的保障。
具体实施例方式实施例一、一种本发明的葛芪片及最佳实施方法，葛芪片的配方组成葛根325Kg 夜关门325Kg 金荞麦325Kg黄芪260Kg 杜仲260Kg淫羊藿260Kg地黄227Kg 玄参227Kg天花粉227Kg人参44Kg 辅料适量，共压制成100万片。
将处方中十味药分别检验合格备用；取人参粉碎成细粉，葛根、淫羊藿两味药材用70％乙醇加热回流三次，第一次回流1.5小时，第二次、第三次各回流1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成相对密度为1.10(60℃)的清膏①备用；其余药材与(1)中醇提后的药渣混合，加水煎煮三次，煎煮1.5小时，第二次、第三次煎煮1小时，合并煎液，滤过，浓缩成相对密度1.10(60℃)的清膏②，两种清膏①②混匀备用，人参细粉与适量辅料混匀，将膏与粉采用一步制粒法制成颗粒、经整粒、压片、包衣、质检，包装即得；由于本药成份含有有机挥发成份较多，采用了一步制粒法制成颗粒，可以在瞬间干燥成型，有效成分没有容易挥发就成粒，保证了药效，还保证了用药安全有效性。
上述生产的葛芪片，具有益气养阴、生津止渴的功效，临床上可用于气阴两虚所致的以倦怠乏力、气短懒言、烦热多汗、口渴喜饮、小便清长、耳鸣腰酸为表现的消渴病，以及有上述表现的2型糖尿病患者。下面是对152例2型糖尿病患者采用中西医结合治疗，即在西药治疗基础上加用葛芪片治疗，取得了满意疗效，现将结果报告如下1.临床资料238例均为本院门诊及住院2型糖尿病患者，全部符合1997年ADA糖尿病诊断标准。其中，中西医结合治疗组152例，其中男88例，女64例；年龄38～62岁，中位年龄46岁；病程最短3个月，最长8年，平均病程3.4年；中医辨证阴虚热盛32例，气阴两虚120例；并发高血压46例，高脂血症43例；治疗前空腹血糖(11.04±2.94)mmol/L，餐后2h血糖(14.99±3.62)mmol/L。对照组86例，其中男46例，女40例；年龄35～63岁，中位年龄43岁；病程最短2个月，最长7年，平均病程3.8年；中医辨证阴虚热盛21例，气阴两虚65例；并发高血压23例，高脂血症21例；治疗前空腹血糖(10.92±2.88)mmol/L，餐后2h血糖(15.01±3.43)mmol/L。2组病人性别、年龄、病程、常见症状与体征、治疗前后空腹血糖，餐后2h血糖、血脂、中医辨证等比较差异无显著性(P＞0.05)，具可比性。
2.治疗方法2.1对照组予服美吡达5g，每日3次，餐后服用；伴并发症者，予对症处理。
2.2治疗组在对照组用药基础上加葛芪片口服，每次3片，每日3次。其间2组均予饮食控制和运动治疗。
2.3观察指标所有患者均在门诊长期随访，疗程2个月，2组病例在治疗前后均作空腹血糖、餐后2h血糖、24小时尿糖定量、血脂、肝功、肾功、血常规、尿常规、心电图等检查。
2.4统计学处理采用SPSS软件包进行统计学处理。所测数据以均数±标准差(X±S)表示，治疗前后自身配对资料和组间比较用t和X2检验。
3.疗效观察3.1疗效标准参照“中药新药治疗消渴病(糖尿病)的临床研究指导原则”中疗效判断标准。
显效临床症状、体征消失，空腹血糖降至7.2mmol/L以下，餐后2小时血糖低于8.3mmol/L，24小时尿糖定量低于10g；或血糖、24小时尿糖定量较治疗前下降大于30％。有效治疗后症状明显改善，空腹血糖降至8.3mmol/L以下，餐后2小时血糖低于10.0mmol/L，24小时尿糖定量在10～25g之间；或血糖、24小时尿糖定量较治疗前下降10％～29％。无效经3个月以上治疗，血糖、尿糖下降未达到有效标准。
3.2治疗结果治疗组152例中，显效88例(55.3％)，有效52例(34.2％)，无效12例(7.9％)，总有效率为92.1％；对照组86例中，显效43例(50.0％)，有效20例(23.3％)，无效26例(30.2％)，总有效率为73.3％。2组比较，治疗组明显优于对照组(P＜0.01)，差异有非常显著性意义。
表1治疗组与对照组疗效比较
注两组总有效率比较*P＜0.01
3.3症状比较治疗组152例，治疗后症状基本消失112例(73.7％)，症状好转32例(21.0％)，症状无变化8例(5.3％)，总有效率为94.7％；对照组86例，治疗后症状基本消失38例(44.2％)，症状好转31例(36.0％)，症状无变化17例(19.8％)，总有效率为80.2％。
治疗组在改善症状方面明显优于对照组(P＜0.01)，差异有非常显著性意义。
表2治疗组与对照组症状改善方面的比较
注两组总有效率比较*P＜0.013.4两组患者治疗前后血糖比较见表3，两组患者空腹血糖及餐后血糖治疗后均比治疗前下降，差别具有显著性。配合中药的治疗组降糖效果较对照组好，差异具显著性。2组患者治疗前后血脂、血常规、尿常规、肝、肾功能及心电图检查无显著变化。
表3治疗前后2组血糖比较(X±S)mmol/L
注与本组治疗前比较，ΔP＜0.01；2组治疗后之间比较，*P＜0.05。
4.讨论糖尿病属中医学“消渴”范畴，初起典型症状多为多尿、多饮、多食、消瘦，但其病程漫长，病情复杂，其病理变化始终以气阴两虚为主，气阴两虚、气机升降紊乱贯穿疾病的全过程，气虚津虚液不化，升降失职，津液不能升腾，既不能上潮以濡润口腔，又不能四布以营养全身，气虚津液不固，小便失摄，津液下流走泄；津液耗损必致阴虚，阴阳失衡，阴虚阳盛，化燥为热，结聚中焦，消谷耗津，渴饮不休，津能载气，津耗则气散，水谷不化精微，五脏失养，肌肽不荣。故治宜养气益阴为主，兼以滋脾补肾。而西医目前对2型糖尿病病因及发病机制的认识，除有遗传因素及胰岛功能改变外，更主要的表现为周围胰岛素抵抗，常见原因有葡萄糖及胰岛素受体功能异常，抗胰岛素受体的抗体与胰岛素分子竞争，使胰岛素不能与胰岛素受体充分结合，另胰岛素受体基因改变以及受体后缺陷等均可导致胰岛素抵抗，而发生糖代谢紊乱导致临床一系列表现。大连天山药业有限公司生产的葛芪片属纯中药制剂，具有益气养阴，滋脾补肾功能。我们通过临床对照观察该药与西药合用，临床症状缓解快，疗程短，血糖下降快，无毒副作用，服用方便，值得在临床广泛应用。
实施例二、本发明的葛芪片及三种制备方法1.1葛芪片的配方组成葛根325g 夜关门325g 金荞麦325g黄芪260g 杜仲260g 淫羊藿260g地黄227g 玄参227g 天花粉227g人参44g辅料适量，共压制成1000片。
1.2葛芪片的制备工艺工艺一、将处方中十味药分别检验合格备用；以上葛根、淫羊藿两味药材用70％乙醇加热回流三次，第一次回流1.5小时，第二次、第三次各回流1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成相对密度为1.19(60℃)的清膏；夜关门、金荞麦、黄芪、杜仲、地黄、玄参、天花粉七味药材与(1)中醇提后的药渣混合，加水煎煮三次，第一次煎煮1.5小时，第二次、第三次煎煮1小时，合并煎液，滤过，浓缩成相对密度1.01(60℃)的清膏②，两种清膏混匀，喷雾干燥成粉，与人参粉碎成的细粉及适量辅料混匀，制粒、干燥、整粒、压片、包衣、质检，包装即得。
工艺二、将处方中十味药分别检验合格备用；取人参粉碎成细粉，葛根、淫羊藿两味药材用70％乙醇加热回流三次，第一次回流1.5小时，第二次、第三次各回流1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成相对密度为1.5(60℃)的清膏①备用；其余药材与(1)中醇提后的药渣混合，加水煎煮三次，煎②1.3(60℃)的清膏②，两种清膏混匀备用，人参细粉与适量辅料混匀，将膏与粉采用一步制粒法制成颗粒、经整粒、压片、包衣、质检，包装即得。
工艺三、将处方中十味药分别检验合格备用；取人参粉碎成细粉，葛根、淫羊藿两味药材用70％乙醇加热回流三次，第一次回流1.5小时，第二次、第三次各回流1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成相对密度为1.20(60℃)的清膏，用环糊精包合，得包合物与清膏的混合物①备用；其余药材与(1)中醇提后的药渣混合，加水煎煮3次，每次3小时，合并煎液，滤过，浓缩成相对密度1.40(60℃)的清膏②，将清膏②与①混匀，加入人参细粉与适量辅料混匀，制成颗粒、干燥，经整粒、压片、包衣、质检，包装即得。
葛芪片所加的辅料可以是羧甲基淀粉钠、淀粉、微粉硅胶、羟丙甲纤维素、蔗糖、乙醇、硬脂酸镁、滑石粉等中的任何一种或一种以上混合使用。
工艺中粉碎成细粉为过80目的细粉，最好过100目的细粉。
工艺中整粒为过20目的颗粒，最好为过18目的颗粒。
工艺中醇提/水煎煮的条件为70％乙醇回流三次，每次加8倍量，第一次回流1.5小时，第二次、第三次各回流1小时；工艺中水煎煮的条件为加水煎煮三次，第一次加水10倍量、煎煮1.5小时，第二次、第三次各加水8倍量、煎煮1小时。
工艺中喷雾干燥制粒的进风温度为100～220℃，出风温度为50～150℃，物料温度为55±5℃，流速25～35ml/min，最佳进风温度为150～170℃，出风温度为70～75℃，物料温度为62±3℃，流速为30±2ml/min。
工艺中挥发油环糊精包合物制备环糊精可以采用β-环糊精、羟基β-环糊精中的一种，挥发油与β-环糊精的比例为1∶7(ml/g)，挥发油与羟基β-环糊精的比例为1∶4(ml/g)。
权利要求
1.一种葛芪片制备方法，其特征在于取葛根325份、夜关门325份、金荞麦325份、黄芪260份、杜仲260份、淫羊藿260份、地黄227份、玄参227份、天花粉227份、人参44份、辅料适量，采用下述三种方式之一进行加工，〔1〕将处方中十味药分别检验合格备用；以上葛根、淫羊藿两味药材用70％乙醇加热回流2-4次，每次数1-4小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成相对密度为1.01～1.20(60℃)的清膏①备用；夜关门、金荞麦、黄芪、杜仲、地黄、玄参、天花粉七味药材与(1)中醇提后的药渣混合，加水煎煮2-4次，每次数1-4小时，合并煎液，滤过，浓缩成相对密度1.01～1.20(60℃)的清膏②，两种清膏混匀，喷雾干燥成粉，与人参粉碎成的细粉及适量辅料混匀，制粒、干燥、整粒、压片、包衣、质检，包装即得；〔2〕将处方中十味药分别检验合格备用；取人参粉碎成细粉，葛根、淫羊藿两味药材用70％乙醇加热回流2-4次，每次1-4小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成相对密度为1.01～1.20(60℃)的清膏①备用；其余药材与(1)中醇提后的药渣混合，加水煎煮2-4次，每次1-4小时，合并煎液，滤过，浓缩成相对密度1.01～1.20(60℃)的清膏②，两种清膏混匀，加入人参细粉与适量辅料混匀，将膏与粉采用一步制粒法(沸腾造粒)制成颗粒、经整粒、压片、包衣、质检，包装即得；〔3〕将处方中十味药分别检验合格备用；取人参粉碎成细粉，葛根、淫羊藿两味药材用70％乙醇加热回流2-4次，每次1-4小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成相对密度为1.01～1.20(60℃)的清膏，用环糊精包合，得包合物与清膏的混合物①备用；其余药材与(1)中醇提后的药渣混合，加水煎煮1-4次，每次1-4小时，合并煎液，滤过，浓缩成相对密度1.10～1.40(60℃)的清膏②，将清膏②与①混匀，加入人参细粉与适量辅料混匀，制成颗粒、干燥，纤整粒、压片、包衣、质检，包装即得。
2.根据权利要求1所述的葛芪片制备方法，其特征在于葛芪片所加的辅料可以是羧甲基淀粉钠、淀粉、微粉硅胶、羟丙甲纤维素、蔗糖、乙醇、硬脂酸镁、滑石粉等中的任何二种/多种混合使用。
3.根据权利要求1所述的葛芪片及制备方法，其特征在于工艺中粉碎成细粉为过80～160目的细粉，最佳为过100目的细粉，工艺中整粒为过10～20目的颗粒，最佳为过18目的颗粒。
4.根据权利要求1所述的葛芪片及制备方法，其特征在于工艺中乙醇提取的条件为70％乙醇回流1-4次，最佳为三次，每次加6-10倍量，最佳为每次加8倍量；回流每次1-4小时，最佳为第一次回流1.5小时，第二次、第三次各回流1小时；工艺中水煎煮的条件为加水煎煮1-4次，最佳为三次，加水6-10倍量，最佳为第一次加水10倍量、煎煮1.5小时，第二次、第三次各加水8倍量、煎煮1小时。
5.根据权利要求1所述的葛芪片及制备方法，其特征在于工艺中浓缩成清膏的相对密度为1.01～1.20(60℃)，最佳相对密度为1.05～1.10(60℃)。
6.根据权利要求1所述的葛芪片及制备方法，其特征在于工艺中喷雾干燥制粒的进风温度为100～220℃，出风温度为50～150℃，物料温度为55±5℃，流速25～35ml/min，最佳进风温度为150～170℃，出风温度为70～75℃，物料温度为60℃，流速为30±2ml/min。
7.根据权利要求1所述的葛芪片及制备方法，其特征在于工艺中挥发油环糊精包合物制备环糊精可以采用β-环糊精、羟基β-环糊精中的一种，挥发油与β-环糊精的比例为1∶5～12(ml/g)，最佳比例为1∶7(ml/g)，挥发油与羟基β-环糊精的比例为1∶3～12(ml/g)，最佳比例为1∶4(ml/g)。
8.根据权利要求1所述的葛芪片及制备方法，其特征在于工艺中将片重定为0.45g，每片中约有0.05g的辅料可以加入。
9.根据权利要求1所述的葛芪片及制备方法，其特征在于工艺中包衣增重为3％～5％，包衣液浓度为9％～18％，最佳包衣增重为4％，包衣液浓度为14％。
10.一种葛芪片，其特征在于含有葛根325份、夜关门325份、金荞麦325份、黄芪260份、杜仲260份、淫羊藿260份、地黄227份、玄参227份、天花粉227份、人参44份、辅料适量，呈片状。
全文摘要
葛芪片及制备方法，是将人参粉碎成细粉，葛根、淫羊藿醇提、浓缩，其余几味药煎煮、浓缩，膏混合喷雾干燥成粉，再与人参细粉混匀，加辅料，湿法制粒，压片、包衣、质检包装而制得。本发明是剂型工艺改革，具有防潮性能好、分剂量准确、运输携带方便，适合更多患者服用等诸多优点，同时克服了原剂型影响药品稳定性的不足，丰富了用药品种，质量标准又有新的提高。该药具有益气养阴、生津止渴之功效。用于气阴两虚所致消渴病，该药疗效显著，使用、携带方便，是临床受欢迎和安全、稳定、有效的药品，是现代制药企业理想的产品。
文档编号A61P3/00GK1965954SQ20051004776
公开日2007年5月23日 申请日期2005年11月17日 优先权日2005年11月17日
发明者蔡忠斌 申请人:大连天山药业有限公司