专利名称：表面活性剂组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及表面活性剂组合物及其用于治疗或预防一种或多种与肺表面活性物质障碍或缺乏相关的疾病或病症，或者用于增强在治疗其它疾病或病症中使用的药物化合物的膜渗透性或者用于充当该药物化合物的药物载体的用途。
背景技术：
肺表面活性物质见于肺泡表面并且对于呼吸而言是必不可少的。它们由磷脂(85%)、中性脂质(5%)和几种特殊的表面活性蛋白(5%)的复杂混合物组成，所述表面活性蛋白降低肺泡表面的表面张力，允许迅速的气体交换。肺表面活性物质独特的扩散性质降低了表面张力，从而在吸气过程中促进肺扩张(也被称为顺应性)，并且在呼气过程中避免肺萎陷。没有表面活性物质，肺的气囊或肺泡会萎陷并且不能够吸收充足的氧气。这可以表现为肺中气体交换的抑制，引发被称为肺透明膜疾病(HMD)，也被称为呼吸窘迫综合症(RDS)的病症。该病症最频繁发生于早产儿当中，但是也经常发生于大龄儿童和成人当中。大龄儿童和成人可以伴有广谱的肺部症状，所述症状包括(但不限于)烃类(例如石蜡)中毒、接近溺死、HIV/AIDS相关的肺部疾病、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)或急性肺损伤(ALI)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、结核病(TB)和严重急性呼吸综合征(SARS)。对于患有RDS的早产儿患有肺泡表面活性材料缺乏的观察引起用外源性表面活性物质替代物治疗病症，并且各种肺表面活性剂目前是商购可获得的，如下表I中所列出的那些。这些包括衍生自哺乳动物的或者天然的包含表面活性蛋白的表面活性剂以及合成的不含蛋白质的脂质混合物表I :商购可获得的肺表面活性剂的选集
权利要求
1.一种组合物，其包含脂质类载体；多聚-L-赖氨酸或其药学上可接受的盐；和多聚-L-谷氨酸、多聚-L-天冬氨酸或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求I所述的组合物，其中所述多聚-L-赖氨酸或其药学上可接受的盐与多聚-L-谷氨酸、多聚-L-天冬氨酸或其药学上可接受的盐彼此形成肽复合物。
3.根据权利要求I或2中任一项所述的组合物，其中所述多聚-L-赖氨酸的盐是多聚-L-赖氨酸氢溴酸盐。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述多聚-L-赖氨酸氢溴酸盐是式(I)并且η 是从大约100至大约135
5.根据权利要求4所述的组合物，其中η是从大约103至大约135。
6.根据权利要求4所述的组合物，其中η是从大约103至大约119。
7.根据权利要求I至6中任一项所述的组合物，其中所述多聚-L-谷氨酸的盐是多聚-L-谷氨酸钠盐。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述多聚-L-谷氨酸钠盐是式(II)并且X至少
9.根据权利要求8所述的组合物，其中X至少是68。
10.根据权利要求8所述的组合物，其中X至少是86。
11.根据权利要求I至10中任一项所述的组合物，其中所述多聚-L-赖氨酸链比所述多聚-L-谷氨酸或多聚-L-天冬氨酸链长出至少17个残基。
12.根据权利要求I至11中任一项所述的组合物，其中所述多聚-L-赖氨酸链比所述多聚-L-谷氨酸或多聚-L-天冬氨酸链长出至少50个残基。
13.根据权利要求I至12中任一项所述的组合物，其中所述多聚-L-赖氨酸链比所述多聚-L-谷氨酸或多聚-L-天冬氨酸链长出至少85个残基。
14.根据权利要求I至13中任一项所述的组合物，其中所述脂质类载体包含二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、磷脂酰甘油(PG)、十六烷醇、胆固醇、泰洛沙泊或氯化钠的一种或多种。
15.根据权利要求I至14中任一项所述的组合物，其包含二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)；磷脂酰甘油(PG);十六烷醇；泰洛沙泊；多聚-L-赖氨酸氢溴酸盐；多聚-L-谷氨酸钠盐；和氯化钠。
16.根据权利要求I至15中任一项所述的组合物，其进一步包含药学上可接受的载体。
17.根据权利要求I至16中任一项所述的组合物，其用于预防或治疗与肺表面活性物质障碍或缺乏相关的疾病。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述疾病是肺透明膜疾病(HMD)、呼吸窘迫综合征(RDS)、烃类中毒、接近溺死、HIV/AIDS相关的肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS) 或急性肺损伤(ALI)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、结核病(TB)或严重急性呼吸综合征 (SARS)0
19.根据权利要求I至16中任一项所述的组合物，其进一步包含用于预防、治疗或缓解疾病或医学病症的药物化合物或组合物。
20.根据权利要求I至19中任一项所述的组合物，其是用于在增加药物化合物或组合物穿过受试者的膜的渗透性的方法中使用。
21.根据权利要求I至19中任一项所述的组合物，其是用作药物化合物或组合物的载体。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的组合物，其中所述药物化合物或组合物是抗癌剂、抗炎剂、免疫抑制剂、抗利尿剂、载体肽、杀微生物的肽、ACTH抑制剂、皮质醇类似物或激素替代疗法剂。
23.根据权利要求I至22中任一项所述的组合物，其适合于通过吸入法、插管法或直接肺部施用来施用。
24.一种用于制备根据权利要求I至23中任一项所述的组合物的方法，所述方法包含下列步骤在有机溶剂中混合二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、十六烷醇和磷脂酰甘油(PG)；除去有机溶剂并且获得磷脂膜；在水溶液中混合多聚-L-赖氨酸或其药学上可接受的盐以及多聚-L-谷氨酸或者多聚-L-天冬氨酸或其药学上可接受的盐，并且获得肽复合物；将肽复合物添加到磷脂膜中；搅拌混合物，和添加泰洛沙泊。
25.根据权利要求I至23中任一项所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在预防或治疗与受试者肺表面活性物质障碍或缺乏相关的疾病的方法中使用，所述方法包含向受试者施用有效量的所述组合物。
26.根据权利要求25所述的用途，其中所述疾病是肺透明膜疾病(HMD)、呼吸窘迫综合征(RDS)、烃类中毒、接近溺死、HIV/AIDS相关的肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS) 或急性肺损伤(ALI)、哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)、结核病(TB)或严重急性呼吸综合征 (SARS)0
27.一种治疗或预防与受试者肺表面活性物质障碍或缺乏相关的疾病的方法，所述方法包含向受试者施用有效量的根据权利要求I至23中任一项所述的组合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述疾病是肺透明膜疾病(HMD)、呼吸窘迫综合征(RDS)、烃类中毒、接近溺死、HIV/AIDS相关的肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS) 或急性肺损伤(ALI)、哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)、结核病(TB)或严重急性呼吸综合征 (SARS)0
29.一种向受试者施用药物化合物或组合物的方法，所述方法包含向受试者施用有效量的药物化合物或组合物和有效量的根据权利要求I至16中任一项所述的组合物的步骤。
全文摘要
本发明描述了一种组合物，所述组合物包含脂质类载体和由多聚-L-赖氨酸或其盐；和或者多聚-L-谷氨酸或者多聚-L-天冬氨酸或其盐形成的肽复合物。所述组合物能够被用于预防或治疗与肺表面活性物质障碍或缺乏相关的疾病，如肺透明膜疾病(HMD)、呼吸窘迫综合征(RDS)、烃类中毒、接近溺死(near-drowning)、HIV/AIDS相关的肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)或急性肺损伤(ALI)、哮喘、结核病(TB)或严重急性呼吸综合征(SARS)。作为选择地，所述组合物能够被用于增加药物化合物或组合物穿过受试者的膜的渗透性或被用于充当载体。所述多聚-L-赖氨酸或其盐长于所述多聚-L-谷氨酸或多聚-L-天冬氨酸以便其形成的复合物具有一个电中性的区域和一个带正电的区域。所述肽复合物的电中性的区域与所述脂质类载体发生相互作用，而所述带正电的区域与水性的和/或极性的环境发生相互作用。
文档编号A61P11/00GK102933225SQ201180013887
公开日2013年2月13日 申请日期2011年2月25日 优先权日2010年2月27日
发明者J·史密斯, J·M·范泽尔, P·范德比哲, A·O·霍特里 申请人:斯坦陵布什大学