专利名称：3-(杂芳基-氨基)-1,2,3,4-四氢-9h-咔唑衍生物及其作为前列腺素d2受体调节剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)的3-(杂芳基-氨基-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)-乙酸衍生物及其作为前列腺素受体调节剂，最特别作为前列腺素D2受体(“DP受体”)调节剂在治疗各种前列腺素介导的疾病及病症中的用途，涉及含有这些化合物的医药组合物及其制备方法。详言之，该等衍生物可单独或以医药组合物形式用于治疗慢性及急性过敏性/免疫疾病/病症，诸如哮喘、过敏性哮喘、嗜伊红血球性哮喘、重度哮喘、鼻炎、过敏性鼻炎、血管性水肿、昆虫毒液过敏、药物过敏、过敏性窦炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞病症、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、发炎性肠病及类风湿性关节炎；嗜伊红血球相关疾病,包含小血管炎，如谢格-司托司症候群(Churg-Strauss syndrome)、韦格纳氏肉芽肿(Wegener’sgranulomatosis)、显微性多血管炎(及器官特异性显微性多血管炎)，嗜伊红血球增多症候群，如嗜伊红血球性肺炎、嗜伊红血球性食道炎、逆流性食道炎、嗜伊红血球性心内膜炎 (吕佛勒氏心内膜炎(Loeffler’ s endocarditis))、嗜伊红血球增多-肌痛症候群、嗜伊红血球性筋膜炎、嗜伊红血球性脓疱型毛囊炎(太藤氏病(Ofuji' s disease))、嗜伊红血球性溃疡、血管淋巴样增生并发嗜伊红血球增多症(ALHE)、嗜伊红血球性蜂窝组织炎(维尔斯症候群(Wells syndrome))、慢性嗜伊红血球性白血病及DRESS症候群(药物疹并发嗜伊红血球增多症及全身性症状)；及嗜碱性血球相关疾病,包含嗜碱性白血病及嗜碱性白血球增多症。
背景技术：
作为过敏性病状中对过敏原曝露的反应，肥大细胞经活化且释放如组织胺、凝血脂素A2(TxA2)、半胱胺酰基白三烯(CysLTs)及前列腺素D2(POT2)的介体。这些介体与其各别受体相互作用且引起诸如以下生理作用血管渗透性增加、水肿、瘙痒、鼻充血及肺充血、支气管收缩及黏液分泌。举例而言，血管渗透性增加使嗜伊红血球性白血球及嗜碱性白血球过量渗入组织中且因此放大过敏反应。过敏性疾病的当前治疗包含可阻断或另外中断该等相互作用的药剂，例如抗组织胺(组织胺Hl受体拮抗剂)、白三烯受体拮抗剂、3 -肾上腺素受体促效剂及皮质类固醇。一般而言，用抗组织胺及白三烯拮抗剂治疗的功效有限，且长期使用皮质类固醇通常与不合需要的副作用相关。POT2为已知作用于两种G蛋白质偶合受体，亦即POT2受体DPl及近来所鉴别的CRTH2(表现于Th2细胞上的化学引诱剂受体同源分子)受体(亦称为“DP2受体”)的促效剂。认为高PGD2含量会引起如诸如过敏性鼻炎、过敏性哮喘、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎及其类似疾病的过敏性疾病中所观测到的炎症。因此，认为阻断PGD2与其受体的相互作用为治疗该等疾病的有用治疗策略。
WO 01/79169揭示作为POT2受体拮抗剂的(四氢咔唑_1_基)乙酸衍生物。GB 2388540揭示另外对CRTH2具有拮抗活性的TxA2受体(亦称为“TP受体”)拮抗剂雷马曲班(ramatroban) ((3R)-3-(4-氟苯-磺酰氨基)-1，2, 3, 4-四氢咔唑_9_丙酸)用于预防及治疗诸如哮喘、过敏性鼻炎或过敏性结膜炎的过敏性疾病的用途。T. Ishizuka等人,Cardiovascular Drug Rev. 2004，22 (2)，71-90中描述雷马曲班对晚期炎症的作用。此夕卜，已报导雷马曲班的口服生物可用性及其活体外抑制前列腺素D2诱导的嗜伊红血球迁移的倉泛力(Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics, 305(I),第 347—352页(2003))。WO 03/097598及WO 03/097042揭示具有CRTH2拮抗活性的雷马曲班类似物。Ulven等人，J. Med. Chem. 2005, 48 (4)，897-900揭示其他雷马曲班类似物。WO 08/017989揭示具有CRTH2拮抗活性的(3-氨基-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-基)-乙酸衍生物。
发明内容
I)本发明涉及式⑴的3-(杂芳基-氨基)_1，2，3，4-四氢-9H-咔唑衍生物，
R2
RN-r3
Ix
^CO2H
(I)其中R1表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、三氟甲氧基或三氟甲基；R2 表不氧、(C「C4)烧基、(C「C2)烧氧基-(C2-C3)烧基、(C1-C4)氣烧基或(C3-C6)环烧基-(C1-C2)烧基；及R3表示未经取代或经单取代、二取代或三取代的杂芳基，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群滷素、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基及苯基;及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。实施例I)的式(I)化合物可含有一或多个立体对称中心或不对称中心，诸如一或多个不对称碳原子。除非另外指示，否则双键处的取代基可呈(Z)-或(E)-构型。因此式I化合物可以立体异构体的混合物或优选以纯立体异构体形式存在。立体异构体的混合物可以本领域技术人员已知的方式分离。以下段落提供本发明化合物的各种化学部分的定义，且除非另外特别陈述的定义提供较宽或较窄的定义，否则以下定义意欲一致地应用于整篇说明书及申请专利范围。单独或组合使用的术语“烷基”是指含有I至4个碳原子的直链或分支链烷基。术语“ (Cx-Cy)烷基” (x及y各为整数)是指含有X至y个碳原子的如先前所定义的烷基。举例而言，(C1-C4)烷基含有I至4个碳原子。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。若“R1 ”表示IC1-C4)烷基”，则该术语意谓如上文所定义的(C「C4)烷基。该等基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。优选为甲基。若“R2”表示IC1-C4)烷基”，则该术语意谓如上文所定义的(C「C4)烷基。该等基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。优选为甲基、乙基及正丙基；最优选为甲基。若“R3”表示“经(C1-C4)烷基取代的杂芳基”，则该术语“(C1-C4)烷基”意谓如上 文所定义的(C1-C4)烧基。该等基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。优选为甲基。单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基-0-基团，其中该烷基是如先前所定义。术语“ (Cx-Cy)烷氧基” (x及y各为整数)是指含有X至y个碳原子的如先前所定义的烷氧基。举例而言，(C1-C4)烷氧基含有I至4个碳原子。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。若“R1 ”表示IC1-C4)烷氧基”，则该术语意谓如上文所定义的(C「C4)烷氧基。该等基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。优选为甲氧基。若“R3”表示“经(C1-C4)烷氧基取代的杂芳基”，则该术语“(C1-C4)烷氧基”意谓如上文所定义的(C1-C4)烧氧基。该等基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。优选为甲氧基。术语“(C「C2)烷氧基-(C2-C3)烷基”是指一个氢原子已经如上文所定义的(C1-C2)烷氧基置换的如上文所定义的(C2-C3)烷基。(C1-C2)烷氧基-(C2-C3)烷基的实例为甲氧基_乙基(尤其为2-甲氧基-乙基)、甲氧基-丙基(尤其为2-甲氧基-丙基及3-甲氧基_丙基)、乙氧基_乙基(尤其为2-乙氧基乙基)及乙氧基_丙基(尤其为2-乙氧基_丙基及3_乙氧基-丙基)。优选为2_甲氧基-乙基。单独或组合使用的术语“(C3-C6)环烷基”意谓具有3至6个碳原子的环烷基。(C3-C6)环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基及环己基。优选为环丙基。术语“(C3-C6)环烷基-(C1-C2)烷基”是指一个氢原子已经如上文所定义的(C3-C6)环烷基置换的如上文所定义的(C1-C2)烷基。(C3-C6)环烷基-(C1-C2)烷基的实例为环丙基-甲基、环丁基-甲基、环戊基-甲基、环己基-甲基、环丙基-乙基(尤其为I-环丙基-乙基及2-环丙基-乙基)、环丁基-乙基(尤其为I-环丁基-乙基及2-环丁基-乙基)、环戊基-乙基(尤其为I-环戊基-乙基及2-环戊基-乙基)及环己基-乙基(尤其为I-环己基-乙基及2-环己基-乙基)。优选为环丙基-甲基。术语“(Cx-Cy)氟烷基”(X及y各为整数)是指含有x至y个碳原子且一或多个(及可能所有)氢原子已经氟置换的如先前所定义的烷基。举例而言，(C1-C4)氟烷基含有I至4个碳原子，其中I至9个氢原子已经氟置换。若“Rb表示“(C1-C4)氟烷基”，则该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)氟烷基。该等基团的实例为二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基及2，2，2-三氟乙基。优选实例为2，2-二氟乙基及2，2，2-三氟乙基。最优选为2，2-二氟乙基。
若“R3”表示“经(C1-C4)氟烷基取代的杂芳基”，则术语“(C1-C4)氟烷基”意谓如上文所定义的(C1-C4)氟烷基。该等基团的实例为二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基及2，2，2-三氟乙基。优选实例为二氟甲基及三氟甲基。最优选为三氟甲基。术语卤素意谓氟基、氯基、溴基或碘基。若“R1 ”表示“卤素”，则该术语优选意谓氟及氯，且最优选为氟。若“R3”表示“经卤素取代的杂芳基”，则术语“卤素”优选意谓氟、氯及溴，更优选为氟及氯且最优选为氯。单独或组合使用的术语“杂芳基”意谓含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5至10元单环或双环芳环。术语“杂芳基”优选意谓含有I个氮原子及任选I个选自氧、氮及硫的其他杂原子的5至10元单环或双环芳环。最优选为含有I或2个氮原子的6元单环芳环系统。该等杂芳基的实例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻 吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[2，1，3]噻二唑基、苯并[1，2，3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基及酞嗪基。该等杂芳基的优选实例为吡啶基(尤其为吡啶-2-基)、嘧啶基(尤其为嘧啶-2-基)、苯并噁唑基(尤其为苯并噁唑-2-基)、苯并噻唑基(尤其为苯并噻唑-2-基)及喹唑啉基(尤其为喹唑啉-2-基及喹唑啉-4-基)。其他优选实例为异噁唑基(尤其为异噁唑-3-基)、噻唑基(尤其为噻唑-2-基)、噻二唑基(尤其为噻二唑-2-基)、吡唑基(尤其为吡唑-3-基)及喹喔啉基(尤其为喹喔啉-2-基)。更优选为嘧啶基(尤其为嘧啶-2-基)、苯并噁唑基(尤其为苯并噁唑-2-基)及苯并噻唑基(尤其为苯并噻唑-2-基)。最优选为嘧啶基(尤其为嘧啶-2-基)。杂芳基可未经取代或经单取代、二取代或三取代(优选未经取代或经单取代且最优选经单取代)，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群1 素、(C「C4)烧基、(C3-C6)环烧基、(C「C4)烧氧基、(C1-C4)氟烷基及苯基(且尤其为卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基及苯基)。该等未经取代、经单取代、二取代或二取代的杂芳基的实例为5-氟-卩比唳-2-基、5-氯-批啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、嘧啶-2-基、5-氟-嘧啶-2-基、5-氯-嘧啶-2-基、
4-甲基-嘧啶-2-基、4，6-二甲基-嘧啶-2-基、5-甲氧基-嘧啶-2-基、4-三氟甲基-嘧啶-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、5-苯基-嘧啶-2-基、苯并噁唑-2-基、5-氟-苯并噁唑-2-基、5-氯-苯并噁唑-2-基、6-氯-苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、5-氟-苯并噻唑-2-基、6-氟-苯并噻唑-2-基、5-氯-苯并噻唑-2-基、6-氯-苯并噻唑-2-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、2-甲基-喹唑啉-4-基及2-三氟甲基-喹唑啉-4-基。其他实例为异噁唑-3-基、5-甲基-异噁唑-3-基、5-叔丁基-异噁唑-3-基、4-甲基-噻唑-2-基、4-叔丁基-噻唑-2-基、4-三氟甲基-噻唑-2-基、5-甲基-噻二唑-2-基、I -甲基-吡唑-3-基、5-环丙基-嘧啶-2-基、6-氟-苯并噁唑-2-基及喹喔啉-2-基。优选实例为5-氟-卩比唳-2-基、5-氯-卩比唳-2-基、5-氟-喃唳-2-基、5-氯-喃唳~2~基、
5-三氟甲基-嘧啶-2-基、5-氟-苯并噁唑-2-基、5-氯-苯并噁唑-2-基、5-氯-苯并噻唑-2-基及6-氯-苯并噻唑-2-基。其他优选实例为6-氟-苯并噁唑-2-基、5-氟-苯并噻唑-2-基及6-氟-苯并噻唑-2-基。最优选为5-氯-嘧啶-2-基。
2)本发明的另一实施例是涉及实施例I)的化合物，其中R1表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、三氟甲氧基或三氟甲基；R2 表不氧、(C「C4)烧基、(C「C2)烧氧基-(C2-C3)烧基、(C1-C4)氣烧基或(C3-C6)环烧基-(C1-C2)烧基；及R3表示未经取代或经单取代、二取代或三取代的杂芳基，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群滷素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基及苯基；及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。3)本发明的另一实施例是涉及实施例I)的化合物，其中R1表示氢、甲基、甲氧基、卤素(尤其为氟或氯)或三氟甲基；
R2 表不氧、(C「C4)烧基、(C「C2)烧氧基-(C2-C3)烧基、(C1-C4)氣烧基或(C3-C6)环烧基-(C1-C2)烧基；及R3表示未经取代或经单取代或二取代(尤其未经取代或经单取代)的杂芳基，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群卤素、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基及苯基；及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。4)本发明的另一实施例是涉及实施例I)或2)中任一者的化合物，其中R1表示氢、卤素(尤其为氟)或三氟甲基；R2 表不氧、(C「C4)烧基、(C「C2)烧氧基-(C2-C3)烧基、(C1-C4)氣烧基或(C3-C6)环烧基-(C1-C2)烧基；及R3表示未经取代或经单取代或二取代的杂芳基，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基及苯基；及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。5)本发明的另一实施例是涉及实施例I)至4)中任一者的化合物，其中R1表示卤素(尤其为氟)；R2表示氢、甲基、乙基、正丙基、2-甲氧基-乙基、2，2-二氟乙基或环丙基-甲基；及R3表示未经取代或经卤素(尤其氟或氯)、甲氧基、三氟甲基或苯基单取代的杂芳基;及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。6)本发明的另一实施例是涉及实施例I)至4)中任一者的化合物，其中R1表示氟、氯或三氟甲基；R2表示氢、甲基、2-甲氧基-乙基或环丙基-甲基；及R3表示经氟或氯单取代的杂芳基；及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。7)本发明的另一实施例是涉及实施例I)至6)中任一者的化合物，其中R1表示氟；R2表示甲基或2-甲氧基-乙基；及R3表示经氟或氯单取代的杂芳基；及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。
8)本发明的另一实施例是涉及实施例I)至6)中任一者的化合物，其中R1表示氟；R2表示氢或甲基；及R3表示未经取代或经氟、氯或三氟甲基(尤其为氟或氯)单取代的杂芳基；及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。9)本发明的另一实施例是涉及实施例I)至4)中任一者的化合物，其中R1表示氢、卤素(尤其为氟)或三氟甲基；
及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。10)本发明的另一实施例是涉及实施例I)至6)中任一者的化合物，其中R1表示卤素(尤其为氟)；及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。11)本发明的另一实施例是涉及实施例I)至4)、9)或10)中任一者的化合物，其中 R2 表示氢、(C「C4)烷基、(C「C2)烷氧基-(C2-C3)烷基或(C3-C6)环烷基-(C1-C2)烧基;及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。12)本发明的另一实施例是涉及实施例I)至5)或9)至10)中任一者的化合物，其中R2表示氢、甲基、乙基、正丙基、2-甲氧基-乙基、2，2-二氟乙基或环丙基-甲基；及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。13)本发明的另一实施例是涉及实施例I)至6)或8)至10)中任一者的化合物，其中R2表示氢或甲基；及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。14)本发明的另一实施例是涉及实施例I)至10)中任一者的化合物，其中R2表示(C1-C4)烷基(尤其甲基)；及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。15)本发明的另一实施例是涉及实施例I)至4)或9)至14)中任一者的化合物，其中R3表示未经取代或经单取代或二取代的杂芳基，其中该等取代基是独立地选自由以下组成的群卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基及苯基；及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。16)本发明的另一实施例是涉及实施例I)至5)或9)至14)中任一者的化合物，其中R3表示未经取代或经卤素(尤其氟或氯)、甲氧基、三氟甲基或苯基单取代的杂芳基;及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。17)本发明的另一实施例是涉及实施例I)、3)或9)至14)中任一者的化合物，其中
R3表示未经取代或经卤素、(C3-C6)环烷基或(C1-C4)氟烷基(且尤其为氟、氯、环丙基或三氟甲基)单取代的杂芳基；及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。18)本发明的另一实施例是涉及实施例I)至5)或8)至14)中任一者的化合物，其中R3表示未经取代或经氟、氯或三氟甲基单取代的杂芳基；及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。19)本发明的另一实施例是涉及实施例I)至14)中任一者的化合物，其中R3表示未经取代或经氟、氯或三氟甲基单取代(尤其经氟或氯单取代)的杂芳基， 其中该杂芳基是选自由以下组成的群嘧啶基(尤其为嘧啶-2-基)、苯并噁唑基(尤其为苯并噁唑-2-基)及苯并噻唑基(尤其为苯并噻唑-2-基)；及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。20)本发明的另一实施例是涉及实施例I)至5)或8)至14)中任一者的化合物，其中R3表示嘧啶-2-基，其未经取代或经卤素、甲氧基、三氟甲基或苯基单取代(且尤其未经取代或在5位置经氟、氯或三氟甲基单取代)；及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。21)本发明的另一实施例是涉及实施例I)至14)中任一者的化合物，其中R3表不5-氣-卩密淀~2~基；及该等化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。22)本发明的另一实施例是涉及实施例I)至14)中任一者的化合物，其中R3表示苯并噁唑-2-基或苯并噻唑-2-基，该等基团任选经氟或氯单取代；及所述化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。23)本发明的另一实施例是涉及实施例I)至22)中任一者的化合物，其中立体对称中心的绝对构型是如式Istl所述
Rf
R1.fS) N~R3
XxO
N
vCO2H
(Isu)及所述化合物的盐(尤其医药学上可接受的盐)。24)本发明的另一实施例是涉及实施例I)至22)中任一者的化合物，其中立体对称中心的绝对构型是如式Ist2所述
权利要求
1.一种式⑴化合物
2.如权利要求I所述的化合物，其中 R1表示氟、氯或三氟甲基； R2表示氢、甲基、2-甲氧基-乙基或环丙基-甲基；及 R3表示经氟或氯单取代的杂芳基； 或该化合物的盐。
3.如权利要求I所述的化合物，其中 R1表不氟； R2表示氢或甲基；及 R3表示未经取代或经氟、氯或三氟甲基单取代的杂芳基； 或该化合物的盐。
4.如权利要求I所述的化合物，其中 R1表示卤素； 或该化合物的盐。
5.如权利要求I或4中任一项所述的化合物，其中 R2表示氢、甲基、乙基、正丙基、2-甲氧基-乙基、2，2-二氟乙基或环丙基-甲基； 或该化合物的盐。
6.如权利要求I至5中任一项所述的化合物，其中 R2表示甲基； 或该化合物的盐。
7.如权利要求I或4至6中任一项所述的化合物，其中 R3表示未经取代或经卤素、甲氧基、三氟甲基或苯基单取代的杂芳基； 或该化合物的盐。
8.如权利要求I或3至7中任一项所述的化合物，其中R3表示未经取代或经氟、氯或三氟甲基单取代的杂芳基，其中该杂芳基是选自由嘧啶基、苯并噁唑基及苯并噻唑基组成的群； 或该化合物的盐。
9.如权利要求I所述的化合物，其是选自由以下组成的群 (3S) -2- (6-氟-3- ((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3，4- 二氢-IH-咔唑-9- (2H)-基)乙酸； (3R) -2- (6-氟-3- ((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-3，4- 二氢-IH-咔唑-9- (2H)-基)乙酸； (3S) -2- (6-氟-3- ((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3，4- 二氢-IH-咔唑-9- (2H)-基)乙酸； (3R) -2- (6-氟-3- ((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3，4- 二氢-IH-咔唑-9- (2H)-基)乙酸； (3R)-2-(6-氟-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)_3，4_ 二氢-IH-咔唑-9-(2H)_基)乙酸； (3R)-2-(6-氟-3-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)_3，4_ 二氢-IH-咔唑-9-(2H)_基)乙酸； (3S) -2- (6-氟-3- ((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-3，4- 二氢-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； (3R) -2- (6-氟-3- ((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-3，4- 二氢-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； (3S) -2- (3- ((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6-氟-3，4- 二氢-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； (3R) -2- (3- ((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6-氟-3，4- 二氢-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-(甲基(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)_3，4-二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3R)-2-(6-氟-3-(甲基(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)_3，4-二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-(甲基(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)_3，4-二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3R)-2-(6-氟-3-(甲基(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)_3，4-二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-(甲基(嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； (3S) -2- (3- ((4，6- 二甲基嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6-氟-3，4- 二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S) -2- (6-氟-3-(甲基(4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-3，4- 二氢-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； (3S)-2-(3-((5-氯苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-6-氟-3，4-二氢-IH-咔唑-9(2H)-基)乙酸； (3S)-2-(3-(苯并[d]噁唑-2-基(甲基)氨基)-6-氟-3，4- 二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基(甲基)氨基)-6-氟-3，4- 二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-(甲基(喹唑啉-4-基)氨基)-3,4-二氢-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-(甲基(2-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)-3,4-二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-(甲基(2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-3，4- 二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S) -2- (3- ((5-氯嘧啶-2-基)(乙基)氨基)-6-氟-3，4- 二氢-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； (3S) -2- (3- ((5-氯嘧啶-2-基)(丙基)氨基)-6-氟-3，4- 二氢-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； (3S) -2-(3-((5-氯卩密卩定-2-基)(异丙基)氨基)-6_氟-3,4- 二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S) -2- (3- ((5-氯嘧啶-2-基)(环丙基甲基)氨基)-6-氟-3，4- 二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-(甲基(喹唑啉-2-基)氨基)-3,4-二氢-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)_3，4-二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S) -2- (6-氟-3-(甲基(5-苯基嘧啶-2-基)氨基)-3，4- 二氢-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-((5-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-3，4- 二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(3-((6-氯苯并[d]噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-氟-3，4-二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-氟-3，4-二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(3-((5-氯卩密唳-2-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-6_氟-3，4- 二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S) -2- (6-氟-3-(甲基(5- (二氟甲基)批卩定~2~基)氨基)-3，4- 二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S) -2- (6-氟-3- ((5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基)-3，4- 二氢-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸；(3S) -2- (3- ((5-氯吡啶-2-基)(甲基)氨基)-6-氟-3，4- 二氢-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸；(3S)-2-(6-氟-3-((6-氟苯并[d]噻唑-2-基)(甲基)氨基)-3,4-二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)(甲基)氨基)_3，4-二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-((6-氯苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-3,4-二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸；及 (3S)-2-(3-((5-氯卩密卩定-2-基)(2，2-二氟乙基)氨基)-6-氟-3，4- 二氢-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸；或该化合物的盐。
10.如权利要求I所述的化合物，其是选自由以下组成的群 (3S)-2-(3-((5-环丙基嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6-氟-3，4- 二氢-IH-咔 唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-((6-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-3,4-二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； (3S)-2-(6-氟-3-(甲基(喹喔啉-2-基)氨基)-3,4-二氢-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； 2-(6-氟-3-(甲基(4-甲基噻唑-2-基)氨基)-3,4-二氢-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； 2-(3-((4-(叔丁基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-氟-3，4- 二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； 2-(6-氟-3-(甲基(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基)-3，4- 二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； 2-(3-((5-(叔丁基)异噁唑-3-基)(甲基)氨基)-6-氟-3，4- 二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； 2-(6-氟-3-(甲基(I-甲基-IH-吡唑-3-基)氨基)-3,4-二氢-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； 2-(6-氟-3-(甲基(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)_3，4- 二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； 2-(6-氟-3-(异噁唑-3-基(甲基)氨基)-3,4-二氢-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸；2-(6-氟-3-(甲基(5-甲基异噁唑-3-基)氨基)-3,4-二氢-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； 2-(3-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-3，4_ 二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； 2-(6-氯-3-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-3,4-二氢-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； 2-(3-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6-甲基-3，4-二氢-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸； 2-(3-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； 2-(3-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-3，4-二氢-IH-咔唑-9 (2H)-基)乙酸 '及2-(3-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6-(三氟甲基)-3，4_ 二氢-IH-咔唑-9(2H)_基)乙酸； 或该化合物的盐。
11.一种医药组合物，其包含如权利要求I至10中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，及医药学上可接受的载体。
12.如权利要求I至10中任一项所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其是用作药剂。
13.一种如权利要求I至10中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其是用于制备用以预防及/或治疗选自由以下组成的群的疾病的药剂慢性及急性过敏性/免疫疾病/病症，包含哮喘、过敏性哮喘、嗜伊红血球性哮喘、重度哮喘、鼻炎、过敏性鼻炎、血管性水肿、昆虫毒液过敏、药物过敏、过敏性窦炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞病症、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、发炎性肠病及类风湿性关节炎；嗜伊红血球相关疾病，包含小血管炎，如谢格-司托司症候群(Churg-Strauss syndrome)、韦格纳氏肉芽肿(Wegener's granulomatosis)、显微性多血管炎(及器官特异性显微性多血管炎)，嗜伊红血球增多症候群，如嗜伊红血球性肺炎、嗜伊红血球性食道炎、逆流性食道炎、嗜伊红血球性心内膜炎(吕佛勒氏心内膜炎(Loeffler’s endocarditis))、嗜伊红血球增多-肌痛症候群、嗜伊红血球性筋膜炎、嗜伊红血球性脓疱型毛囊炎(太藤氏病(Ofuji’s disease))、嗜伊红血球性溃疡、血管淋巴样增生并发嗜伊红血球增多症(ALHE)、嗜伊红血球性蜂窝组织炎(维尔斯症候群(Wells syndrome))、慢性嗜伊红血球性白血病及DRESS症候群(药物疹并发嗜伊红血球增多症及全身性症状)；及嗜碱性血球相关疾病，包含嗜碱性白血病及嗜碱性白血球增多症。
14.如权利要求I至10中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其是用于预防及/或治疗选自由以下组成的群的疾病慢性及急性过敏性/免疫疾病/病症，包含哮喘、过敏性哮喘、嗜伊红血球性哮喘、重度哮喘、鼻炎、过敏性鼻炎、血管性水肿、昆虫毒液过敏、药物过敏、过敏性窦炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞病症、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、发炎性肠病及类风湿性关节炎；嗜伊红血球相关疾病,包含小血管炎,如谢格-司托司症候群、韦格纳氏肉芽肿、显微性多血管炎(及器官特异性显微性多血管炎)，嗜伊红血球增多症候群，如嗜伊红血球性肺炎、嗜伊红血球性食道炎、逆流性食道炎、嗜伊红血球性心内膜炎(吕佛勒氏心内膜炎)、嗜伊红血球增多-肌痛症候群、嗜伊红血球性筋膜炎、嗜伊红血球性脓疱型毛囊炎(太藤氏病)、嗜伊红血球性溃疡、血管淋巴样增生并发嗜伊红血球增多症(ALHE)、嗜伊红血球性蜂窝组织炎(维尔斯症候群)、慢性嗜伊红血球性白血病及DRESS症候群(药物疹并发嗜伊红血球增多症及全身性症状)；及嗜碱性血球相关疾病，包含嗜碱性白血病及嗜碱性白血球增多症。
全文摘要
本发明涉及式(I)的3-(杂芳基-氨基)-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑衍生物，其中R1、R2及R3是如说明书所述；及其作为前列腺素受体调节剂，最特别作为前列腺素D2受体调节剂在治疗各种前列腺素介导的疾病及病症中的用途；并涉及含有这些化合物的医药组合物及其制备方法。
文档编号A61K31/403GK102791689SQ201180013742
公开日2012年11月21日 申请日期2011年3月21日 优先权日2010年3月22日
发明者哈马德·艾斯奥维, 朱利安·阿泽曼, 海因茨·弗雷茨, 罗曼·西格里斯特, 西尔维娅·里卡德-比尔德斯滕 申请人:埃科特莱茵药品有限公司