专利名称：具有2,5,7-取代的噁唑并嘧啶环的羧酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含2，5，7-取代的噁唑并嘧啶环的羧酸衍生物，并涉及其生理学相容的盐。
背景技术：
现有技术已经描述了结构上类似的化合物(参见WO 2009/154775)，其适用于治疗多发性硬化症。这些化合物的作用模式在于通过激活EDG-1受体(所谓的超激动作用(superagonism))造成EDG-1信号途径脱敏,其因而相当于EDG-1信号途径的功能性拮抗作用。系统性是指(特别是就淋巴细胞而言)EDG-1信号途径被永久性抑制，由此导致这些细胞不能再趋化性地遵循血液和淋巴液之间的SlP梯度。这意味着受感染的淋巴细胞不能再离开二级淋巴组织(归巢增加)，并且血浆中自由循环的淋巴细胞的数量极大地减少。血浆中淋巴细胞的这种缺乏(淋巴细胞减少症)导致免疫抑制，这如W02009/154775中所述是EDG-1受体调节剂的作用机理所必需的。
发明内容
本发明的目的是提供特别适用于伤口愈合，尤其是适于治疗糖尿病患者的伤口愈合障碍的化合物，此外，期望的是提供适于治疗糖尿病足综合征(diabetic footsyndrome) (DFS)的化合物。 此外，还期望的是实现EDG-1受体信号途径的可重现性活化，由此在药理学上允许EDG-1信号途径的持续激活。本发明涉及式I的噁唑并嘧啶化合物，
权利要求
1.任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，
2.权利要求1的呈任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其中A选自O和S。
3.权利要求1至2中一项或多项的呈任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其中X选自(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烯基和(C1-C6)-亚烷基-氧基。
4.权利要求1至3中一项或多项的呈任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其中R1选自(C「C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CtH2t-和Het-CtH2t-,其中t选自O、I和2。
5.权利要求1至4中一项或多项的呈任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其中R2选自亚苯基和亚吡啶基，其中所述亚苯基和亚吡啶基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R22取代。
6.权利要求1至5中一项或多项的呈任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其中 R3选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-,其中u和v选自I和2，或R3为饱和或不饱和3-元至10-元单 环或二环残基，其包含O、I或2个选自N、0和S的相同或不同的杂原子，其中环氮原子中的一个或两个任选带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且环硫原子中的一个任选带有一个或两个氧代基团，并且其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R31取代，条件是如果A为S，则R3不能为(C1-C6)-烷基; Het为饱和4-元至6-元单环杂环残基，其包含I个选自N、0和S的环杂原子并经由环碳原子进行连接，其中所述杂环残基任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代。
7.权利要求1至6中一项或多项的呈任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其中 A选自O和S ; X选自(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚烯基和(C1-C6)-亚烷基-氧基； R1 选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CtH2t-和 Het-CtH2t-,其中 t 选自 O、I 和 2 ; R2选自亚苯基和亚吡啶基，其中所述亚苯基和亚吡啶基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R22取代； R3选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-,其中u和v选自I和2，或R3为饱和或不饱和3-元至10-元单环或二环残基，其包含O、I或2个选自N、0和S的相同或不同的杂原子，其中环氮原子中的一个或两个任选带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且环硫原子中的一个任选带有一个或两个氧代基团，并且其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R31取代，条件是如果A为S，则R3不能为(C1-C6)-烷基; Het为饱和4-元至6-元单环杂环残基，其包含I个选自N、0和S的环杂原子并经由环碳原子进行连接，其中所述杂环残基任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代。
8.权利要求1至7中一项或多项的呈任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其中A为O。
9.权利要求1至8中一项或多项的呈任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其中A为O ; X选自(C1-C6)-亚烷基和(C1-C6)-亚烷基-氧基； R1选自(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-环烷基-CtH2t-,其中t选自O和I ; R2为亚苯基，其任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R22取代； R3选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CuH2u-和Het-CvH2v-,其中u和v选自I和2，或R3为饱和或不饱和3-元至7-元单环或二环残基，其包含O、I或2个选自N、0和S的相同或不同的杂原子，其中环氮原子中的一个或两个任选带有氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且环硫原子中的一个任选带有一个或两个氧代基团，并且其中所述环残基任选在一个或多个环碳原子上被相同或不同的取代基R31取代，条件是如果A为S，则R3不能为(C1-C6)-烷基; R4选自氢和(C1-C4)-烷基； R22选自齒素、轻基、(C1-C4)-烧基-和(C1-C4)-烧基氧基; R31选自齒素、(C1-C4)-烧基、(C3-C7)-环烧基、轻基和(C1-C4)-烧基氧基； Het为饱和4-元至6-元单环杂环残基，其包含I个选自O和S的环杂原子并经由环碳原子进行连接，其中所述杂环残基任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代； 其中所有环烷基彼此独立并独立于任意其它取代基且任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代； 其中所有烷基、亚烷基、CtH2t XuH2l^P CvH2v彼此独立并独立于任意其它取代基且任选被一个或多个氟取代基取代。
10.权利要求1至9中一项或多项的式I化合物，或其生理学上可接受的盐，或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，所述化合物选自: {4-[5-(2，5- 二氟-苯氧基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6- 二甲基_苯氧基}-乙酸， [4-(5-环戊基氧基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸， {4- [5-(反式-2-氟-环己基氧基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6- 二甲基-苯氧基}-乙酸，{4-[5-(2-氟-苯氧基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酸， {4-[5-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6- 二甲基-苯氧基}-乙酸， {4-[5-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6- 二甲基-苯氧基}-乙酸， {2，6- 二甲基-4- [7-丙氧基-5-(吡啶-3-基氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸， {4-[5-(2，4- 二氟-苯氧基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6- 二甲基_苯氧基}-乙酸， [2，6-二甲基-4-(5-苯氧基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶_2_基)-苯氧基]-乙酸， {4-[5-(3-氯-苯氧基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酸， [4-(5-环己基甲氧基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸， [4- (5-异丁氧基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-2，6- 二甲基-苯氧基]-乙酸， [4-(5-环丁基甲氧基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸， [4- (5-环丁氧基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-2，6- 二甲基-苯氧基]-乙酸， [4-(5，7-二丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸， {2，6- 二甲基-4-[7-丙氧基_5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}_乙酸， [4- (5-乙氧基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-2，6- 二甲基-苯氧基]-乙酸， [4-(5-环戊基甲氧基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]-乙酸， {2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}_乙酸， [4- (5-仲丁氧基-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)-2，6- 二甲基-苯氧基]-乙酸， {2，6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(3，3，3-三氟-1-甲基-丙氧基)_噁唑并[5, 4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}_乙酸 ， {2，6-二甲基-4-[5-(3-甲基-丁氧基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶_2_基]-苯氧基}-乙酸， {4-[5-(2_环丙基-乙氧基)-7-丙氧基-噁唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-2，6-二甲基_苯氧基}-乙酸，和{2，6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-噁唑并[5, 4-d]嘧P ~2~基]-苯氧基}-乙酸。
11.备权利要求1至10中任一项的式I化合物的方法，包括使式II化合物与式III化合物反应，
12.物组合物，其包含权利要求1至10中任一项的至少一种式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物和药学上可接受的载体。
13.权利要求1至10中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其用作药物。
14.权利要求1至10中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其用于治疗伤口愈合障碍。
15.权利要求1至10中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其用于伤口愈合。
16.权利要求1至10中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其用于糖尿病患者中的伤口愈合。
17.权利要求1至10中任一项所述的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，其用于治疗糖尿病足综合征。
全文摘要
本发明涉及式(I)的噁唑并嘧啶化合物，其中A、R1、R2、R3、R4和X如权利要求中所定义。式(I)化合物适用于例如伤口愈合。
文档编号A61K31/519GK103097392SQ201180013730
公开日2013年5月8日 申请日期2011年1月12日 优先权日2010年1月13日
发明者D.卡德赖特, M.谢弗, S.哈克特尔, A.迪特里希, T.许布希尔, A.吉尔, K.希斯 申请人:赛诺菲