专利名称：碳水化合物-聚氨基酸-药物轭合物的制作方法
碳水化合物-聚氨基酸-药物轭合物相关申请信息本申请要求2010年3月11日提交的第61/312，981号美国临时申请的优先权，所述申请其整体以引用形式并入本文以用于所有目的。背景领域本文公开了涉及有机化学、药物化学、生物化学、分子生物学和医学领域的组合物和方法。更具体地，本文公开的实施方案涉及将药物递送给细胞的组合物和方法。描述
从太平洋紫衫的树皮提取的紫杉醇(PTX)是治疗卵巢癌和乳腺癌的FDA认证药物。Wani 等人“ Plant anti tumor agents. VI. The isolation and structure of taxol, anovel antileukemic and anti tumor agent from Taxus brevifolia(植物抗月中瘤剂，VI，紫杉酹的分离和结构，来自太平洋紫衫(Taxus brevifolia)的新型抗白血病和抗肿瘤药)”J Am Chem Soc. 1971，93，2325-7。然而，认为紫杉醇具有弱生物利用度。虽然已经尝试了多种改进生物利用度的方法，但许多现有制剂不是完全令人满意的。概述本文的某些实施方案涉及能够包含聚合物轭合物和与聚合物轭合物可操作地结合的葡萄糖胺的组合物。聚合物轭合物能够包括选自通式(I)和通式(II)的至少一个重复单元
权利要求
1.组合物，其包含 聚合物轭合物，其包含至少一个选自通式(I)和通式(II)的重复单元
2.如权利要求I所述的组合物，其中m为2。
3.如权利要求1-2中任一权利要求所述的组合物，其中所述葡萄糖胺与所述聚合物轭合物静电结合。
4.如权利要求1-3中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物包含至少一个通式(I)的重复单元。
5.如权利要求1-4中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物包含至少一个通式(II)的重复单元。
6.如权利要求1-5中任一权利要求所述的组合物，其中所述聚合物轭合物还包含选自通式(III)和通式(IV)的至少一个重复单元
7.如权利要求6所述的组合物，其中η为2。
8.如权利要求6-7中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物包含至少一个通式(I)的重复单元和至少一个通式(III)的重复单元。
9.如权利要求6-8中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物包含至少一个通式(II)的重复单元和至少一个通式(IV)的重复单元。
10.如权利要求1-9中任一权利要求所述的组合物，其中所述聚合物轭合物还包含至少一个选自通式(V)和通式(VI)的重复单元
11.如权利要求10所述的组合物，其中ο为2。
12.如权利要求10-11中任一权利要求所述的组合物，其包含至少一个通式(I)的重复单元、至少一个通式(III)的重复单元和至少一个通式(V)的重复单元。
13.如权利要求10-11中任一权利要求所述的组合物，其包含至少一个通式(II)的重复单元、至少一个通式(IV)的重复单元和至少一个通式(VI)的重复单元。
14.如权利要求10-13中任一权利要求所述的组合物,其中所述碱金属为钠。
15.如权利要求1-14中任一权利要求所述的组合物，其中基于所述组合物中重复单元的总摩尔，所述组合物包含的葡萄糖胺的总量为约I摩尔％至约90摩尔％。
16.如权利要求1-15中任一权利要求所述的组合物，其中基于所述组合物中重复单元的总摩尔，所述组合物包含的第一药物的总量为约10摩尔％至约70摩尔％。
17.如权利要求1-16中任一权利要求所述的组合物，其中所述第一药物为抗癌药物。
18.如权利要求17所述的组合物，其中所述抗癌药物选自紫杉烷、喜树和蒽环类药物。
19.如权利要求17-19中任一权利要求所述的组合物，其中所述抗癌药选自紫杉醇、多烯紫杉醇、喜树碱和阿霉素。
20.如权利要求19所述的组合物，其中所述紫杉醇与通式(I)和通式(II)中的至少一个的重复单元在与C2’ -碳连接的氧原子处连接。
21.如权利要求19所述的组合物，其中所述紫杉醇与通式(I)和通式(II)中的至少一个的重复单元在与C7-碳连接的氧原子处连接。
22.如权利要求10-21中任一权利要求所述的组合物，其中所述靶向剂选自精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纤连蛋白、叶酸、半乳糖、阿朴脂蛋白、胰岛素、铁传递蛋白、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和抗体。
23.如权利要求10-22中任一权利要求所述的组合物，其中所述光学成像剂选自吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、氧杂蒽染料、花青染料和芘染料。
24.如权利要求10-23中任一权利要求所述的组合物，其中所述磁共振成像剂包括Gd(III)化合物。
25.如权利要求24所述的组合物，其中所述Gd(III)化合物包括
26.如权利要求10-25中任一权利要求所述的组合物，其中所述多齿配体包括
27.如权利要求10-26中任一权利要求所述的组合物，其中所述具有受保护的氧原子的多齿配体前体包括
28.如权利要求10-27中任一权利要求所述的组合物，其中所述稳定剂为聚乙二醇。
29.如权利要求1-28中任一权利要求所述的组合物，其还包含选自药物可接受的赋形齐U、载体和稀释剂的至少一种。
30.制备权利要求1-9中任一权利要求所述组合物的方法，其包括 在溶剂中溶解或部分溶解包含至少一个选自通式(VII)和通式(VIII)的重复单元的聚合反应物以形成溶解或部分溶解的聚合反应物；
31.如权利要求30所述的方法，其中所述第一药物为抗癌药物，其选自紫杉烷、喜树和蒽环类药物。
32.如权利要求30-31中任一权利要求所述的方法，其中所述第一药物为选自紫杉醇和多烯紫杉醇的紫杉烷。
33.制备权利要求10-28中任一权利要求所述组合物的方法，其包括 在溶剂中溶解或部分溶解包含至少一个选自通式(VII)和通式(VIII)的重复单元的聚合反应物以形成溶解或部分溶解的聚合反应物；
34.如权利要求33所述的方法，其中所述靶向剂选自精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纤连蛋白、叶酸、半乳糖、阿朴脂蛋白、胰岛素、铁传递蛋白、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和抗体。
35.如权利要求33所述的方法，其中所述光学成像剂选自吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、氧杂蒽染料、花青染料和芘染料。
36.如权利要求33所述的方法，其中所述磁共振成像剂包括Gd(III)化合物。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述Gd(III)化合物包括
38.如权利要求33所述的方法，其中所述多齿配体包括
39.如权利要求33所述的方法，其中所述具有受保护的氧原子的多齿配体前体包括
40.如权利要求33所述的方法，其还包括使所述溶解或部分溶解的聚合反应物在偶联剂的存在下反应。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述偶联剂选自I-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)、1，3- 二环己基碳二亚胺(DCC)、1，I’ -羰基-二咪唑(CDI)、N, N’ - 二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)、N-[( 二甲基氨基)-1Η-1，2，3-三唑并_[4，5-b]吡啶-I-基-亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)、2-[(1Η-苯并三唑-I-基)-1，1,3, 3-四甲铵六氟磷酸盐(HBTU)、2-[(6-氯-IH-苯并三唑- I-基)-1，1，3，3-四甲铵六氟磷酸盐(HCTU)、苯并三唑- I-基-氧基-三-吡咯烷基-磷六氟磷酸盐、溴-三-吡咯烷基-磷六氟磷酸盐、2- [ (1H-苯并三唑- I-基)-1，1，3，3-四甲铵四氟硼酸盐(TBTU)和苯并二唑-I-基-氧基-二 _( 二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)。
42.如权利要求33所述的方法，其中所述溶剂为极性非质子溶剂。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡啶酮(NMP)和N，N- 二甲基乙酰胺(DMAc)。
44.如权利要求30-43中任一权利要求所述的方法，其还包括使所述溶解或部分溶解的聚合反应物在催化剂的存在下反应。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述催化剂为4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。
46.治疗、改善或诊断疾病或疾病状态的方法，其包括向有需要的哺乳动物给予有效量的权利要求1-29中任一权利要求所述的组合物。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病或疾病状态为癌症。
48.如权利要求46-47中任一权利要求所述的方法，其中所述疾病或疾病状态选自胰腺癌、肺癌、黑素瘤、肾癌、肝癌和脾癌。
49.如权利要求46-48中任一权利要求所述的方法，其中通过注射向所述哺乳动物给予所述组合物。
50.如权利要求46-49中任一权利要求所述的方法，其中将所述组合物局部给予至胰、肺、皮肤、肾或脾。
51.如权利要求46-50中任一权利要求所述的方法，其中所述哺乳动物已经被诊断为患有黑素瘤，并且向所述哺乳动物以约40mg的第一药物当量/kg至约345mg的第一药物当量/kg的剂量给予所述组合物。
52.如权利要求46-51中任一权利要求所述的方法，其中所述哺乳动物已经被诊断为患有选自肺癌、肾癌、肝癌和脾癌的至少一种，并且其中向所述哺乳动物以约40mg的第一药物当量/kg至约550mg的第一药物当量/kg的剂量给予所述聚合物轭合物。
53.如权利要求46-52中任一权利要求所述的方法，其中已经通过从选自胰腺组织、肺组织、皮肤组织、肾组织、肝组织和脾组织的至少一个组织获得的癌症标记基因的表达谱确定患有癌症的所述哺乳动物。
全文摘要
包含聚合物轭合物和与聚合物轭合物可操作地结合的葡萄糖胺的组合物，其中所述聚合物轭合物包含本文所述的第一药物。本文还公开了使用这样的组合物治疗、改善或诊断诸如癌症的疾病或疾病状态的方法。
文档编号A61K31/337GK102811742SQ201180013463
公开日2012年12月5日 申请日期2011年3月9日 优先权日2010年3月11日
发明者默哈迈德·阿玛蒂安, 温迪·泰勒, 桑·范, 俞磊 申请人:日东电工株式会社