专利名称：决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于胺碘酮停止后不久给药的药物中的用途的制作方法
决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于胺碘酮停止后不久给药的药物中的用途本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于在停止先前的胺碘酮治疗后不久预防或治疗心房纤颤(通常缩写为AF)和/或心房扑动(通常缩写为AFL)的药物中的用途。恢复和保持窦性节律仍然为心房纤颤患者的主要治疗目标。胺碘酮是特别有效的抗心房纤颤药，其有效保持心房纤颤中的窦性节律，但也与一些患者中潜在的严重毒性作用相关。.决奈达隆是市场上新的抗心律不齐药，与胺碘酮药理学相关但开发用于减少副作用的风险。事实上，决奈达隆为具有与胺碘酮非常相似的电药理学特征但具有结构差异的 苯并呋喃衍生物，用来消除胺碘酮对甲状腺和肺功能的影响。2-正丁基-3-[4-(3- 二-正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺酰胺基苯并呋喃，或决奈达隆，及其药学上可接受的盐，特别是其盐酸盐，描述于欧洲专利EP O 471 609 BI。决奈达隆的消除半衰期为约I至2天。而且，决奈达隆在患有心房纤颤或心房扑动的患者中有效保持窦性节律。没有该影响但保持胺碘酮的抗心律不齐潜能的药物是治疗上寻找的药物。因此，决奈达隆，心房纤颤/扑动(AF/AFL)的新的多通道阻滞剂，可能对于先用胺碘酮的患者是适用的。然而，医师可能在胺碘酮服用后犹豫是否开始其它抗心律失常药，这是出于以下考虑胺碘酮的消除半衰期长，为28至180天，通常为30至55天，且组织聚集可导致严重器官毒性。众所周知，联用延长心电图的QT间期的药物是禁忌的，因为威胁生命的室性心律失常如扭转型室性心动过速的风险增加。因此，Multaq的包装说明书(US)禁忌决奈达隆与其它延长心电图的QT间期的药物(所谓的III类抗心律不齐药，因为它们延长心脏复极化)的联用(concomitant use)"联用延长QT间期并可能增加扭转型室性心动过速风险的药物或草药产品，如吩噻嗪类抗精神病药，三环抗抑郁药，某些口服大环内酯抗生素，和I类和III类抗心律不齐药..·。共同给药延长QT间期的药物(如某些吩噻嗪类，三环抗抑郁药，某些大环内酯抗生素，和I类和III类抗心律不齐药)是禁忌的，因为有扭转型室性心动过速型室性心动过速的风险。〃相同的建议参见European SmPc of Multaq :〃药物产品(包括扭转型室性心动过速如吩噻嗪类，西沙比利，苄普地尔，三环抗抑郁药，特非那定和某些口服大环内酯，I类和
III类抗心律不齐药)......药物产品(包括扭转型室性心动过速如吩噻嗪类，西沙比利，
苄普地尔，三环抗抑郁药，特非那定，某些口服大环内酯和I类和III类抗心律不齐药)是禁忌的，因为有潜在的致心律失常风险(参见4. 3部分)。〃胺碘酮是众所周知的延长心脏复极化的药物(具有III类性质的抗心律不齐药)。根据已知的知识(如上总结的决奈达隆的US和EU包装说明书)，决奈达隆一定不能与胺碘酮(具有III类性质的药物)联用。
还已知胺碘酮具有极长的半衰期，为28至180天，通常为30至55天，因为其在脂肪组织中聚集且该组织聚集可导致严重器官毒性。通常认为药物的药效作用在它们停药后持续至多5个血浆半衰期。这暗示胺碘酮的作用例如对心脏复极化的作用在其停止后预期能持续几个月。基于这些药代动力学/药效学概念和Multaq包装说明书建议，认为对本领域技术人员来说通常实践做法是停止胺碘酮几个月，然后开始决奈达隆治疗，以减少潜在的威胁生命的并发症如扭转型室性心动过速的风险。因此，最重要的是在胺碘酮的长消除半衰期的和潜在附加影响的风险的情况下，寻找如何在患者使用胺碘酮后转换治疗性治疗以使用决奈达隆而没有损害作用如对所述患者的扭转型室性心动过速。
为解决该问题，申请人评估了胺碘酮停药后开始给药决奈达隆的效果。现在，申请人出人意料地发现一种新的和有利的给药方案，其中停止胺碘酮并开始决奈达隆，而不需要遵守持续时间为胺碘酮5个血浆半衰期的胺碘酮的清洗期(washoutperiod)。本发明因此涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐，可用于制备在停止先前的胺碘酮治疗后不久预防和/或治疗心血管病史的患者的药物，即不需要遵守持续时间为胺碘酮5个血浆半衰期的胺碘酮的清洗期。“在停止先前的胺碘酮治疗后不久”的意思可定义为少于胺碘酮的5个消除半衰期的期间，例如I个胺碘酮的消除半衰期，更具体地为胺碘酮停止后4周、2周或2天或甚至所述停药后I天。所述决奈达隆或其药学上可接受的盐，可被这些患者在少于胺碘酮的5个消除半衰期的期间内服用，例如，在胺碘酮停药后4周内、2周内或2天内或甚至在所述停药后I天内。本发明涉及的患者具有心血管病史。他们可受下列影响例如，心房纤颤(如持续性心房纤颤，阵发性心房纤颤或永久性心房纤颤)或心房扑动。根据一个实施方案,患者选自持续性心房纤颤患者,特别是指示心脏复律、抗心律不齐治疗和抗凝治疗的患者。根据另一实施方案，患者选自阵发性或持续性心房纤颤患者。根据本发明，在所述停药前患者可已经接受胺碘酮的先前治疗至少28天±2天或至少2个月或至少6个月。根据一个实施方案，这种用胺碘酮的先前治疗可更短。短期治疗/治疗方案可定义为少于6个月的治疗，例如在所述停药前可保持至少28天±2天或至少2个月。根据另一实施方案，这种用胺碘酮的先前治疗可更长。胺碘酮的长期治疗/治疗方案可定义为在所述停药前至少6个月的治疗。美国心脏病学会(American College of Cardiology)、美国心脏病协会(American Heart Association)和欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology)在它们的准则中基于简明性和临床关联性建议以下分类系统>阵发性心房纤颤的患者是指在少于7天的时间内具有自动终止的再次发作的患者。
>持续性心房纤颤的患者是指具有持续多于7天的再次发作的患者。如果第一个检测到的发作在少于7天自动终止，然后另一发作随后开始，那么该情况转移到阵发性AF类型。尽管该类型的患者的发作持续至多7天，但在阵发性AF的大多数情况下，该发作将在少于24小时自动终止 。如果该发作反而持续多于7天，其不可能自动终止，称为持续性AF。在该情况下，该发作可通过心脏复律终止。 如果心脏复律不成功或未尝试，且发作持续长时间(例如一年或更长)，那么该患者的AF称为永久的。在根据本发明的具有心血管病史，特别是具有心房纤颤或心房扑动病史的患者中，也可提及还具有至少另一种风险因素的患者，如-年龄大于或等于70岁，或甚至大于75岁-高血压，-糖尿病，-先前的脑血管疾病，-通过超声心动术测量,左房直径大于或等于50mm,-通过二维超声术测量，左心室射血分数少于40%。在根据本发明的具有心血管病史，特别是具有心房纤颤或心房扑动病史的患者中，也可提及还具有其他风险因素的患者，该风险因素即至少一种选自以下的病理-结构性心脏病，-孤立性心房颤动，_诞心病，和-扩张性心肌病，和/或至少一种选自以下的心脏设备-起搏器，和-心脏瓣膜。在根据本发明的具有心血管病史，特别是具有心房纤颤或心房扑动病史的患者中，也可提及还服用至少一种选自以下的基线药物的患者- 口服抗凝血剂(通常缩写为0AC)，-β阻滞剂，-血管紧张素I转化酶(通常缩写为ACE)或血管紧张素II受体阻断剂(通常缩写为ARB)，-慢性抗血小板治疗，-利尿剂，-他汀类，-洋地黄，-CYP3A4的中度抑制剂，-非甾体抗炎药(通常缩写为NSAID)。出于它们的治疗用途，决奈达隆及其药学上可接受的盐通常引入药物组合物。这些药物组合物包含有效剂量的决奈达隆或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
所述赋形剂根据药物形式和所需的给药方法，选自本领域技术人员已知的常用赋形剂。在用于口服，舌下，皮下，肌内，静脉内，表面，局部，气管内，鼻内，经皮或直肠给药的所述药物组合物中，决奈达隆或其盐可以以单位给药形式、以与常规药物赋形剂的混合物形式给药于上述情况的动物和人。合适的单位给药形式包括口服给药形式，如片剂，软或硬凝胶胶囊，粉末，颗粒和口服溶液或悬浮液，舌下，口含，气管内，眼内或鼻内给药形式，吸入给药形式，表面，经皮，皮下，肌内或静脉内给药形式，直肠给药形式，和埋植剂。对于局部应用，决奈达隆及其药学上可接受的盐可以以乳膏，凝胶，软膏或洗剂使用。作为实例，决奈达隆或其药学上可接受的盐的片剂形式的单位给药形式，可对应于根据本发明的以下组合物(实施例1-4)之一
权利要求
1.决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于在停止先前的胺碘酮治疗后不久预防和/或治疗患有心房纤颤(AF)或心房扑动(AFL)的患者的药物中的用途。
2.根据权利要求I的用途，其用于制备在所述停药后少于胺碘酮5个消除半衰期的时间内用于预防和/或治疗患有心房纤颤(AF)和/或心房扑动(AFL)的患者的药物。
3.根据权利要求I或2中任一项的用途，其用于制备在所述停药后4周内的不久时间内用于预防和/或治疗患有心房纤颤(AF)和/或心房扑动(AFL)的患者的药物。
4.根据权利要求I至3中任一项的用途，其用于制备在所述停药后2周内的不久时间内用于预防和/或治疗患有心房纤颤(AF)和/或心房扑动(AFL)的患者的药物.
5.根据权利要求I至4中任一项的用途，其用于制备在所述停药后2天内预防和/或治疗患有心房纤颤(AF)或心房扑动(AFL)的患者的药物。
6.根据权利要求I至5中任一项的用途，其用于制备在所述停药后I天内用于预防和/或治疗患有心房纤颤(AF)和/或心房扑动(AFL)的患者的药物。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其用于制备预防和/或治疗持续性心房纤颤的患者的药物。
8.根据前述权利要求所述的用途，其特征在于持续性心房纤颤患者选自指示心脏复律、抗心律不齐治疗和抗凝治疗的患者。
9.根据权利要求I至6中任一项的用途，其用于制备预防和/或治疗阵发性心房纤颤的患者的药物。
10.根据权利要求I至6中任一项的用途，其用于制备预防和/或治疗永久性心房纤颤的患者的药物。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于患者在所述停药前已接受用胺碘酮的先前治疗至少28天±2天。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于患者在所述停药前已接受用胺碘酮的先前治疗至少2个月。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于患者在所述停药前已接受用胺碘酮的先前治疗至少6个月。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于决奈达隆口服给药的剂量为400mg BID0
15.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于胺碘酮的给药剂量在其停止前渐进性地减少。
16.根据前述权利要求所述的用途，其特征在于胺碘酮的给药剂量从负荷剂量减少至维持剂量。
17.根据前述权利要求15或16中任一项所述的用途，其特征在于胺碘酮给药的剂量为每天约600mg至约200mg, 口服，以一次或多次服用。
18.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于胺碘酮给药的剂量为每天200mg,保持至少2个月，然后停止。
19.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于患者还具有至少一种另外的心血管风险因素，选自 -年龄大于或等于70岁，或甚至大于75岁，-高血压， -糖尿病， -先前的脑血管疾病， -通过超声心动术测量，左房直径大于或等于50mm,和 -通过二维超声术测量，左心室射血分数少于40%。
20.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于患者还具有至少一种选自以下的病理 -结构性心脏病， -孤立性心房颤动， -冠心病，和 -扩张性心肌病， 和/或至少一种选自以下的心脏设备 -起搏器，和 -心脏瓣膜。
21.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于患者还服用选自以下的至少一种基线药物 -口服抗凝血剂， -β阻滞剂， -血管紧张素I转化酶或血管紧张素II受体阻断剂， -慢性抗血小板治疗， -利尿剂， -他汀类， -洋地黄， -CYP3A4的中度抑制剂， -非甾体抗炎药。
全文摘要
本发明涉及决奈达隆或其药学上可接受的盐在制备用于在停止先前的胺碘酮治疗后不久预防和/或治疗患有心房纤颤(AF)或心房扑动(AFL)的患者的药物中的用途。
文档编号A61P9/06GK102791265SQ201180013547
公开日2012年11月21日 申请日期2011年3月11日 优先权日2010年3月12日
发明者C.高丁, D.拉德齐克, I.梅里奥 申请人:赛诺菲