专利名称：用于医疗用途的一氧化碳释放铼化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的铼化合物，优选用于医疗用途的非放射性铼化合物、及其相应的药物组合物以及医疗用途。
背景技术：
近年来，一氧化碳被公认为哺乳动物的基本小分子信使。内源性CO的产生与血红素代谢路径相关，特别是与称为血红素氧合酶(heme oxigenases)的酶家族的作用相关，血红素氧合酶能够催化血红素氧化为胆绿素，从而释放游离铁和一氧化碳。血红素氧合酶的组织-特异性分布以及因此释放的一氧化碳与若干生理作用相关联。例如，在对抗紧张刺激的可诱导防御系统中，一氧化碳为信号分子；它能够通过改善血管舒张和心脏血液供应而在循环系统中具有基本的作用；它能够抑制与慢性移植物排斥(chronic graftrejection)相关的动脉硬化病变(arteriosclerotic lesions);像NO —样，在下丘脑-垂 体-肾上腺轴中它能够影响神经传递，并且有证据证明，一氧化碳能够通过与NPAS2 (所谓的人“生物钟”蛋白)的相互作用，影响哺乳动物的生理节律。由于一氧化碳对哺乳动物生理学的关联性，对其医学应用的关注持续增长。测试了直接的一氧化碳吸入，但是矛盾地证明对化合物的低耐受性，这是因为在一氧化碳-诱导的组织缺氧和疗效(therapeutic benefits)之间存在微妙的平衡。此外，直接的气态利用导致了与安全性以及靶向和受控递送相关的问题。CO-释放分子(CO-RMs)代表供给一氧化碳的备选方法。已评价了多种络合物，且Motterlini和Mann的先驱研究(例如，Motterlini 等人，Circ. Res. , 2002 90, E17-24 ；Motterlini 等人，Intensive CareMed.2008，34，649-658 ；Motterlini 等人，Circ. Res. 2002，90，E17-24 ；Motterlini 等人，Expert. Opin. Investig. Drugs 2005,14,1305-1318 ;Motterlini 等人，Curr. Pharm.Des. 2003，9，2525-2539 ；Motterlini 等人，J.，FASEB J. 2005，19，284-286)发现了用于体内受控一氧化碳释放的最有前景的面心_[RuCl(氨基乙酸根合)(CO)3]络合物(C0-RM-3)。有充分的文件证明C0RM-3的化学和治疗效果。C0RM-3在水中溶解后能够在10分钟内释放I摩尔的一氧化碳，并且能够显著降低体内血压和缓和体外预收缩的主动脉环(pre-contracted aortic rings)。已证明其心血管保护效果(cardioprotectiveeffects)。当今已认识到金属羰基化物为潜在的新型药物(关于CO-RMs的综述，参见 Johnson 等人，Metal Carbonyls in Medicine, Angew.Chem. Int. Ed. ,2003,42,3722-3729)。已广泛地证明了 CO的生理学和医学有益效果。它是能够抗炎的，例如，它能够减轻内毒素休克和降低变应性炎症(allergic infla_ation);它能够抑制移植物排斥；它能够预防高氧症和氧化性肺损伤(oxidative lung injury);它能够预防局部缺血和再灌注损伤；它能够预防胰腺β细胞凋亡；它能够调节在紧张条件下的精子发生；它能够降低灌注压力；它能够预防感染性休克和肺损伤；它能够提供细胞保护效果；它能够调节血管平滑肌的结实度，调节紧张条件下的血压和抑制与慢性移植物排斥和与球囊损伤相关的动脉硬化病变。对于CO-RMs主动脉血管舒张，显示出减弱的冠状血管收缩和高血压的降低。对于再灌注损伤的C0-RM3抑制，证实了移植物排斥和血液血小板聚集。包括金属羰基化合物的WO 02/092075A2药物组合物教导，其中，金属选自Fe、Mn、Ru、Rh、Ni、Mo或Co，用于刺激鸟苷酸环化酶的活性、神经传递或血管舒张，用于治疗高血压、福射损害、内毒素休克、炎症、炎症-相关的疾病、高氧症-诱导的损伤(hyperoxia-induinjury)、细胞凋亡、癌症、移植排斥、动脉硬化、后缺血性器官损害(post-ischemic organdamage)、心肌梗塞(myocardial infarction)、咽痛(angina)、出血性休克(haemorrhagicshock)、败血症、阴莖勃起障碍(penile erectile dysfunction)和成人呼吸窘迫症状。铼为极稀有的7族过渡金属，其主要用于超合金和催化剂生产。放射性同位素188Re和186Re目前用于治疗肝癌。它们在组织中具有类似的渗透深度(186Re为5mm，188Re为Ilmm)，但是186Re具有较长寿命的优点(90小时，而188同位素为17小时)。由于周期趋势(periodic trends)的相关,铼具有与锝类似的化学性。在祀向化合物上标记铼进行的研究的结果通常可转移到锝。已证明这种转移对放射性药物学(radiopharmacy)是有利的，当 其难以对锝进行研究时，尤其是难以对医疗应用的99m同位素进行研究时。迄今为止，铼的医疗应用局限于其放射性同位素的细胞毒性应用。最近，Zobi等人(Inorg. Chem. 2009，48，8965-8970)报道了借助通用的合成中间体[Re11Br4 (CO)2]2-合成含有一氧化碳的铼I和II络合物，它是稳定的，但是对与所选的配体的取代反应足够敏感。由于衍生自该中间体的络合物的出乎意料的有氧稳定性(aerobicstability)和良好的化学性，作者非常一般性地推断这些Reim络合物在常规的Re应用(即，作为细胞毒性同位素)情况下的医疗化学中可能的医疗应用。本发明根本的目的是提供新的医疗可用的铼化合物，优选医疗可用的和非放射性的铼化合物。此外，本发明的目的是提供新的一氧化碳-释放化合物，用于医疗和/或诊断应用，特别是用于预防和/或治疗选自由以下组成的组中的疾病和/或医疗病症心血管疾病，优选心脏缺氧(cardiac hypoxia)、心肌梗死(cardiac infarct ion)、心脏肥大、动脉硬化和高血压；局部缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)、炎性疾病,优选哮喘或咽痛；创伤性损伤，优选脑、肾或肝的创伤性损伤；移植排斥，优选同种移植排斥和异种移植排斥、血小板聚集和/或单核细胞激活；神经系统的神经元退化、辐射损害、癌症、阴茎勃起障碍、成人呼吸窘迫综合症和哺乳动物生理节律失常，优选时差反应(jet lag)。另外的目的是提供⑴铼化合物，特别是非放射性铼化合物的新的诊断和/或医疗用途以及(ii)包括所述化合物的药物和诊断组合物。
发明内容
在第一方面，通过式(I)的新的化合物解决上述问题，优选用于医疗用途
-L3 -I η
匕2// · I , \\L4
^Re-' 4
L广 j、CO
_ CO —其中，Re 为 Re ⑴或 Re (II)，优选 Re (II)；
η 选自 3-至 3+，优选 2_、1-、0、1+ 和 2+，更优选 1_、0、1+ ；L1、L2、L3和L4在各种情况下彼此独立地表示药物可接受的单齿配体(monodentateligands)。优选地，在本发明的化合物中的金属铼不是放射性的。本发明的发明人意外地发现，特征为Re1或Re11的单齿配体的式(I)的化合物不仅能够表现出固体或溶解形式的有氧稳定性，如发明人以前报道的(Zobi等人，Inorg.Chem. 2009，48，8965-8970)，它们实际上还在生理学条件下以可控的方式释放一氧化碳，释放速率取决于单齿配体的性质和pH。与指定为C0-RM-3的已知的[RuCl (氨基乙酸根合)(CO)3]络合物相比，目前 C0-RM-3被研究用于治疗性一氧化碳释放并且在pH 7. 4和37°C下的生理学条件下半衰期约为I分钟，而本发明的铼化合物已证明能够提供具有半衰期为6分钟至几乎I小时的一氧化碳释放。比起C0-RM3，该增加的和可调节延迟的持续时间和释放速率对于一氧化碳的配量、定时和靶向选择是显著有利的。在本发明化合物的单齿配体的背景下，本文使用的术语“药物可接受的”是指由于特定配体的有害效果(即毒性)，任何剂量和给药模式下不再使得化合物医疗可用，而排除不再促使本发明化合物的医疗效用的那些配体。单齿配体或称为单一配体(unidentate ligands)为在本发明的化合物中仅一个原子与中心铼离子结合的那些配体。对于本发明的化合物，优选Re(II)，因为其络合物的特征为17个电子，因此，为电子不饱和的，且因此更具反应性。次于药物可接受的和单齿配体的必要性，不进一步鉴定本发明化合物的配体的结构或功能限制(functional constraints),除了它们需要存在至少一个杂原子(优选N、O、S和/或P)或至少一个碳-碳双键或叁键以用于结合络合物的铼金属。通过实验证实合适的配体的组包括水、一氧化碳、卤素、芳香杂环化合物和醇的化合物(alcoholiccompounds),即，实际上包括能够与至少两个一氧化碳共同形成单齿铼I或II络合物的任何化合物或原子。所述配体可独立地选自中性的、带正电荷的或带负电荷的单齿配体。在优选的实施方式中，本发明的化合物为那些其中的U、L2, L3和L4中的至少一个，优选两个，更优选三个，最优选全部独立地选自由中性的或带负电荷的，优选中性的单齿配体组成的组中的化合物。合适的带正电荷的配体的非限制性实例为卩比嗪鐵(pyrazinium)、B密唳鐵(pyrimidinium)或 4，4’ -联卩密唳鐵-类配体(4，4’ -bipyrimidinium-type ligands),优选嘧啶鎗。合适的中性的配体的非限制性实例为咪唑、吡啶和吡嗪-类配体，优选咪唑。合适的带负电荷的配体的非限制性实例为氰化物、氢氧化物和卤素，优选氢氧化物和卤素，更优选溴化物。在整个说明书中描述了其它实例。如前所述，用于实践本发明的单齿配体可以选自具有高度不同性质(例如原子的尺寸、电荷、空间和功能排列)的极其宽泛的化合物中。因为本发明突破了医学铼化学，大大扩展了之前非常有限的作为放射性细胞毒素和Tc-模型化合物的应用，关于配体限制存在很少的信息；并且已测试的那些高度不同的本发明的化合物不象征任何限制。因此，用于实践本发明的配体可以仅在功能上进行限定，而不会过度限制本发明的范围。
在本发明的铼化合物的单齿配体的背景下，术语“在各种情况下彼此独立地”或“独立地选自由以下组成的组中”是指说明铼配体可以为“混合”配体，即，选自该组的不同成员。术语“独立地选自由以下组成的组中”是指说明四个配体可以选自指出的组中的相同或不同的成员。优选至少两个配体相同，更优选三个配体相同，且最优选所有四个配体相同。在更优选的实施方式中，本发明的化合物选自那些其中的LpLyL3和L4中的至少一个，优选两个，更优选三个，最优选全部独立地选自由以下组成的组中的化合物包括至少一个杂原子的烷基和环烷基(cycloalkyl)、烯基、炔基、亚烷基、芳基、杂芳基(heteroaryl)、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基(alkylthio)、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基(acylamino)、磺酰基氨基(sulphonylamino)、氨基磺酰基(aminosulfonyl)、烧基磺酰基(alkylsulfonyl)、羰基、羰酰胺(carboxamide)、轻基、氧代(oxo)、齒素、三氟甲基、硝基、腈、异氰化物、醇、膦、亚磷酸盐、亚膦酸酯、硫化物、亚砜和氨基或胍，每个氨基或胍任选地被单_、二-或三-取代，优选被烷基、酰基或烷氧羰基单-或二 -取代，组中的每个成员任选地被1-4个R"取代；其中，每个R〃独立地选自烧基、稀基、块基、亚烧基、环烧基、芳基、芳烧基、芳氧基、烧氧基、烧硫基、酸基、烧氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、二氟甲基、硝基、臆和氨基，任选地被单_、二-或二 _取代，优选被烧基、酸基或烧氧擬基单-或二-取代，其中，如果可能，组中的任何成员和/或R"任选地被卤代。包括至少一个杂原子的烧基配体优选为Cu,更优选为Cu,最优选为(；_6。包括至少一个杂原子的环烷基配体优选为C3_2(l，更优选为C3_12，更优选为C3_6，最优选为C5_6。烯基、炔基和亚烷基配体优选为c2_2(l，更优选为c2_12，最优选为c2_6。芳基、杂芳基、芳烷基和芳氧基配体优选为C5_2(l,更优选为C5_12,最优选为C5_6。烧氧基、烧硫基、酸基、烧氧擬基、酸氧基、酰胺基和烷基磺酰基优选为C1J，更优选为Cu，最优选为Cm。关于本发明化合物的立体化学，优选至少两个一氧化碳具有朝向彼此的顺式构型，即，顺式-[Reim (CO) U立体化学。在更优选的实施方式中，四个配体U_4中的至少两个具有相同类型，优选为卤素，更优选溴化物，并且具有反式构型。这使得剩余两个配体的顺式构型导致产生顺式-反式-顺式立体化学，即，顺式-反式-顺式-[Reim(CO)2(L1L4)(L2L3)],其中，L1和L4优选为卤素，更优选Br。因此，在最优选的实施方式中，本发明涉及顺式-反式-顺式[ReI/n(C0)2( *)2 (L2L3)]化合物，溴化物为优选的卤素。本发明的优选的化合物为其中至少两个一氧化碳配体为朝向彼此的顺式构型和/*Li、L2、L3和L4中的至少两个为卤素，优选溴化物和/或至少两个卤素为朝向彼此的反式构型的那些化合物。在其它优选的实施方式中，本发明的化合物选自其中L1、L2、LjP L4中的至少一个，优选两个，更优选三个，最优选四个独立地选自由以下组成的组中的那些化合物包括至少个杂原子的Cu烧基和C3_12环烧基优选Cu烧基和C3_7环烧基、C2_12稀基优选c2_6烯基、C2_12炔基优选C2_6炔基、C2_12亚烷基优选C2_6亚烷基、C1^12烷氧基优选CV6、烧氧基、CV12烧硫基优选CV6烧硫基Xu酸基优选Cu酸基、C2_12烧氧擬基优选C2_7烧氧擬基、CV12酰氧基优选CV6酰氧基、CV12酰胺基优选CV6酰胺基、2，3- 二氢化茚基、茚基、苯基萘基、选自噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、四唑基、批唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡喃基、喹喔啉基、喷哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基(quinolinyl)、喹唑啉基和吲唑基的杂芳基(heteroaryl)以及选自氣杂环丙稀基、批略烧基、批略琳基、吗琳基、硫代吗琳基、四氣呋喃基、二卩惡烧基(dioxalanyl)、卩比喃基、哌唳基(piperidinyl)和哌嗪基(piperazinyl)的杂环基(heterocyclyl),各自任选地被1-4个R〃取代；其中，每个R〃独立地选自CV5烷基、C2_5烯基、C2_5炔基、C2_5亚烷基、C3_7环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、Cu烷氧基、C1^5烷硫基、C1^5酰基、C2_7烷氧羰基、C1^5酰氧基、CV5酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单-、二-或二 _取代，优选被Cu烧基、Cp6酸基或C2_7烧氧擬基单_或二 _取代，其中，如果可能，组中的任何成员和/或R"任选地被卤代。在其它优选的实施方式中，本发明的化合物选自其中L1、L2、LjP L4中的至少一个，优选两个，更优选三个，最优选四个独立地选自由以下组成的组中的那些化合物(i)卤化物，优选 Br' OH' CN' ClO4' NO3' NO2' NCO' NCS' Nf 和
OO
权利要求
1.用于医疗用途的式(I)的化合物
2.根据权利要求I所述的化合物，其中，Re为Re(II)。
3.根据权利要求I或2所述的化合物，其中，L1,L2, L3和L4中的至少一个，优选两个，更优选三个，最优选全部独立地选自由中性的或带负电荷的，优选中性的单齿配体组成的组中。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中，L1,L2, L3和L4中的至少一个独立地选自由以下组成的组中 包括至少一个杂原子的烷基和环烷基、烯基、炔基、亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、氧代、齒素、三氟甲基、硝基、腈、异氰化物、醇、膦、亚磷酸盐、亚膦酸酯、硫化物、亚砜和氨基或胍，每个氨基或胍任选地被单_、二-或三-取代，优选被烷基、酰基或烷氧羰基单-或二 -取代，组中的每个成员任选地被1-4个R"取代； 其中，每个R"独立地选自 烧基、稀基、块基、亚烧基、环烧基、芳基、芳烧基、芳氧基、烧氧基、烧硫基、酸基、烧氧擬基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、齒素、三氟甲基、硝基、臆和氨基，任选地被单_、二-或二 _取代，优选被烧基、酸基或烧氧擬基单_或二 _取代， 其中，如果可能，组中的任何成员和/或R"任选地被卤代。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中，至少两个一氧化碳配体具有朝向彼此的顺式构型和/或U、L2、L3和L4中的至少两个为卤素，优选溴化物。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中，L1,L2, L3和L4中的至少一个独立地选自由以下组成的组中 包括至少一个杂原子的Cu烷基和C3_12环烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C2_6亚烷基、CV6烷氧基、Cu烷硫基、Cu酰基、C2_7烷氧羰基、Cu酰氧基、Cu酰胺基、2，3- 二氢化茚基、茚基、苯基萘基、选自噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡喃基、喹喔啉基、喷哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基和吲唑基的杂芳基以及选自氮杂环丙烯基、吡咯烷基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、二噁烷基、吡喃基、哌啶基和哌嗪基的杂环基，各自任选地被1-4个R"取代； 其中，每个R"独立地选自C1^5烷基、C2_5烯基、C2_5炔基、C2_5亚烷基、C3_7环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、C1^5烷氧基、CV5烷硫基、C1^5酰基、c2_7烷氧羰基、C1^5酰氧基、CV5酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单-、二-或三-取代，优选被Cu烷基、CV6酰基或c2_7烷氧羰基单-或二 -取代， 其中，如果可能，组中的任何成员和/或R"任选地被卤代。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中，L1,L2, L3和L4中的至少一个独立地选自由以下组成的组中(i)卤化物，优选 Br' OH' CN' ClO4' NO3' NO2' NCO' NCS' Nf 和
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中，L1,L2, L3和L4中的至少一个独立地选自由5-或6-元杂原子碳环组成的组中，优选由以下组成的组中
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中，Li、L2、L3和L4中的至少一个，优选两个，更优选三个，最优选四个独立地选自由以下组成的组中5至6-元杂原子碳环，优选权利要求8中的那些，其中，2-8个，优选2-6个，更优选2-4个5至6-元杂原子碳环与共同的连接基结合，优选连接基选自由以下组成的组中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基； 如果可能，每个化合物任选地被1-4个R〃取代，其中，每个R〃独立地选自烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单-、二-或三-取代，优选被CV6烷基、C^6酰基或C2_7烷氧羰基单-或二取代； 其中，如果可能，任何连接基和/或R"任选地被卤代； 其中，铼-配位原子优选形成芳族体系的一部分。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的化合物，其中，Li、L2、L3和L4中的至少一个独立地选自由以下组成的组中RR/ \RI kt k I K R ^ 4 其中 n为1-3 ;连接基表示连接两个氮、两个磷或两个硫原子的官能团，优选连接基选自由以下组成的组中 烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基； 其中，每个R独立地选自烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单_、二-或三-取代，优选被Cu烷基、CV6酰基或c2_7烷氧羰基单-或二取代； 其中，如果可能，任何R任选地被卤代。
11.根据权利要求1-10中任意一项所述的化合物，其中，L1,L2, L3和L4中的至少一个独立地选自由以下组成的组中核苷酸、维生素、氨基酸以及它们的1-10个的低聚物，优选OON XH-,N-CHC-OH UIh 和‘— N N NH2CH2
12.根据权利要求1-11中任意一项所述的化合物，该化合物具有结构式[Re11Br2(CO)2(L)2]，其中，至少一个，优选两个L选自由以下组成的组中齒化物优选Br'一氧化碳、N-甲基咪唑、苯并咪唑、4-甲基吡唆、咪唑、吡唆、CV6烷基氰化物优选甲基氰化物和醇优选Cu醇更优选甲醇或乙醇，如果可能，任选地被1-4个R〃取代； 其中，每个R"独立地选自 烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧羰基、酰氧基、酰胺基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羰基、羰酰胺、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈和氨基，任选地被单-、二-或三-取代，优选被C^6烷基、C^6酰基或C2_7烷氧羰基单-或二取代； 其中，如果可能，组中的任何成员和/或R"任选地被卤代。
13.根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物，该化合物含有至少一个，优选两个诊断和/或生理学活性配体，优选选自由靶向配体、诊断配体、生理学活性配体组成的组中。
14.一种药物组合物，该组合物含有药物有效量的至少一种根据权利要求1-13的化合物和任选的一种或多种药物可接受的载体和/或佐剂。
15.权利要求1-13中任意一项所述的化合物在制备用于治疗选自由以下组成的组中的疾病或医疗病症的药物组合物中的用途心血管疾病，优选心脏缺氧、心肌梗死、心脏肥大、动脉硬化和高血压；局部缺血-再灌注损伤、炎性疾病，优选哮喘或咽痛；创伤性损伤，优选脑、肾或肝的创伤性损伤；移植排斥，优选同种移植排斥和异种移植排斥、血小板聚集和/或单核细胞激活；神经系统的神经元退化、辐射损害、癌症、阴茎勃起障碍、成人呼吸窘迫综合症和哺乳动物生理节律失常，优选时差反应。
16.式⑴的化合物
全文摘要
本发明涉及具有医疗效用的式(I)的新的铼化合物、及其相应的药物组合物以及医疗用途。
文档编号A61K31/28GK102791724SQ201180013021
公开日2012年11月21日 申请日期2011年3月4日 优先权日2010年3月8日
发明者F·佐比, L·克罗默, R·阿尔佩托 申请人:苏黎世大学