专利名称：一种合成盐酸决奈达隆的方法
技术领域：
本发明属于药学领域，涉及一种治疗房颤药物及其制备方法，具体涉及盐酸决奈达隆的制备方法。决奈达隆(国际通用名=Dronedarone,商品名Multaq)是赛诺菲-安万特用了近 20年时间研发成功的一种新的治疗房颤的新药。其化学结构与治疗房颤的标准药物胺碘酮相似，作用机制相同，均为钾离子通道阻滞剂。决奈达隆是目前经临床试验证明唯一显示出能够显著降低房颤/心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物，是过去20年里，抗心律失常药物研发领域里具里程碑意义的创新新药。因为此前还没有一个药物被证明能够降低心律失常患者的死亡率。决奈达隆已完成开发并于2008年向全球各主要国家提出上市申请，是美国FDA优先审评品种。2009年7月1日获FDA批准上市，2009年8月12日获加拿大批准，2009年 12月2日获欧盟批准。国际权威分析机构预计，到2015年决奈达隆年销售额将超过23亿美元。各国批准的决奈达隆的适应症均为用于阵发性或持续性房颤或房扑疾病的治疗或房颤或房扑合并其它心血管疾病的治疗。决奈达隆具有下面的结构
权利要求
1. 一种合成盐酸决奈达隆的方法，包括以下步骤
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1使用的酰氯为对氯丙氧基苯甲酰氯；路易斯酸催化剂选自&iCl2、FeCl3> AlCl3 或SnCl4,路易斯酸的用量为反应底物2- 丁基-5-硝基苯并呋喃的1. 5到2. 5倍，所述卤代烃为二氯甲烷；步骤2所述非质子性溶剂选自乙腈或DMF，所述缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；步骤3所述催化氢化反应是在常温常压，醇类溶剂中进行的，所述醇类溶剂选自甲醇或乙醇，步骤4所述成盐酸盐，是将决萘达隆游离碱溶于乙酸乙酯，然后通入氯化氢气体，直接旋干得盐酸决萘达隆粗品，所述决萘达隆盐酸盐的精制，是先用乙酸乙酯-水搅洗，再用丙酮重结晶。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1所述路易斯酸催化剂选自ZnCl2、FeCl3或AlCl3,步骤2所述非质子性溶剂选自乙腈，所述缚酸剂选自碳酸钾或碳酸铯，步骤3所述醇类溶剂选自乙醇，步骤4所述乙酸乙酯-水的重量比例1 1-9 1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤(1)2- 丁基-3- (4-氯丙氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃A的合成将2- 丁基-5-硝基苯并呋喃加入到三口瓶中，然后冰浴下分批加入AlCl3,冷至，滴加对氯丙氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加过程控制内温不超过25V，滴毕，移去冰浴，室温搅拌，将反应液蒸干，残余物加入乙酸乙酯溶解，冰浴搅拌下分批加入适量水，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液洗脱，水层用乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得标题化合物，直接用于下一步反应；(2)5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃的制备将2- 丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，碳酸钾，丁酮加入到三口瓶中，室温搅拌，然后滴加二丁胺，滴毕搅拌回流，过滤，旋干，残余物加入乙醚溶解，碳酸氢钠水溶液洗，水洗，有机相干燥，过滤，加入活性炭适量，脱色，抽滤，旋干，得油状物粗品；(3)5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃草酸盐的制备将5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃溶于乙醇，加入钯碳，抽真空，氢气置换，常温常压搅拌，抽滤除去钯碳，滤液加入草酸，搅拌，开始析出固体，抽滤，干燥，得标题化合物；(4)决萘达隆游离碱的制备将上步5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃草酸盐加入到DCM中，在加入饱和碳酸钠溶液，至pH = 10，静置分液，有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入三乙胺，降温，滴加甲磺酰氯的DCM溶液，升至室温搅拌，盐洗， 水洗，有机相干燥，过滤，旋干，得粗品，直接用于下一步成盐；(5)盐酸决萘达隆的制备将决萘达隆游离碱溶于乙酸乙酯，室温搅拌下，通入盐酸气体，至PH= 2.然后旋干得盐酸决萘达隆粗品，然后用乙酸乙酯-水搅洗，再用丙酮重结晶，得盐酸决萘达隆。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤(1)2-丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃A的合成将IOOg 2- 丁基-5-硝基苯并呋喃加入IL三口瓶，然后冰浴下分批加入91. 2gAlCl3，冷至内温10°C后，滴加116. 9g对氯丙氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液6細1，滴毕，移去冰浴，室温搅拌，将反应液蒸干，残余物加入600ml乙酸乙酯溶解，冰浴搅拌下分批加入IOOml水，然后加入600ml X 2 饱和碳酸氢钠水溶液洗，水层用200ml乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，600ml Xl饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，即可；(2)5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃的制备将0. 277mol的2- 丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲酰基)_5_硝基苯并呋喃，38. 2g的碳酸钾，470ml 丁酮加入IL三口瓶，室温搅拌，然后滴加0. 277mol的二丁胺，滴毕80°C搅拌回流16小时，过滤，旋干，残余物加入乙醚溶解，5%的碳酸氢钠水溶液洗1次，水洗1次，有机相干燥，过滤，加入活性炭适量，脱色，抽滤，旋干，即可；(3)5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃草酸盐的制备将74g的5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃溶于4Mml的乙醇中，加入10%钯碳14g，抽真空，氢气置换，常温常压搅拌，抽滤除去钯碳， 滤液加入草酸40g，搅拌半小时，开始析出固体，继续搅拌，抽滤，干燥，即可；(4)决萘达隆游离碱的制备将上步153g的5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃草酸盐加入到400ml的DCM中，加入饱和碳酸钠溶液，至pH = 10，静置分液，有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入46. 7ml三乙胺，降温至0°C，滴加17. 8ml甲磺酰氯的DCMQOml)溶液，升至室温搅拌约18小时，盐洗，水洗，有机相干燥，过滤，旋干，即可；(5)盐酸决萘达隆的制备将决萘达隆游离碱88g溶于500ml乙酸乙酯中，室温搅拌下，通入盐酸气体，至pH = 2.然后旋干得盐酸决萘达隆粗品，然后乙酸乙酯-水(7 3)搅洗，再用丙酮重结晶，得盐酸决萘达隆。
全文摘要
本发明涉及一种合成盐酸决萘达隆的新方法。本发明采用2-丁基-5-硝基苯并呋喃为起始原料，与对氯丙氧基苯甲酰氯进行付氏酰基化反应，得到2-丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，与二丁胺反应得5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃，然后经过常温常压钯碳催化氢化，甲璜酰化，成盐酸盐得到目标产物。
文档编号C07D307/80GK102321058SQ20111020367
公开日2012年1月18日 申请日期2011年7月20日 优先权日2011年7月20日
发明者刘蕴秀, 剧仑, 杨琰, 王文峰, 邹江 申请人:北京赛科药业有限责任公司