治疗心房颤动的方法
【专利说明】
[0001] 本发明是申请日2010年12月20日、发明名称为"治疗心房颤动的方法"、申请号 为201080058336. 3的申请的分案申请。
[0002] 相关申请的引用
[0003] 本申请根据35U.S.C. § 119(e)要求在2009年12月21日提交的美国临时专利申 请61/288, 739的权益，将其全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
[0004] 本发明涉及通过同时给予治疗有效量或更少的雷诺嗪或其药用盐和决奈达 隆（dronedarone)或其药用盐，来治疗和/或预防心房颤动（心房纤维性颤动，atrial fibrillation)和/或心房扑动的方法。本发明还涉及适合这种共同给予的药物制剂（药 物剂型，药物配方）。
【背景技术】
[0005] 心室颤动（AF)是最普遍的心律失常，其发病率随着年龄增加。据估计年龄超过 80岁的所有人中有8%经历过该类型的异常心律，并且AF占由于心律失调而入院的三分之 一。仅在美国就有超过 220 万人患有 AF。Fuster 等人 Circulation 2006114(7) :e257-354。 虽然心房颤动通常无症状，但其会导致心悸或胸痛。长期心房颤动通常会导致充血性心力 衰竭和/或中风的形成。当心脏试图补偿降低的心脏效率时发展为心力衰竭，而当血栓在 心房中形成，进入血流并停留在大脑中时会发生中风。肺栓塞也以这种方式发生。
[0006] 目前治疗AF的方法包括电和/或化学心脏复律和激光消融。处方中通常开抗凝 血剂，如华法林，达比加群，和肝素以避免中风。虽然目前关于心率和心律控制之间的选择 存在一些争论，参见Roy等人.N EnglJ Med2008 358:25;2667-2677,但通常使用β阻断 剂、强心苷和钙通道阻断剂来实现心率控制。
[0007] 最常见的抗心律失常药物之一为胺碘酮，通常对于急性和慢性心律失常，包括急 性和/或慢性AF均可给予。不幸的是，胺碘酮是一种毒性较高的药物并具有广泛的不期望 的副作用。这些作用中最危险的是出现间质性肺病。甲状腺毒性、甲状腺功能减退和甲状 腺功能亢进是常见的，其对眼睛和肝脏有影响。此外，许多患者（8%-18%)由于无法耐受 副作用而在一年后停止使用胺碘酮。
[0008] 决奈达隆，一种胺碘酮的非碘化衍生物，可降低心血管疾病的住院治疗以及患有 心房颤动和/或心房扑动（AFL)患者的死亡率，但其在临床中的抗AF效果次于胺碘酮 2,3。 经过数个大型试验4_8,美国食品和药品监督管理局（FDA)在2009年7月批准了决奈达隆 (400mg BID)以降低患有阵发性或持续性AF或AFL的患者的心血管疾病住院治疗的风险。 在临床研宄中，在患有AF/AFL的患者中研宄了剂量为决奈达隆400、600或800mg每日两 次（BID)。决奈达隆400mg BID与复发性心房颤动风险的显著降低相关，但决奈达隆600mg BID和800mg BID的剂量是无效的并且耐受性差。因此，非常需要提高决奈达隆抗心律失常 疗效的方法。
[0009] 目前已发现决奈达隆和雷诺嗪的组合具有协同作用，产生较强的电生理作用而导 致心脏病中的房性心律失常显著抑制。例如，决奈达隆和雷诺嗪的组合在降低AV结传导和 室性心动过速中具有协同作用。
【发明内容】
[0010] 本发明基于同时给予患者决奈达隆和雷诺嗪可提供心室和/或心房率和/或心律 控制这一惊人和意外的发现。控制心率和心律的能力可用于治疗和预防患者的心房颤动和 /或心房扑动，以及在全文中所描述的各种其它心脏病症。进一步预期的是，当以治疗有效 剂量给予决奈达隆并以治疗有效剂量给予雷诺嗪时，同时给予是有用的。进一步预期的是， 如果以低于其各自治疗剂量的量如协同有效量给予，则决奈达隆和雷诺嗪中的一种或两种 由于它们的协同效应而可以是有效的。
[0011] 因此，在一个方面中，本发明涉及用于在需要其治疗的患者中治疗和/或预防心 房颤动和/或心房扑动的方法。所述方法包括同时给予协同治疗量的决奈达隆或其一种或 多种药用盐和协同治疗量的雷诺嗪或其一种或多种药用盐。
[0012] 在另一个方面中，本发明涉及用于降低决奈达隆或其一种或多种药用盐的不期望 的副作用的方法，所述方法包括同时给予协同治疗量的雷诺嗪或其一种或多种药用盐。
[0013] 在另一个方面中，本发明涉及用于降低决奈达隆或其一种或多种盐的治疗有效剂 量的方法，所述方法包括同时给予协同治疗量的雷诺嗪或其一种或多种盐。
[0014] 在另一个方面中，本发明涉及用于降低由雷诺嗪或其一种或多种盐引起的患者QT 间期延长的方法，其中所述方法包括给予患者协同治疗量的决奈达隆或其一种或多种盐。 在另一个方面中，本发明涉及用于降低由决奈达隆或其一种或多种盐引起的患者QT间期 延长的方法，其中所述方法包括给予患者协同治疗量的雷诺嗪或其一种或多种盐。
[0015] 在另一个方面中，本发明涉及用于在需要其的患者中调节心室和/或心房率的方 法，所述方法包括同时给予患者协同治疗量的决奈达隆和雷诺嗪或其一种或多种药用盐 (或它们的一种或多种药用盐）。
[0016] 在另一个方面中，本发明涉及用于在需要其的患者中调节心室和/或心房律的方 法，所述方法包括同时给予患者协同治疗量的决奈达隆和雷诺嗪或其（它们的）一种或多 种药用盐。
[0017] 在另一个方面中，本发明涉及用于在需要其的患者中提供心室和/或心房的节律 和速率控制的方法，所述方法包括同时给予患者协同治疗量的决奈达隆和雷诺嗪或其一种 或多种药用盐。
[0018] 在另一个方面中，本发明涉及用于在需要其的患者中减轻或预防尖端扭转型室性 心动过速的方法，所述方法包括同时给予患者协同治疗量的决奈达隆和雷诺嗪或其一种或 多种药用盐。
[0019] 在另一个方面中，本发明涉及在易患心室颤动的患者中预防心室颤动（心室纤 颤）的方法，所述方法包括同时给予患者协同治疗量的决奈达隆和雷诺嗪或其一种或多种 药用盐。
[0020] 在另一个方面中，本发明涉及在需要其的患者中调节电重构与结构重构的方法， 所述方法包括同时给予患者协同治疗量的决奈达隆和雷诺嗪或其一种或多种药用盐。
[0021] 在另一个方面中，本发明涉及在需要其的患者中治疗或预防室上性心动过速或室 性心动过速的方法，所述方法包括同时给予协同治疗量的决奈达隆或其一种或多种药用盐 和等于协同治疗量的雷诺嗪或其一种或多种药用盐。
[0022] 在另一个方面中，本发明涉及在需要其的患者中预防住院和死亡的方法，所述方 法包括同时给予协同治疗量的决奈达隆或其一种或多种药用盐和等于协同治疗量的雷诺 嗪或其一种或多种药用盐。在某些实施方式中，患者患有心房颤动和/或心房扑动。
[0023] 在另一个方面中，本发明涉及在需要其的患者中预防中风和心力衰竭的方法，所 述方法包括同时给予协同治疗量的决奈达隆或其一种或多种药用盐和等于协同治疗量的 雷诺嗪或其一种或多种药用盐。
[0024] 在另一个方面中，本发明涉及药物制剂（药物剂型，药物配方），其包括协同治疗 量的决奈达隆或其一种或多种药用盐，协同治疗量的雷诺嗪或其一种或多种药用盐，以及 药用载体。
[0025] 在本发明的另一个方面中，提供了治疗心房颤动的方法，其包括同时给予协同治 疗有效量的决奈达隆和协同治疗有效量的雷诺嗪。两种药剂可单独给予或在单独或组合的 剂量单位中同时给予。如果单独给予，则可在给予决奈达隆之前或之后给予雷诺嗪，但通常 在决奈达隆之前给予雷诺嗪。
[0026] 在本发明的另一个方面中，提供了用于降低决奈达隆的不良副作用的方法。所述 方法包括同时给予协同治疗有效量的决奈达隆和协同治疗有效量的雷诺嗪。与之前一样， 两种药剂可单独给予或者在单独或组合的剂量单位中同时给予。如果单独给予，则可在给 予决奈达隆之前或之后给予雷诺嗪，但通常在决奈达隆之前给予雷诺嗪。
【附图说明】
[0027] 如在全部图中所使用的，术语"Ran 5"是指雷诺嗪5 μ M (微摩尔），而术语"Dron 10"是指决奈达隆10