专利名称：治疗心房颤动的方法
技术领域：
本发明涉及通过同时给予治疗有效量或更少的雷诺嗪或其药用盐和决奈达隆(dronedarone)或其药用盐，来治疗和/或预防心房颤动(心房纤维性颤动，atrialfibrillation)和/或心房扑动的方法。本发明还涉及适合这种共同给予的药物制剂(药物剂型，药物配方)。
背景技术：
心室颤动(AF)是最普遍的心律失常，其发病率随着年龄增加。据估计年龄超过80岁的所有人中有8%经历过该类型的异常心律，并且AF占由于心律失调而入院的三分之一。仅在美国就有超过220万人患有AF。Fuster等人Circulation 2006114 (7) : e257_354。虽然心房颤动通常无症状，但其会导致心悸或胸痛。长期心房颤动通常会导致充血性心カ衰竭和/或中风的形成。当心脏试图补偿降低的心脏效率时发展为心カ衰竭，而当血栓在心房中形成，进入血流并停留在大脑中时会发生中风。肺栓塞也以这种方式发生。目前治疗AF的方法包括电和/或化学心脏复律和激光消融。处方中通常开抗凝血剂，如华法林，达比加群，和肝素以避免中风。虽然目前关于心率和心律控制之间的选择存在一些争论，參见Roy等人.N Engl J Med2008 358:25; 2667-2677，但通常使用P阻断剂、强心苷和钙通道阻断剂来实现心率控制。最常见的抗心律失常药物之ー为胺碘酮，通常对于急性和慢性心律失常，包括急性和/或慢性AF均可给予。不幸的是，胺碘酮是ー种毒性较高的药物并具有广泛的不期望的副作用。这些作用中最危险的是出现间质性肺病。甲状腺毒性、甲状腺功能減退和甲状腺功能亢进是常见的，其对眼睛和肝脏有影响。此外，许多患者(8%-18%)由于无法耐受副作用而在一年后停止使用胺碘酮。决奈达隆，一种胺碘酮的非碘化衍生物，可降低心血管疾病的住院治疗以及患有心房颤动和/或心房扑动(AFL)患者的死亡率，但其在临床中的抗AF效果次于胺碘酮2’3。经过数个大型试验4_8，美国食品和药品监瞀管理局(FDA)在2009年7月批准了决奈达隆(400mg BID)以降低患有阵发性或持续性AF或AFL的患者的心血管疾病住院治疗的风险。在临床研究中，在患有AF/AFL的患者中研究了剂量为决奈达隆400、600或800mg每日两次(BID)。决奈达隆400mg BID与复发性心房颤动风险的显著降低相关，但决奈达隆600mg BID和800mg BID的剂量是无效的并且耐受性差。因此，非常需要提高决奈达隆抗心律失常疗效的方法。目前已发现决奈达隆和雷诺嗪的组合具有协同作用，产生较强的电生理作用而导致心脏病中的房性心律失常显著抑制。例如，决奈达隆和雷诺嗪的组合在降低AV结传导和室性心动过速中具有协同作用。
发明内容
本发明基于同时给予患者决奈达隆和雷诺嗪可提供心室和/或心房率和/或心律控制这一惊人和意外的发现。控制心率和心律的能力可用于治疗和预防患者的心房颤动和/或心房扑动，以及在全文中所描述的各种其它心脏病症。进ー步预期的是，当以治疗有效剂量给予决奈达隆并以治疗有效剂量给予雷诺嗪吋，同时给予是有用的。进ー步预期的是，如果以低于其各自治疗剂量的量如协同有效量给予，则决奈达隆和雷诺嗪中的ー种或两种由于它们的协同效应而可以是有效的。因此，在ー个方面中，本发明涉及用于在需要其治疗的患者中治疗和/或预防心房颤动和/或心房扑动的方法。所述方法包括同时给予协同治疗量的决奈达隆或其ー种或多种药用盐和协同治疗量的雷诺嗪或其ー种或多种药用盐。在另ー个方面中，本发明涉及用于降低决奈达隆或其ー种或多种药用盐的不期望的副作用的方法，所述方法包括同时给予协同治疗量的雷诺嗪或其ー种或多种药用盐。在另ー个方面中，本发明涉及用于降低决奈达隆或其ー种或多种盐的治疗有效剂量的方法，所述方法包括同时给予协同治疗量的雷诺嗪或其一种或多种盐。在另ー个方面中，本发明涉及用于降低由雷诺嗪或其一种或多种盐引起的患者QT间期延长的方法，其中所述方法包括给予患者协同治疗量的决奈达隆或其一种或多种盐。在另ー个方面中，本发明涉及用于降低由决奈达隆或其一种或多种盐引起的患者QT间期延长的方法，其中所述方法包括给予患者协同治疗量的雷诺嗪或其一种或多种盐。在另ー个方面中，本发明涉及用于在需要其的患者中调节心室和/或心房率的方法，所述方法包括同时给予患者协同治疗量的决奈达隆和雷诺嗪或其ー种或多种药用盐(或它们的ー种或多种药用盐)。在另ー个方面中，本发明涉及用于在需要其的患者中调节心室和/或心房律的方法，所述方法包括同时给予患者协同治疗量的决奈达隆和雷诺嗪或其(它们的)ー种或多种药用盐。在另ー个方面中，本发明涉及用于在需要其的患者中提供心室和/或心房的节律和速率控制的方法，所述方法包括同时给予患者协同治疗量的决奈达隆和雷诺嗪或其ー种或多种药用盐。在另ー个方面中，本发明涉及用于在需要其的患者中减轻或预防尖端扭转型室性心动过速的方法，所述方法包括同时给予患者协同治疗量的决奈达隆和雷诺嗪或其ー种或多种药用盐。在另ー个方面中，本发明涉及在易患心室颤动的患者中预防心室颤动(心室纤颤)的方法，所述方法包括同时给予患者协同治疗量的决奈达隆和雷诺嗪或其一种或多种药用盐。在另ー个方面中，本发明涉及在需要其的患者中调节电重构与结构重构的方法，所述方法包括同时给予患者协同治疗量的决奈达隆和雷诺嗪或其ー种或多种药用盐。 在另ー个方面中，本发明涉及在需要其的患者中治疗或预防室上性心动过速或室性心动过速的方法，所述方法包括同时给予协同治疗量的决奈达隆或其ー种或多种药用盐和等于协同治疗量的雷 诺嗪或其ー种或多种药用盐。在另ー个方面中，本发明涉及在需要其的患者中预防住院和死亡的方法，所述方法包括同时给予协同治疗量的决奈达隆或其ー种或多种药用盐和等于协同治疗量的雷诺嗪或其ー种或多种药用盐。在某些实施方式中，患者患有心房颤动和/或心房扑动。在另ー个方面中，本发明涉及在需要其的患者中预防中风和心力衰竭的方法，所述方法包括同时给予协同治疗量的决奈达隆或其ー种或多种药用盐和等于协同治疗量的雷诺嗪或其ー种或多种药用盐。在另ー个方面中，本发明涉及药物制剂(药物剂型，药物配方)，其包括协同治疗量的决奈达隆或其ー种或多种药用盐，协同治疗量的雷诺嗪或其ー种或多种药用盐，以及药用载体。在本发明的另ー个方面中，提供了治疗心房颤动的方法，其包括同时给予协同治疗有效量的决奈达隆和协同治疗有效量的雷诺嗪。两种药剂可単独给予或在単独或组合的剂量单位中同时给予。如果单独给予，则可在给予决奈达隆之前或之后给予雷诺嗪，但通常在决奈达隆之如给予雷诺嚷。在本发明的另ー个方面中，提供了用于降低决奈达隆的不良副作用的方法。所述方法包括同时给予协同治疗有效量的决奈达隆和协同治疗有效量的雷诺嗪。与之前一祥，两种药剂可单独给予或者在単独或组合的剂量单位中同时给予。如果单独给予，则可在给予决奈达隆之前或之后给予雷诺嗪，但通常在决奈达隆之前给予雷诺嗪。
如在全部图中所使用的,术语“Ran 5”是指雷诺嗪M (微摩尔),而术语“Dron10”是指决奈达隆IOu M0图I.雷诺嗪和决奈达隆单独或组合对不同心房和心室区域的动作电位持续时间(action potential duration) (APD)的影响。显示了代表性动作电位和在周期长度(CL)为500ms (毫秒或ms)的刺激下的冠状动脉灌注的心房和心室标本中对APD5tl和APD9tl影响的总结数据。n=7-8。CT=界嵴，PM=梳状肌，M细胞=M细胞区域，Epi=心外膜。Ran 5=雷诺嗪5iiM，Dron 10=决奈达隆10 y M。与各自对照(C)相比*p〈0. 05。与Dron 10相比fp〈0. 05，与洗脱组相比$ p〈0. 05。图2.雷诺嗪和决奈达隆诱导有效不应期(ERP)的延长和心房中复极后不应性的出现(PRR，心房中ERP和APD7tl的差异和心室中ERP和APD9tl的差异；ERP相当于心房中的APD7ch75，且相当于心室中的APD9tlX CL=500ms。心室数据由心外膜获得，且心房数据由心脏内梳状肌(PM)获得。n=7-8。与对照(C)相比*p〈0. 05。与洗脱组相比f P〈0. 05。与DronlO相比fp〈0.05。与各自ERP相比#p〈0. 05。图3.雷诺嗪和决奈达隆单独或组合引起对Vmax较强的心房选择性速率依赖性抑制。A :以周期长度(CL)为500ms (左侧图)起搏的心房和心室心脏标本的Vmax作为对照的百分比。B :从CL由500加速至300ms后的心房和心室动作电位的Vmax作为对照中在CL为500ms下所记录的Vmax值的百分比。“心房”代表组合的PM和CT数据。“心室”代表来自心室楔形标本的组合的Epi和M细胞数据。n=7-8。与各自对照(C)相比*p〈0. 05。与洗脱组相比tp〈0.05。与Dron 10相比$-p〈0. 05。与各自心房值相比#_p〈0. 05。
图4.决奈达隆和雷诺嗪的组合在快速活化率下对最大动作电位上升速率(Vmax)的心房选择性协同抑制。显示了动作电位(AP)跟踪和在起搏率由CL为500加速至300ms的过程中记录的相应的Vmax值。与雷诺嗪的速率依赖性心房选择性有关的机理为在快速活化率下心房的舒张间期消失，但心室的舒张间期未消失(由于心房中动作电位的晩期3延长)，使钠通道从药物诱导的阻滞中的恢复率降低，从而促进药物对Vmax的心房选择性作用。图5.雷诺嗪和决奈达隆单独或组合对冠状动脉灌注的心房和心室标本中的传导时间的影响。通过测量来自冠状动脉灌注的心房和心室标本的ECG记录中的“P波”和“QRS”复合波的持续时间来估计传导时间。与各自对照(C)相比*p〈0. 05。与洗脱组相比tp〈0.05。与 Dron 10相比|卩〈0.05。n=6_7。图6.雷诺嗪(5y M)和决奈达隆(10 y M )単独或组合抑制兴奋性(即兴奋的舒张期阈值，DTE)的效果。DTE测量由心脏内梳状肌(心房)和心外膜(心室)获得。与对照(C)相比邮〈0.05;与洗脱组相比1^〈0.05;与对照，Ran 5，洗脱组，和Dron 10相比$p〈0.05。n=5-9o图7.雷诺嗪(5 ii M)和决奈达隆(10 ii M)单独或组合延长允许1:1活化的最短周期长度(CL)的心房选择性作用。与各自对照相比*P〈0. 05 ;与洗脱组和Dron相比tP〈0. 05。与Ran相比！:-P〈0. 05。与各自心房值相比#_p〈0. 001。图8.决奈达隆(IOii M)和雷诺嗪(5ii M)的组合可有效终止持续性AF和/或预防其在冠状动脉灌注的右心房中的诱发。A :药物组合可终止持续性こ酰胆碱(Ach)(0. 5 ii M)-介导的AF。AF最初转变为扑动随后转变为窦性心律。B :使用ACh (I y M )预治疗后，由于钠通道的抑制，决奈达隆和雷诺嗪的组合可防止AF的快速起搏诱发(參见Vmax降低)。起搏率从周期长度(CL)为500加速至130ms导致I: I反应的失败。图9.肺静脉(PV)肌袖标本中的心率突然变化后，雷诺嗪和决奈达隆的组合对Vmax的协同作用。A :周期长度(CL)由5000变为300ms后记录的Vmax跟踪。B :图表显示Vmax变化的复合数据。心率由CL 5000变化至300ms在对照条件下诱导Vmax降低13%，且在单独或组合给予雷诺嗪(5 PM)或决奈达隆(IOiiM)后分别诱导降低19%、20%和50%。与对照相比*p〈0. 05。与仅有雷诺嗪或决奈达隆相比#pく0. 05。图10.在PV肌袖标本中钠通道从雷诺嗪(5iiM)、决奈达隆(IOiiM)及其组合的阻滞中的恢复率。n=4。显示了在Sl-Sl为300ms时随S1-S2变化的Vmax值。与仅有雷诺嗪或决奈达隆相比，使用药物组合阻滞后从阻滞中的恢复明显减慢。与对照、仅有雷诺嗪和仅有决奈达隆相比*P〈0. 05。图11.雷诺嗪(5 ii M)和决奈达隆(10 ii M)的组合可消除PV肌袖标本中的延迟后去极化(DAD)诱导的触发活动。A :异丙肾上腺素(I U M)和高钙(5. 4mM)诱导的触发反应，接着发生DAD。B :雷诺嗪(5 PM)可消除触发搏动但仍存在明显的DAD。C :洗脱雷诺嗪可恢复触发反应并接着发生DAD。D :决奈达隆(IOiiM)可消除触发反应但仍存在DAD。E :雷诺嗪和决奈达隆的组合可消除所有DAD和触发活动并诱导2:1活化失败。F :在药物组合的持续存在下，刺激强度增加可恢复I: I活化，但不可恢复DAD活动。基础周期长度(BCL) =120ms。图12 :在PV肌袖标本中，雷诺嗪(5 ii M)和决奈达隆(5 ii M)的组合可消除DAD诱 导的触发活动。A :异丙肾上腺素(IiiM)和高钙(5. 4mM)引起DAD诱导的触发活动。B :雷诺嗪(5 PM)可消除触发搏动但仍存在DAD。C :洗脱雷诺嗪可恢复触发活动。D.决奈达隆(5 PM)可降低触发反应的数量。仍存在单次触发搏动接着发生DAD。E :决奈达隆和雷诺嗪的组合可消除所有DAD和触发活动，并诱导2:1活化失败。F :在药物组合的持续存在下，刺激强度的増加可恢复I: I活化，但不可恢复DAD活动。基础周期长度(BCL) =150ms。图13.在豚鼠离体心脏中，雷诺嗪和决奈 达隆单独和组合时増加S-H间期(AV结传导)和AV结文氏周期长度的协同性作用。3、4和5 (赫兹)Hz下的S-H间期的基线值分别为 35±2、42±2 和 51±2ms。Ran :雷诺嗪(3 y M，n=14) ；Dron :=决奈达隆(0. 3 y M，n=14)；试验测量的雷诺嗪和决奈达隆的个体效果的计算总和与E (R+D)具有显著差异；*，雷诺嗪和决奈达隆组合的效果的试验测量值与计算的E (R+D)具有显著差异，p〈0. 01。图14.在豚鼠离体心脏中，决奈达隆(D)、雷诺嗪(R)、决奈达隆加雷诺嗪(R+D的组合)和维拉帕米(V)对自发(固有)心率(SAR)的影响。R、D、R+D、和V治疗组的对照(无药物)SAR 值分别为 225±7 (n=5)，231±6 (n=4)，240±9 (n=5)和 225±3 (n=3)次搏动/min (或bpm), *, V与其自身对照具有显著差异，p〈0. 01。图15. Dron (A, n=8), Ran (B, n=4)和 Dron 存在下的 Ran (0. 3 和 10 u M, C)或Ran存在下的Dron (6和10 u M,D)的浓度-反应关系。*,与对照(仅有Dron或Ran)或仅有Dron (C)或仅有Ran (D)具有显著差异，p〈0. 05。图16.在雌兔尚体心脏中，雷诺嚷和决奈达隆单独或组合时对心室动作电位持续时间(MAPD9tl)的影响(重新绘制的数据如图3所示)。图A :在决奈达隆(0. 3和IOiiM)不存在和存在时，雷诺嗪引起MAPD9tl相似的相对升高。图B :决奈达隆减轻雷诺嗪(6和IOiiM)导致的MAPD9tl升高。LV是指左心房。图17.决奈达隆在IOiiM的高浓度下可将由E-4031 (—种抑制剂)引起的尖端扭转(TdP)的发生由4/6降低至1/6心脏。在60nM的E-4031存在下，雷诺嗪(10 y M)与0.3UM决奈达隆可降低TdP的发生率。Ctrl是指对照，而Wash是指洗脱组。图18. E-4031 (60纳摩(nM))(—种IKr抑制剂)可诱导自发性和3_秒停止触发的 TdP发作。决奈达隆(0. 1-0. 3iiM)未终止 TdP。A :对照；B :E-4031 (60nM) ；C E-4031(60nM)和决奈达隆(0. IuM);和 D :E_4031 (60nM)和决奈达隆(0. 3 y M)。图19.在该心脏中，决奈达隆(6-10 iiM)未终止由E-4031引起的TdP。然而，当组合使用雷诺嗪(6-10iiM)与决奈达隆(IOiiM)时可消除TdP。E:E-4031 (60nM)和决奈达H(6uM)；F E-4031 (60nM)和决奈达隆(10 y M) ;G :E_4031 (60nM)、决奈达隆(10 y M)、和雷诺嗪(6-10 PM)。图20.由E-4031 (60nM)引起的TdP未被决奈达隆(0. 3 ii M)终止，但被雷诺嗪(6iiM)和决奈达隆(0. 3iiM)的组合消除。A :对照；B :E-4031 (60nM) ；C E-4031 (60nM)和决奈达隆(0. 3iiM) ；D E-4031 (60nM)、决奈达隆(0. 3 y M)、和雷诺嗪(6 y M)。图21.在こ酰胆碱(ACh)的存在下，雷诺嗪和决奈达隆单独和组合时降低电诱发的心房颤动(AF)发病率的效果。高浓度的雷诺嗪(10-30 PM)在こ酰胆碱(ACh)的存在下降低AF发病率(左侧图)。在决奈达隆(0. 3iiM)的存在下，较低和治疗相关浓度的雷诺嗪(6-10 ii M)在Ach的存在下可降低AF发病率。Flec是指氟卡胺。图22.在こ酰胆碱(ACh)的存在下，决奈达隆和雷诺嗪消除早搏诱发的AF卿，由S1S2电刺激引起的AF)。在无药物(对照，A)和在0.6 ii M Ach (B),0.6uM Ach加上0. 3 y M决奈达隆(C)和0. 6 i! M Ach加上0. 6 i! M决奈达隆和3或6 y M雷诺嗪的组合(分别为D和E)存在下，获自心脏的左心房单相动作电位(MAP)的代表性记录。图23.决奈达隆降低将表达hNavl. 5的HEK293细胞暴露于晚Na+增强剂七氟菊酯(IOiiM)而诱发的晚Na+。引起晚Na+半数最大抑制的决奈达隆的浓度计算为4 PM。图24.在从豚鼠左心室分离的单个肌细胞(n= = 7)中，决奈达隆(Dron,30和IOOnM)降低异丙肾上腺素(Iso，50nM)诱导的延迟后去极化(DAD)的幅度。每个箭头表示DAD ;通过电子设备计算DAD的幅度。底部的图表代表由于不同浓度的决奈达隆(即，10nM、30nM和IOOnM)导致的DAD的百分比抑制。图25.在从豚鼠左心室分离的单个肌细胞(n=7)中，雷诺嗪(Ran，3和6 y M)降低异丙肾上腺素(Iso，50nM)诱导的延迟后去极化(DAD)的幅度。每个箭头表示DAD ;通过电子设备计算DAD的幅度。底部的图表代表由于不同浓度的雷诺嗪(即，3 ii M和6 ii M)导致的DAD的百分比抑制。图26.在从豚鼠左心室分离的单个肌细胞(n=5)中，决奈达隆(IOOnM)和雷诺嗪(3uM)的组合降低异丙肾上腺素(Iso，50nM)诱导的延迟后去极化(DAD)的幅度。决奈达隆和雷诺嗪的效果可累加。每个箭头表示DAD;通过电子设备计算DAD的幅度。底部的图表代表由决奈达隆(100恤)、雷诺嗪(31^)、以及决奈达隆(1001^)和雷诺嗪(31^)导致的DAD的百分比抑制。
具体实施例方式I.定义和一般參数如本说明书中所使用的，以下单词和短语通常具有如下所述的含义，除非当其所使用的上下文中另有規定。应注意除非上下文另有明确规定，否则如本文以及在权利要求中所使用的単数形式的“ー个”、“ー种”和“该(所述)”包括复数指称。因此，例如所提到的组合物中的“药用载体”包括两种或多种药用载体等。“包括(包含)”是指组合物和方法包括所列举的要素，但不排除其它要素。当“基本上由……组成”用于定义组合物和方法时，是指排除对预期应用的组合具有任何实质意义的其它要素。因此，基本上由如本文所定义的要素组成的组合物不排除来自分离和纯化方法的痕量污染物和药用载体如磷酸盐缓冲液、防腐剂等。“由……组成”是指排除其它成分以及给予本发明所述组合物的实质方法步骤中的大于微量要素的成分。由这些过渡性术语所定义的实施方式均在本发明的范围内。“决奈达隆”或“Dron”描述在美国专利5，223，510中。其是指化合物N_{2_ 丁基-3-[4-(3-ニ丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃-5-基}并具有以下化学式
权利要求
1.一种用于在需要其的患者中治疗或预防心房颤动和/或心房扑动的方法，所述方法包括同时给予协同治疗量的决奈达隆和雷诺嗪或其ー种或多种药用盐。
2.根据权利要求I所述的方法，其中，単独给予所述决奈达隆和雷诺嗪或其一种或多种盐。
3.根据权利要求I所述的方法，其中，静脉内给予所述决奈达隆和雷诺嗪或其ー种或多种盐。
4.根据权利要求I所述的方法，其中，ロ服给予所述决奈达隆和雷诺嗪或其一种或多种盐。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述决奈达隆和雷诺嗪或其ー种或多种盐作为组合剂量单位给予。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述组合剂量单位为片剂。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，所给予的雷诺嗪或其一种或多种盐的量为每日约 50mg 至约 3000mg。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所给予的雷诺嗪或其一种或多种盐的量为每日约 50mg 至约 1500mg。
9.根据权利要求4所述的方法，其中，所述雷诺嗪或其一种或多种盐作为缓释制剂给予。
10.根据权利要求4所述的方法，其中，所给予的决奈达隆或其一种或多种盐的量为每日约50mg至约800mg。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所给予的决奈达隆或其ー种或多种盐的量为姆日约50mg至约600mg。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所给予的决奈达隆或其ー种或多种盐的量为姆日约50mg至约400mg。
13.根据权利要求4所述的方法，其中，所述决奈达隆或其ー种或多种盐作为速释或缓释制剂给予。
14.根据权利要求4所述的方法，其中，所述雷诺嗪或其一种或多种盐和决奈达隆或其一种或多种盐每日给予两次。
15.根据权利要求4所述的方法，其中，所述雷诺嗪或其一种或多种盐和决奈达隆或其一种或多种盐姆日给予一次。
16.一种用于降低决奈达隆或其ー种或多种药用盐的不良副作用的方法，包括同时给予协同治疗量的雷诺嗪或其ー种或多种药用盐。
17.一种用于降低决奈达隆或其ー种或多种药用盐的治疗有效剂量的方法，包括同时给予协同治疗量的雷诺嗪或其一种或多种盐。
18.一种用于降低由雷诺嗪或其一种或多种药用盐引起的患者QT间期延长的方法，所述方法包括给予所述患者协同治疗量的决奈达隆或其ー种或多种药用盐。
19.一种用于降低由决奈达隆或其一种或多种药用盐引起的患者QT间期延长的方法，所述方法包括给予所述患者协同治疗量的雷诺嗪或其ー种或多种药用盐。
20.一种用于在需要其的患者中调节心室和/或心房率的方法，所述方法包括同时给予协同治疗量的决奈达隆和雷诺嗪或其ー种或多种药用盐。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，当心房率较高吋，AV传导减慢。
22.根据权利要求20所述的方法，其中，心房率降低。
23.根据权利要求20所述的方法，其中，在窦性心律期间，心率未显著下降。
24.一种用于在需要其的患者中调节心室和/或心房律的方法，所述方法包括同时给予协同治疗量的决奈达隆和雷诺嗪或其ー种或多种药用盐。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，患者的窦性心律被维持。
26.一种用于在需要其的患者中提供心室和/或心房的节律和速率控制的方法，所述方法包括同时给予协同治疗量的决奈达隆和雷诺嗪或其ー种或多种药用盐。
27.根据权利要求20、24或26所述的方法，其中，所述患者患有心房颤动。
28.一种用于在需要其的患者中减轻或预防尖端扭转型室性心动过速的方法，所述方法包括同时给予协同治疗量的决奈达隆和雷诺嗪或其ー种或多种药用盐。
29.一种在易患心室颤动的患者中预防心室颤动的方法，所述方法包括同时给予协同治疗量的决奈达隆和雷诺嗪或其ー种或多种药用盐。
30.一种用于在需要其的患者中调节电重构与结构重构的方法，所述方法包括同时给予协同治疗量的决奈达隆和雷诺嗪或其ー种或多种药用盐。
31.ー种在需要其的患者中治疗或预防室上性心动过速或室性心动过速的方法，包括同时给予协同治疗量的决奈达隆和雷诺嗪或其ー种或多种药用盐。
32.一种预防患有心房颤动和/或心房扑动的患者住院和/或死亡的方法，包括同时给予协同治疗量的决奈达隆和雷诺嗪或其ー种或多种药用盐。
33.ー种在需要其的患者中预防中风和/或充血性心力衰竭的方法，包括同时给予协同治疗量的决奈达隆和雷诺嗪或其ー种或多种药用盐。
34.ー种药物制剂，包括协同治疗量的雷诺嗪和决奈达隆或其ー种或多种药用盐，以及药用载体。
35.根据权利要求34所述的药物制剂，被配制成用于静脉内给予。
36.根据权利要求35所述的药物制剂，被配制成用于ロ服给予。
37.根据权利要求36所述的药物制剂，其中，所述制剂为片剂形式或胶囊剂形式。
38.根据权利要求37所述的药物制剂，其中，所述片剂或胶囊剂包括约IOmg至约SOOmg的决奈达隆或其ー种或多种药用盐。
39.根据权利要求38所述的制剂，其中，所述片剂或胶囊剂包括约25mg至约600mg的决奈达隆或其ー种或多种药用盐。
40.根据权利要求39所述的制剂，其中，所述片剂或胶囊剂包括约25mg至约400mg的决奈达隆或其ー种或多种药用盐。
41.根据权利要求40所述的制剂，其中所述片剂或胶囊剂包括约50mg至约200mg的决奈达隆或其ー种或多种药用盐。
42.根据权利要求37所述的制剂，其中，所述片剂或胶囊剂包括约50mg至约IOOOmg的雷诺嗪或其ー种或多种药用盐。
43.根据权利要求42所述的制剂，其中，所述片剂或胶囊剂包括约IOOmg至约750mg的雷诺嗪或其ー种或多种药用盐。
44.根据权利要求43所述的制剂，其中，所述片剂或胶囊剂包括约150mg至约375mg的雷诺嗪或其ー种或多种药用盐。
45.根据权利要求37所述的制剂，其中，雷诺嗪或其一种或多种药用盐被配制成用于持续释放。
46.根据权利要求37所述的制剂，其中，决奈达隆或其一种或多种药用盐被配制成用于快速释放。
47.根据权利要求37所述的制剂，其中，决奈达隆或其一种或多种药用盐被配制成用于持续释放。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗或预防心房颤动和/或心房扑动的方法，包括同时给予协同治疗量的决奈达隆或其一种或多种药用盐以及协同治疗量的雷诺嗪或其一种或多种药用盐。还提供了用于调节心室和心房律和心室和心房率的方法。本发明也涉及适合这种组合给予的药物制剂。
文档编号A61K31/495GK102665713SQ201080058336
公开日2012年9月12日 申请日期2010年12月20日 优先权日2009年12月21日
发明者亚历山大·布拉什尼科夫, 曾德婉, 查尔斯·安茨叶列维奇, 约翰·施赖奥克, 路易斯·贝拉尔迪内利 申请人:吉利德科学股份有限公司