专利名称：一种利奈唑胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及药学领域，涉及一种药物的合成方法，具体涉及利奈唑胺的合成方法。
背景技术：
利奈唑胺是由Wmrmacia&UpJohn公司开发研制的第一个吗恶唑烷酮类抗菌药物。2000年4月18日美国FDA批准利奈唑胺用于治疗VRE引起的菌血症、MR2SA引起的院内肺炎和综合性皮肤感染以及PRS引起的菌血症。该药物在治疗耐多种药物的革兰阳性菌和结核杆菌感染方面显示出较好的前景，有望成为继磺胺类、喹诺酮类之后又一大类新型的合成抗菌药。利奈唑胺作为全新恶唑烷酮类合成抗菌药，是通过与核蛋白体50S亚单位上与 30S亚基的结合点，以阻止70S起始复合物的形成，即阻断细菌蛋白的合成所需的起始复合物的形式，从而发挥抗菌作用的。而以往的抗菌药物均未将此阶段作为抑制细菌蛋白合成的靶位，由于利奈唑胺具有独特的作用位点和方式，不易与其他抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药性，体外也不易诱导产生耐药性。关于利奈唑胺的合成路线，国内外专利和期刊报道的有很多，其中主要的利奈唑胺合成路线如下专利EP0717738 ； JP1997502436 ；W09507271 ；US5688792 ；CN1215393 等公开了如
下路线
权利要求
1. 一种利奈唑胺的制备方法，其特征在于，S-I-叠氮基-3-氯-2-丙醇与 N-(3-氟-4-吗啉苯基)氨基甲酸乙酯先经过环合反应，再经过还原，乙酰化反应得到利奈唑胺，合成路线为
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环合反应采用S-I-叠氮基-3-氯-2-丙醇与N-(3-氟-4-吗啉苯基)氨基甲酸乙酯反应，在强碱性条件下进行，所用碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钾或丁基锂中的一种或者几种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环合反应，S-I-叠氮基-3-氯-2-丙醇与N-(3-氟-4-吗啉苯基)氨基甲酸乙酯反应，在干燥的极性非质子溶剂中进行，所用溶剂选自N、N- 二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或二氧六环中的一种或者几种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环合反应，S-I-叠氮基-3-氯-2-丙醇与N-(3-氟-4-吗啉苯基)氨基甲酸乙酯反应，反应温度为-10-70°C之间.
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环合反应，S-I-叠氮基-3-氯-2-丙醇与N-(3-氟-4-吗啉苯基)氨基甲酸乙酯反应，是在氮气保护下进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述还原反应的还原剂为钯碳、水合胼、 锌粉、铁粉等。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酰化反应，酰化试剂为醋酐或乙酰氯，缚酸剂为吡啶、三乙胺、N、N-二甲基苯胺、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种或者几种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，N-(3-氟-4-吗啉苯基)氨基甲酸乙酯由 3-氟-4-吗啉基苯胺与氯甲酸乙酯反应得到。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，由3-氟-4-吗啉基苯胺与氯甲酸乙酯反应生成N-(3-氟-4-吗啉苯基)氨基甲酸乙酯，在缚酸剂存在下进行，缚酸剂包括吡啶、三乙胺、N、N-二甲基苯胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，由3-氟-4-吗啉基苯胺与氯甲酸乙酯反应生成N- (3-氟-4-吗啉苯基)氨基甲酸乙酯，反应溶剂包括水、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、乙醚、N、N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、异丙醚、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯等。
11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，由3-氟-4-吗啉基苯胺与氯甲酸乙酯反应生成N-(3-氟-4-吗啉苯基)氨基甲酸乙酯，反应温度为0-50°C。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，合成路线如下(1)环合反应将N-(3-氟-4-吗啉苯基)氨基甲酸乙酯加入到DMF中，氮气保护下滴加叔丁醇锂的THF溶液，温度不高于20°C，滴毕，降温至0°C左右，加入S-I-叠氮基-3-氯-2-丙醇，室温搅拌Mh，加入适量水，析出棕色固体，过滤，用甲醇重结晶，得S-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-叠氮甲基-1，3-恶唑烷-2-酮；(2)还原反应将S-3- (3-氟-4-吗啉苯基)-5-叠氮甲基-1，3-恶唑烷-2-酮加入到乙醇中，搅拌下加入三氯化铁和活性炭，加热至回流，滴加85%水合胼，滴毕同温反应5h，热过滤，滤液蒸除溶剂得到淡黄色产物S-3- (3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1，3-恶唑烷-2-酮；(3)酰化反应将S-3- (3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1，3-恶唑烷-2-酮加入到乙醇中，加入吡啶， 0_5°C下滴加乙酸酐，滴毕室温反应lh，过滤得利奈唑胺。
全文摘要
利奈唑胺(linezolid)是一种结构全新的抗菌药，该药物在治疗耐药革兰阳性菌和结核杆菌感染方面效果显著。本发明涉及一种利奈唑胺的合成方法，包括如下步骤S-环氧氯丙烷与叠氮化钠反应得到1-叠氮基-3-氯-2-丙醇，再与N-(3-氟-4-吗啉苯基)氨基甲酸乙酯环合，最后经还原、乙酰化反应得到利奈唑胺。本发明涉及的方法所用原料价格低廉易得，工艺过程简单，产品收率较高，为利奈唑胺的工业化生产提供了一条新的道路。
文档编号C07D263/20GK102321041SQ20111020367
公开日2012年1月18日 申请日期2011年7月20日 优先权日2011年7月20日
发明者刘志凌, 刘蕴秀, 张益坤, 杨琰, 贾贵鹏, 邹江 申请人:北京赛科药业有限责任公司