专利名称：利培酮免疫测定的制作方法
技术领域：
本发明涉及免疫测定领域，用于确定人生物液体中利培酮及其药物活性代谢物帕潘立酮的存在和/或对其定量，以在治疗期间快速确定药物的最佳浓度。
背景技术：
精神分裂症是困扰世界约1%人口的严重的精神疾病。精神分裂症的临床症状包括妄想、听幻觉、思绪紊乱和语言、社交恐惧症、缺乏动力、以及认知障碍，例如思考紊乱和记忆损伤。该病症被认为由多个神经缺陷的组合所引起，包括多巴胺和5-羟色胺水平缺陷以及抑制性中间神经元缺陷(Freedman,2003,New Eng. J. Med.，349(18) : 1738-1749)。精神分裂症可使用靶向神经递质和受体的药物，通常指抗精神病药物或神经阻滞药物的治疗。称为“非典型抗精神病药”或“第二代抗精神病药”的一类抗精神病药物包括苯异恶唑衍生物利培酮(I)。美国杨森药厂商标名为维思通(Risperdal )的利培酮靶向5-羟色胺(5-HT2A)和多巴胺(D2)受体，阻断其各自的神经递质吸收(Package-Insert-Risperdal, 2009, Janssen Cilag)。利培酮在人体内由细胞色素 P450 异构体CYP2D6代谢为生物活性的9-羟基代谢物帕潘立酮(II)。由于两者在体外具有类似的效果，其共同组成“活性部分”，应当进行共同监测(Mannens等·，1993,Drug Met. & Disp.,21(6) :1134-1141)。帕潘立酮本身已经FDA批准用于精神分裂症的治疗，由杨森制药上市，商品名为Invega. (Package-Insert-Invega, 2009, Janssen Pharmaceutica)。利培酮具有以下结构
权利要求
1.用于检测选自利培酮、帕潘立酮及其混合物的活性药用抗精神病药物的免疫测定法，包括提供含有样品、与所述药用抗精神病药选择性反应的抗体以及载体与下式配体的缀合物的混合物
2.权利要求I的免疫测定法，其中所述抗体与利培酮和帕潘立酮反应，而几乎不与无药用活性的利培酮和帕潘立酮代谢物7-羟基-利培酮反应，并且几乎不与其他无药用活性的利培酮和帕潘立酮代谢物发生交叉反应。
3.权利要求2的免疫测定法，其中所述抗体与7-羟基-利培酮的反应性低于40%，所述抗体与其他无药用活性的代谢物的交叉反应性低于5%，所述反应性和交叉反应性是基于所述抗体与利培酮和帕潘立酮的组合反应性。
4.权利要求3的免疫测定法，其中所述样品是人样品。
5.权利要求4的免疫测定法，其中所述药用活性抗精神病药物通过测定结合或未结合所述抗体的缀合物的量进行量化。
6.权利要求5的免疫测定法，其中所述药用活性抗精神病药物选自利培酮和帕潘立酮。
7.权利要求6的免疫测定法，其中所述人样品取自用利培酮治疗的患者，并且所述免疫测定法测定所述样品中利培酮和帕潘立酮的量。
8.权利要求6的免疫测定法，其中所述人样品取自用帕潘立酮治疗的患者，并且所述免疫测定法测定所述样品中帕潘立酮的量。
9.权利要求3的免疫测定法，其中所述抗体由包含免疫原性载体的免疫原产生，所述免疫原性载体包含与下式配体缀合的多胺聚合物
10.权利要求5的免疫测定法，其中所述抗体附着在固相支持物上。
11.权利要求10的免疫测定法，其中所述固相支持物是微量滴定板。
12.权利要求10的免疫测定法，其中所述固相支持物是纳米颗粒。
13.权利要求9的免疫测定法，其中所述抗体来自小鼠、兔、绵羊或大鼠。
14.权利要求13的免疫测定法，其中所述抗体是单克隆抗体。
15.与选自利培酮、帕潘立酮及其混合物的药用活性抗精神病药物选择性反应的抗体，其中所述抗体与利培酮和帕潘立酮反应，而几乎不与无药用活性的利培酮和帕潘立酮代谢物7-羟基-利培酮反应，并且几乎不与其他无药用活性的利培酮和帕潘立酮代谢物发生交叉反应。
16.权利要求15的抗体，其中所述抗体与所述7-羟基-利培酮的反应性低于40%，所述与其他无药用活性代谢物的交叉反应性低于5%，所述反应性和交叉反应性是基于所述抗体与利培酮和帕潘立酮的组合反应性。
17.权利要求16的抗体，其中所述抗体由包含免疫原性载体的免疫原产生，所述免疫原性载体包含与下式配体缀合的多胺聚合物
18.权利要求17的抗体，其中所述抗体来自小鼠、兔、绵羊或大鼠。
19.权利要求17的抗体，其中所述抗体是单克隆抗体。
20.下式的化合物
21.权利要求20的化合物，其中P是O。
22.权利要求21的化合物，其中X是
23.权利要求22的化合物，其中X是
24.权利要求22的化合物，其中X是
25.权利要求22的化合物，其中X是
26.权利要求22的化合物，其中X是 并且R3形成反应性酯。
27.权利要求26的化合物，其中所形成的酯是低级烷基酯、亚氨酸酯或氨基酯。
28.权利要求20的化合物，其中P是I。
29.权利要求28的化合物，其中X是
30.权利要求29的化合物，其中Y是包含1-10个碳原子的亚烷基、
31.权利要求30的化合物，其中Y是含有1-6个碳原子的低级亚烷基。
32.权利要求31的化合物，其中X是
33.权利要求30的化合物，其中Y
34.权利要求33的化合物，其中X是
35.包含与下式配体缀合的载体的缀合物
36.权利要求35的缀合物，其中所述载体包含多胺聚合物。
37.权利要求36的缀合物，其中P是O。
38.权利要求37的缀合物，其中X是
39.权利要求36的缀合物，其中P是I。
40.权利要求39的缀合物，其中Y是包含1-10个碳原子的亚烷基、
41.权利要求40的缀合物，其中X是
42.权利要求36的缀合物，其中所述多胺聚合物是免疫原性聚合物。
43.权利要求42的缀合物，其中Y是包含1-6个碳原子的亚烷基。-Cm-Rg
44.权利要求43的缀合物，其中X是
45.权利要求39的缀合物，其中Y是
46.权利要求45的缀合物，其中X是
47.用于确定患者样品中是否存在选自利培酮和帕潘立酮的药用活性抗精神病药物的试剂盒，包括包装在独立容器中的独立试剂，所述试剂之一为载体与下式配体的缀合物，
48.权利要求47的试剂盒，其中P是I。
49.权利要求48的试剂盒，其中B是-0-CH2-。
50.权利要求49的试剂盒，其中Y是低级亚烷基。
51.权利要求50的试剂盒，其中X是
52.权利要求48的试剂盒，其中X是
53.权利要求47的试剂盒，其中Y是
54.权利要求49的试剂盒，其中
全文摘要
衍生自利培酮的新的缀合物和免疫原，并且由这些免疫原产生的抗体可用于量化和监测生物液体中的利培酮和帕潘立酮的免疫测定。
文档编号A61K31/519GK102917592SQ201180013573
公开日2013年2月6日 申请日期2011年2月23日 优先权日2010年3月16日
发明者S·J·萨拉莫内, J·B·考特尼, D·J·克莱因, H·萨尔德, V·赫奇 申请人:萨拉戴克斯生物医学公司